Lodotra Ret Tabl 1 Mg 30 Stk

Lodotra Ret Tabl 1 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Prednison.

Hilfsstoffe

Lodotra 1 mg: Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält im Tablettenkern 42,8 mg Lactose.

Lodotra 2 mg: Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält im Tablettenkern 41,8 mg Lactose.

Lodotra 5 mg: Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält im Tablettenkern 38,8 mg Lactose.

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon K 29/32, Eisen(III)-oxid (E 172).

Tablettenmantel: hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Glycerol­dibehenat (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon K 29/32, Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172).

Lodotra 1 mg: blassgelblich-weisse, zylinderförmige Tabletten mit der Prägung «NP1» auf einer Seite.

Lodotra 2 mg: gelblich-weisse, zylinderförmige Tabletten mit der Prägung «NP2» auf einer Seite.

Lodotra 5 mg: hellgelbe, zylinderförmige Tabletten mit der Prägung «NP5» auf einer Seite.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 1 mg, 2 mg oder 5 mg Prednison.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lodotra wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der mässigen bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis, insbesondere wenn diese von morgendlicher Gelenk­steifig­keit begleitet ist und mit prednisonhaltigen schnellfreisetzenden Tabletten, Basistherapeutika (DMARDs, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) kein ausreichender Therapieerfolg erzielt wird. Lodotra soll nur als ergänzende Behandlung zu DMARDs eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die angemessene Dosierung richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem individuellen Ansprechen des Patienten. Zur Einleitung der Therapie wird in der Regel eine Dosis von 5 mg Prednison empfohlen. In bestimmten Fällen kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein (z.B. 10 mg Prednison, siehe «Umstellung vom Standard-Behandlungs­schema»). Tagesdosen über 10 mg sind nicht dokumentiert. In Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und dem Ansprechen des Patienten kann die Anfangsdosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden.

Umstellung vom Standard-Behandlungsschema

Bei der Umstellung vom Standard-Behandlungsschema (morgendliche Glucocorticoidgabe) auf die abendliche Einnahme von Lodotra gegen 22 Uhr sollte die gleiche Dosis (bezogen auf mg Prednison-Äquivalent) beibehalten werden. Nach der Umstellung kann die Dosis entsprechend der klinischen Situation angepasst werden.

Hierfür stehen drei verschiedene Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Für die Langzeitbehandlung der rheumatoiden Arthritis kann je nach Schwere des Krank­heits­verlaufs eine Dosis von bis zu 10 mg Prednison täglich verwendet werden.

In Abhängigkeit vom Behandlungserfolg kann die Dosis alle 2–4 Wochen in Schritten von 1 mg verringert werden, bis eine angemessene Erhaltungsdosis erreicht ist.

Wenn Lodotra abgesetzt werden soll, ist die Dosis alle 2–4 Wochen um 1 mg zu reduzieren, dabei sind bei Bedarf Parameter des adrenergen Regelkreises zu überwachen.

Wie jede Glucocorticoidtherapie darf auch eine Behandlung mit Lodotra, wenn sie eine Dauer von 8–10 Tagen überschreitet, nicht plötzlich abgebrochen, sondern sie muss durch eine langsame, stufenweise Verringerung der Tagesdosen beendet werden, um ein akutes Wiederausbrechen der Krankheit und eine Nebennierenrindeninsuffizienz (Glucocorticoid-Entzugssyndrom) zu vermeiden.

Des Weiteren muss beachtet werden, dass die gestörte Stressreaktion unter Glucocorticoid-Langzeittherapie eine Anpassung der Corticoiddosis an Stressbedingungen notwendig macht:

  • bei Allgemeinkrankheiten: Verdopplung, eventuell Verdreifachung der zuletzt gegebenen Dosis;
  • bei kleinen Eingriffen: vor Beginn 100 mg Hydrocortison i.v.;
  • bei mittelgrossen Eingriffen: vor Operation 100 mg Hydrocortison i.v. und dann alle 6 Stunden je 100 mg Hydrocortison während 24 Stunden;
  • bei grossen operativ-chirurgischen Eingriffen: vor Operationsbeginn 100 mg Hydrocortison und dann alle 6 Stunden mindestens während 72 Stunden. Weitere Behandlung je nach Verlauf.

