Xgeva Inj Loes 120 Mg/1.7ml Durchstf 1.7 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.

Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420; 78 mg/Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.

Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eine Resektion wahrscheinlich zu hoher Morbidität führen würde.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.

Die empfohlene Dosis von XGEVA zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens ist 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.

Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.

Ältere Patienten (Alter 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten (Alter <18 Jahre)

XGEVA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.

Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.

Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

XGEVA enthält den gleichen Wirkstoff wie Prolia (Denosumab), das bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Prolia behandelt werden.

Vitamin-Supplementation und Hypokalzämie

Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit XGEVA korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.

Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen XGEVA-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit XGEVA auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.

Im Falle von rezidivierenden oder klinisch relevanten Hypokalzämien sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie gegen das Behandlungsrisiko abgewogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.

Kieferosteonekrose

Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. ONJ wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7% während dem zweiten Jahr und danach 4.6%. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches XGEVA nicht indiziert ist, mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose pro Patientenjahr 1.1% während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0% im zweiten Jahr und danach 7.1% pro Jahr.

Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der XGEVA-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA wird eine Untersuchung des Mundes durch den verschreibenden Arzt sowie eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Massnahmen empfohlen. Eine XGEVA-Therapie sollte nicht eingeleitet werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- oder Kieferbefunden, die eine Operation erfordern oder bei Patienten, welche sich noch nicht von einem oralchirurgischen Eingriff erholt haben.

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.

Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit XGEVA eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.

Hautinfektionen

Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führten, wurden in klinischen Studien beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.

Atypische Femurfrakturen

Im Zusammenhang mit XGEVA wurde über atypische Femurfraktur berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin‑D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit XGEVA sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