Art der Anwendung

Lodotra ist am Abend (gegen 22 Uhr) mit oder nach dem Abendessen im Ganzen und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Wenn das Abendessen mehr als 2–3 Stunden zurückliegt, wird empfohlen, Lodotra mit einer leichten Zwischenmahlzeit (z.B. eine Scheibe Brot mit Wurst oder Käse) einzunehmen. Lodotra darf nicht nüchtern eingenommen werden, da sonst die Bioverfügbarkeit von Prednison verringert sein kann.

Lodotra ist darauf ausgelegt, den Wirkstoff mit einer Verzögerung von etwa 4–6 Stunden nach der Einnahme freizusetzen. Die Freisetzung des Wirkstoffs und die pharmakologischen Wirkungen setzen während der Nacht ein.

Lodotra Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung bestehen aus einem prednison­haltigen Kern und einem inerten Überzug. Für die verzögerte Freisetzung von Prednison muss der Tablettenüberzug unbeschädigt sein. Deshalb dürfen die Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung nicht zerbrochen, geteilt oder zerkaut werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Lodotra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Hypothyreose oder Leberzirrhose kann bereits eine vergleichsweise niedrige Dosis ausreichend sein bzw. eine Dosissenkung erforderlich werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Prednison oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Pharmakotherapie mit Prednison sollte nur unter strengster Indikationsstellung durch­geführt werden und es sollte eine geeignete Begleittherapie mit Antiinfektiva bei Vorliegen folgender Umstände erfolgen:

  • akute Virusinfektion (Herpes Zoster, Herpes simplex, Varizellen, Keratitis herpetica);
  • HBsAg-positive chronisch-aktive Hepatitis;
  • ca. 8 Wochen vor und 2 Wochen nach Immunisierung mit Lebendimpfstoffen;
  • systemische Mykosen und Parasitosen (z.B. Nematoden);
  • Poliomyelitis;
  • Lymphadenitis nach BCG-Impfung;
  • akute und chronische bakterielle Infektionen;
  • Tuberkulose in der Vorgeschichte (cave: Reaktivierung!). Aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften können Glucocorticoide Infektionen induzieren oder verstärken. Betroffene Patienten sind sorgfältig zu überwachen, z.B. mittels Tuberkulintest. Patienten mit besonderem Risiko sind mit Tuberkulostatika zu behandeln.

Darüber hinaus sollte Prednison nur unter strenger Indikationsstellung gegeben und falls erforderlich durch eine entsprechende Begleittherapie ergänzt werden bei Vorliegen folgender Umstände:

  • Magen-Darm-Ulzera;
  • schwere Osteoporose und Osteomalazie;
  • schwer einzustellende Hypertonie;
  • schwerer Diabetes mellitus;
  • psychiatrische Erkrankungen (auch in der Vorgeschichte des Patienten);
  • Eng- und Weitwinkelglaukom;
  • Hornhautulzera und -verletzungen.

Wegen der Gefahr einer Darmperforation darf Prednison nur bei zwingender Indikation und unter ausreichender Überwachung angewendet werden bei folgenden Fällen:

  • schwere Colitis ulcerosa mit drohender Perforation;
  • Divertikulitis;
  • Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ).

Lodotra kann den gewünschten Prednison-Blutspiegel nicht erreichen, wenn es nüchtern eingenommen wird. Deshalb sollte Lodotra immer mit oder nach dem Abendessen eingenommen werden, um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten. Darüber hinaus können niedrige Plasmakonzentrationen auftreten, auch wenn Lodotra ordnungsgemäss eingenommen wurde. Im Durchschnitt aller Pharmakokinetik-Studien traten niedrige Plasmakonzentrationen bei 6%–7% (in einer Studie 11%) der verabreichten Lodotra-Dosen auf. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Wirkung von Lodotra nicht ausreichend ist. In diesem Fall sollte eine Umstellung auf eine herkömmliche Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Erwägung gezogen werden.

Die Anwendung des Arzneimittels Lodotra kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Lodotra sollte nicht durch Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung unter Beibehaltung des gleichen Einnahmeschemas ersetzt werden, da Lodotra eine verzögerte Wirkstofffreisetzung besitzt.

Eine Behandlung mit Glucocorticoiden über mehr als 2 Wochen kann durch Hemmung der ACTH-Freisetzung zur Nebenniereninsuffizienz führen, die bis zur Atrophie der Neben­nieren­rinde gehen kann. Der Funktionsausfall der Nebennierenrinde kann bis zu einem Jahr und länger dauern und bedeutet für den Patienten ein lebensbedrohendes Risiko in Stress- und Belastungssituationen. Bei Patienten, die während der Corticosteroidtherapie ungewöhnlichen Belastungen ausgesetzt sind (z.B. Operation, schweres Trauma, schwere Infektion), ist zur Überbrückung vor, während und nach dem belastenden Ereignis zusätzlich die Gabe eines rasch wirkenden Corticoids angezeigt.

Um eine akute Nebenniereninsuffizienz infolge eines Funktionsausfalls der Neben­nieren­rinde zu vermeiden, ist eine sehr langsame, schrittweise Verringerung der Dosierung bei Beendigung einer Langzeitbehandlung erforderlich.

Bei Substitution, Beendigung oder Absetzen einer Langzeittherapie sind folgende Risiken zu bedenken: Reaktivierung der rheumatoiden Arthritis, akute Nebenniereninsuffizienz (insbesondere unter besonderer Belastung, z.B. während Infektionen, nach Unfällen, bei verstärkter körperlicher Anstrengung), Cortison-Entzugssyndrom.

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften sollte Lodotra nicht bei akuten Indikationen anstelle von Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung angewendet werden.

Während der Anwendung von Lodotra muss ein möglicherweise erhöhter Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika in Betracht gezogen werden. Patienten mit Diabetes mellitus sollten daher während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit schwer einstellbarem Bluthochdruck ist während der Behandlung mit Lodotra eine regelmässige Blutdruckkontrolle erforderlich.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind engmaschig zu überwachen, da die Gefahr einer Verschlechterung besteht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Corticosteroide, einschliesslich Prednison, Patienten verschrieben werden, die kürzlich einen Herzinfarkt hatten, da das Risiko einer Myo­kard­ruptur besteht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Corticosteroide, einschliesslich Prednison, Patienten verschrieben werden, die an einer Niereninsuffizienz leiden.

Schlafstörungen treten bei Einnahme von Lodotra häufiger auf als bei herkömmlichen, am Morgen eingenommenen Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Falls Schlaflosigkeit auftritt und sich nicht bessert, kann ein Wechsel zu einer herkömmlichen Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung ratsam sein.

Die Behandlung mit Lodotra kann die Anzeichen einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion maskieren und so die Diagnose erschweren.

Auch in niedrigen Dosierungen führt die Langzeitbehandlung mit Lodotra zu einem Anstieg des Infektionsrisikos. Solche Infektionen können auch von Mikroorganismen verursacht werden, die unter normalen Umständen nur selten Infektionen hervorrufen (sog. opportunistische Infektionen).

Bestimmte Viruserkrankungen (Varizellen, Masern) können bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt werden, schwerer verlaufen. Besonders gefährdet sind immunsupprimierte Personen ohne bisherige Varizellen- oder Maserninfektion. Wenn diese Personen während einer Behandlung mit Lodotra Kontakt zu Masern- oder Windpockenkranken haben, sollte bei Bedarf eine vorbeugende Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter Strongyloidiasis (Zwergfadenwurminfektion) können Glucocorticoide zu Hyperinfektion und einer umfassenden Vermehrung der Parasiten führen.

Impfungen mit inaktivierten Vakzinen sind grundsätzlich möglich. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Immunreaktion und somit der Erfolg der Impfung unter höheren Glucocorticoiddosen beeinträchtigt sein können.

Bei Langzeittherapie mit Lodotra sind regelmässige ärztliche Kontrolluntersuchungen (ein­schliesslich augenärztlicher Untersuchungen alle drei Monate) indiziert; bei vergleichsweise hohen Dosen ist auf eine ausreichende Kaliumzufuhr und auf Natrium­restriktion zu achten und der Serum-Kalium-Spiegel zu überwachen.

Kommt es während der Behandlung mit Lodotra durch besondere Ereignisse (Unfälle, Operationen etc.) zu besonderen körperlichen Belastungen, kann eine vorübergehende Steigerung der Dosis notwendig werden.

Je nach Dauer der Therapie und angewendeter Dosis ist eine negative Auswirkung auf den Kalziumstoffwechsel zu erwarten. Daher wird eine Osteoporoseprophylaxe empfohlen, insbesondere wenn noch weitere Risikofaktoren vorliegen (einschliesslich familiäre Veranlagung, höheres Alter, postmenopausaler Status, unzureichende Protein- und Kalzium­zufuhr, übermässiger Nikotin- und Alkoholkonsum sowie Bewegungsmangel). Die Prophylaxe umfasst eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr sowie körperliche Betätigung. Bei bereits bestehender Osteoporose sollte eine zusätzliche Therapie in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Unter der Behandlung mit Prednisolon in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum (30 mg/Tag über mindestens 4 Wochen) sind reversible Störungen der Spermatogenese beobachtet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels noch mehrere Monate anhielten.

Interaktionen

Herzglycoside: Die Glycosidwirkung kann durch Kaliummangel verstärkt werden.

Saluretika/Laxanzien: Die Kaliumausscheidung wird verstärkt.

Antidiabetika: Die blutzuckersenkende Wirkung ist vermindert.

Cumarinderivate: Die Antikoagulanzienwirkung wird abgeschwächt oder verstärkt.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer/Antirheumatika, Salicylate und Indomethacin: Die Gefahr von Magen-Darm-Blutungen wird erhöht.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien: Die Muskelrelaxation kann länger anhalten.

Atropin und andere Anticholinergika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lodotra sind zusätzliche Augeninnendruck­steigerungen möglich.

Praziquantel: Glucocorticoide können die Praziquantel-Konzentration im Blut vermindern.

Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin: Es besteht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.

Somatropin: Die Wirksamkeit von Somatropin kann vermindert werden.

Östrogene (z.B. orale Kontrazeptiva): Die Glucocorticoidwirkung kann verstärkt werden.

Lakritze: Eine Hemmung der Metabolisierung von Glucocorticoiden ist möglich.

Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Bupropion, Primidon: Die Wirksamkeit von Gluco­corti­coiden ist herabgesetzt.

Ciclosporin: Die Blutspiegel von Ciclosporin werden erhöht. Es besteht eine erhöhte Gefahr zerebraler Krampfanfälle.

Amphotericin B: Das Risiko einer Hypokaliämie kann erhöht sein.

Cyclophosphamid: Die Wirkung von Cyclophosphamid kann verstärkt werden.

ACE-Hemmer: Erhöhtes Risiko des Auftretens von Blutbildveränderungen.

Aluminium- und magnesiumhaltige Antacida: Die Resorption von Glucocorticoiden kann herabgesetzt sein. Auf Grund der verzögerten Wirkstofffreisetzung von Lodotra ist jedoch eine Wechselwirkung mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antacida unwahrscheinlich.

Beeinflussung von diagnostischen Verfahren: Hautreaktionen im Rahmen von Allergietests können unterdrückt werden. Der TSH-Anstieg nach Verabreichung von Protirelin kann abgeschwächt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf Lodotra nur angewendet werden, wenn die zu erwartenden Vorteile die möglichen Risiken überwiegen. Dabei ist die niedrigste zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Krankheitskontrolle erforderliche Lodotra-Dosis anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Glucocorticoiden während der Schwangerschaft in pharmakologischen Dosen das fetale Risiko für eine intrauterine Wachstumsretardierung, Herz-Kreislauf- oder Stoffwechselerkrankungen im Erwachsenenalter erhöhen können und möglicherweise eine Auswirkung auf die Glucocorticoid-Rezeptordichte und den Neurotransmitterumsatz oder die Entwicklung des Nervensystems und Verhaltens haben kann.

In tierexperimentellen Studien hat Prednison zur Bildung von Gaumenspalten geführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Gaumen­spalten­bildung beim menschlichen Fetus infolge der Verabreichung von Glucocorticoiden während des ersten Trimenons wird derzeit noch diskutiert.

Bei Verabreichung von Glucocorticoiden zum Ende der Schwangerschaft besteht die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde beim Fetus, die eine ausschleichende Substi­tutions­behandlung des Neugeborenen erforderlich machen kann.

Stillzeit

Glucocorticoide gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über (bis zu 0,23% einer Einzeldosis). Bei Dosen bis zu 10 mg täglich liegt die über die Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge unterhalb der Nachweisgrenze. Eine Schädigung von Säuglingen ist bisher nicht bekannt geworden. Dennoch dürfen Glucocorticoide nur verordnet werden, wenn die Vorteile für Mutter und Kind die Risiken überwiegen.

Da der Milch-/Plasma-Konzentrationsquotient bei Dosen über 10 mg/Tag ansteigt (bei 80 mg Prednison täglich liegt z.B. in der Muttermilch eine Konzentration in Höhe von 25% des Serumspiegels vor), wird empfohlen, in diesen Fällen mit dem Stillen aufzuhören.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit und Schwere der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind von Dosierung und Behandlungsdauer abhängig. In dem für Lodotra empfohlenen Dosisbereich (niedrig dosierte Glucocorticoidtherapie mit Tagesdosen zwischen 1 mg und 10 mg) treten die genannten Nebenwirkungen seltener und mit geringerem Schweregrad auf als bei Dosen über 10 mg.

Folgende Nebenwirkungen können in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosis auftreten:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10’000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Erhöhung der Anfälligkeit gegenüber und der Schwere von Infektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: mittelgradige Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie, Polyzythämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Schwächung der Immunabwehr, Maskierung von Infektionen, Exazerbation latenter Infektionen.

Selten: allergische Reaktionen.

Häufigkeit nicht bekannt: Aktivierung einer Strongyloidiasis.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: adrenale Suppression und Induktion eines Cushing-Syndroms (typische Symptome: Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Plethora).

Selten: Störung der Ausschüttung von Sexualhormonen (Amenorrhö, Impotenz), Störung der Schilddrüsenfunktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Natriumretention mit Ödembildung, erhöhte Kaliumausscheidung (cave: Arrhythmien!), gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, verringerte Glucosetoleranz, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie.

Häufigkeit nicht bekannt: reversible epidurale, epikardiale oder mediastinale Lipomatose, hypokaliämische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Selten: Depression, Reizbarkeit, Euphorie, erhöhter Antrieb, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Selten: Pseudotumor cerebri, Manifestation einer latenten Epilepsie und erhöhte Anfallsneigung bei manifester Epilepsie.

Augenerkrankungen

Häufig: Katarakt, insbesondere mit subkapsulärer Trübung hinten, Glaukom.

Selten: Verschlechterung der Symptomatik verbunden mit Hornhautulzera, Begünstigung von Virus-, Pilz- und bakteriellen Entzündungen des Auges.

Häufigkeit nicht bekannt: zentrale seröse Chorioretinopathie.

Herzerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, erhöhtes Arteriosklerose- und Thromboserisiko, Vaskulitis (auch als Syndrom nach Beendigung einer Langzeittherapie).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich (keine gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Entzündungshemmer): Gastro­intestinale Ulzera, gastrointestinale Blutungen.

Selten: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Striae rubrae, Atrophie, Teleangiektasien, erhöhte Kapillarfragilität, Petechien, Ekchymosen.

Gelegentlich: Hypertrichose, Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Rosacea-ähnliche (periorale) Dermatitis, Veränderungen der Hautpigmentierung.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Arzneimit­tel­exanthem.

Häufigkeit nicht bekannt: Hirsutismus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelatrophie und Schwächegefühl, Osteoporose (dosisabhängig, kann auch bei Kurzzeittherapie auftreten).

Selten: Aseptische Osteonekrose (Humerus- und Femurkopf).

Häufigkeit nicht bekannt: Steroidmyopathie, Sehnenrisse, Frakturen der Wirbel und Röhrenknochen.

Überdosierung

Fälle von akuter Intoxikation mit Lodotra sind nicht bekannt. Bei Überdosierung ist mit verstärkten Nebenwirkungen insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elektrolyt­haushalt zu rechnen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein Antidot für Prednison ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H02AB07

Wirkungsmechanismus

Prednison ist ein nichtfluoriertes Glucocorticoid zur systemischen Therapie.

Prednison beeinflusst dosisabhängig den Stoffwechsel fast aller Gewebe. Im physio­logischen Bereich ist diese Wirkung lebensnotwendig zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus in Ruhe und unter Belastung sowie zur Regulation der Aktivität des Immunsystems.

Im typischerweise verordneten Dosisbereich von Lodotra wirkt Prednison rasch anti­inflammatorisch (antiexsudativ und antiproliferativ) und mit Verzögerung immun­suppressiv. Es hemmt die Chemotaxis und die Aktivität von Zellen des Immunsystems sowie die Freisetzung und Wirkung von Mediatoren der Entzündungs- und Immunreaktionen, z.B. von lysosomalen Enzymen, Prostaglandinen und Leukotrienen.

Die längerfristige Behandlung mit hohen Dosen wirkt dämpfend auf das Immunsystem und die Nebennierenrinde. Der bei Hydrocortison deutlich vorhandene und bei Prednison noch nachweisbare mineralotrope Effekt kann eine Überwachung der Serumelektrolyte erforderlich machen.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erreichen die Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin IL-1 und IL-6 und des Tumornekrosefaktors alpha (TNFα) ihre Spitzenwerte in den frühen Morgenstunden (z.B. IL-6 zwischen 7 und 8 Uhr). Nach Einnahme von Lodotra und anschliessender Freisetzung von Prednison im Laufe der Nacht (Beginn der Resorption zwischen 2 und 4 Uhr, Cmax zwischen 4 und 6 Uhr) sinken die Zytokinkonzentrationen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lodotra wurde in zwei randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht.

In der ersten, einer zwölfwöchigen multizentrischen, ran­domisierten, doppelblinden Phase-III-Studie mit insgesamt 288 Patienten, die mit Prednison oder Prednisolon vorbehandelt waren, zeigte die Gruppe, die auf eine vergleichbare Dosis Lodotra umgestellt wurde, eine mittlere Reduktion der Dauer der Morgensteifigkeit um 23%, während sie in der Vergleichsgruppe unverändert blieb. Einzelheiten sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Relative Änderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12-wöchiger Therapie

Relative Änderung[%]Lodotra(n= 125)Prednison IR(n= 129)
Mittelwert (SD)–23(89)0(89)
Median (min, max)–34(–100, 500)–13(–100, 610)

In einer anschliessenden, unverblindeten Verlängerungsphase (9 Monate Behandlung) betrug die mittlere relative Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Studienbeginn etwa –50%.

Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12 Monaten Lodotra-Therapie

Dauer der Morgensteifigkeit [Min.]Lodotra
Mittelwert (SD)N

0 MonateStudienbeginn

156(97)107
12 MonateEnde der nicht verblindeten Phase74(92)96

In derselben Studie wurde nach 12 Wochen Therapie in der mit Lodotra behandelten Gruppe eine Abnahme (Median) des proinflammatorischen Zytokins IL-6 um 29% beobachtet, während in der mit herkömmlichem Prednison behandelten Vergleichsgruppe keine Veränderung zu beobachten war. Auch nach 12 Monaten Therapie mit Lodotra blieb der IL-6-Spiegel unverändert.

Veränderung des IL-6-Spiegels nach 12 Monaten

IL-6 [IU/l]Lodotra
Median (min, max)N
0 MonateStudienbeginn860(200, 23'000)142
12 MonateEnde der nicht verblindeten Phase470(200, 18'300)103

Werte <200 IU/l wurden für die statistische Auswertung als 200 IU/l gewertet.

Die zweite Studie untersuchte Lodotra bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht mit Glucocorticoiden behandelt wurden, sondern während mindestens 6 Monaten vor Verabreichung der Studienmedikation eine DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) Therapie erhalten und nicht ausreichend auf die DMARD Therapie alleine angesprochen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich eine Tagesdosis von 5 mg Lodotra (N= 231) oder Plazebo (N= 119) und wurden auf ihre Symptomatik einschliesslich der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12 Wochen untersucht.

Diese Studie ergab sowohl eine signifikant erhöhte ACR-Ansprechrate (American College of Rheumatology) als auch eine signifikant verkürzte Dauer der Morgensteifigkeit in der Lodotra-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe.

Pharmakokinetik

Absorption

Lodotra ist eine prednisonhaltige Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Der Wirkstoff Prednison wird zwischen 4 und 6 Stunden nach Einnahme der Lodotra Tablette freigesetzt. Danach wird das freigesetzte Prednison rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Distribution

Maximale Plasmaspiegel werden ca. 6 bis 9 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Metabolismus

Über 80% des Prednisons werden bei der ersten Leberpassage in Prednisolon umgewandelt. Das Verhältnis von Prednison zu Prednisolon beträgt etwa 1:6 bis 1:10. Die pharmakologische Wirksamkeit von unverändertem Prednison ist vernachlässigbar. Prednisolon ist der aktive Metabolit. Die Moleküle binden reversibel an Plasmaproteine, mit hoher Affinität für Transcortin (Corticosteroid-binden­des Globulin, CBG) und geringer Affinität zu Plasmaalbumin.

Im Niedrigdosisbereich (bis 5 mg) liegen rund 6% des Prednisolons ungebunden vor. Die metabolische Elimination verläuft in diesem Bereich dosislinear. Im Dosisbereich oberhalb von 10 mg ist die Bindungskapazität von Transcortin zunehmend ausgeschöpft, und der Anteil von freiem Prednisolon nimmt zu. Dies kann die metabolische Elimination beschleunigen.

Elimination

Die Elimination von Prednisolon erfolgt vornehmlich durch Metabolisierung in der Leber, und zwar zu ca. 70% durch Glucuronidierung und zu ca. 30% durch Sulfatierung. Zum Teil erfolgt eine Umwandlung in 11β,17β-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on und in 1,4-Pregnadien-20-ol. Die Metabolite sind hormonell inaktiv und werden vorwiegend renal eliminiert. Ein vernachlässigbarer Anteil von Prednison und Prednisolon erscheint unverändert im Urin. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Prednis(ol)on beträgt ca. 3 Stunden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann die Halbwertszeit verlängert sein; eine Dosisreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. Die biologische Wirkdauer von Prednis(ol)on ist wesentlich länger als die Verweilzeit im Plasma.

Bioverfügbarkeit

In einer Bioverfügbarkeitsstudie mit 27 gesunden Probanden aus dem Jahr 2003 wurden im Vergleich zu Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung folgende Ergebnisse ermittelt:

ParameterLodotra 5 mgReferenzpräparat5 mg (Nüchtern­einnahme)
2,5 Stunden nach einer leichten Mahlzeitsofort nach einer Mahlzeit
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml20,2(18,5; 21,9)21,8(20,0; 23,7)20,7(19,0; 22,5)
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax): h6,0(4,5; 10,0)6,5(4,5; 9,0)2,0(1,0; 4,0)
Verzögerung der Wirkstofffreisetzung (tlag): h4,0(3,5;5,0)3,5(2,0; 5,5)0,0(0,0; 0,5)
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–∞): ng × h/ml110(101; 119)123(114; 133)109(101; 118)

Geometrische Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Bereich.

Die Plasmaspiegelprofile von Lodotra sind vergleichbar mit dem einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Der wesentliche Unterschied besteht darin, dass der Beginn der Wirkstofffreisetzung bei Lodotra nach Einnahme um 4 bis 6 Stunden verzögert ist.

Bei 11% der Lodotra-Dosen wurden allerdings deutlich geringere Plasmakonzentrationen beobachtet, als bei Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Dosisproportionalität konnte nach oraler Verabreichung von Lodotra 1 mg, 2 mg und 5 mg anhand der AUC und Cmax gezeigt werden.

Präklinische Daten

Subchronische/chronische Toxizität

Licht- und elektronenmikroskopische Veränderungen an Langerhans-Inselzellen von Ratten wurde nach täglicher intraperitonealer Gabe von 33 mg/kg KG über 7–14 Tage an Ratten beobachtet. Bei Kaninchen konnten experimentelle Leberschäden durch tägliche Gabe von 2–3 mg/kg KG über 2–4 Wochen erzeugt werden. Histotoxische Wirkungen (Muskel­nekrosen) wurden nach mehrwöchiger Verabreichung von 0,5–5 mg/kg KG bei Meerschweinchen und 4 mg/kg KG bei Hunden beobachtet.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Die in tierexperimentellen Studien mit Prednison beobachtete Toxizität war verbunden mit erhöhter pharmakologischer Aktivität. In konventionellen Studien zur Genotoxizität waren keine genotoxischen Effekte von Prednison zu erkennen.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden unter Glucocorticoiden wie Prednison Missbildungen beobachtet (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Nach parente­raler Gabe wurden geringfügige Anomalien des Schädels, Kiefers und der Zunge bei Ratten festgestellt. Eine intrauterine Retardierung des Wachstums wurde beobachtet (siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Verabreichung therapeutischer Dosen werden vergleichbare Effekte bei Patienten als unwahrscheinlich erachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Anforderungen.

Zulassungsnummer

60494 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Dezember 2015.

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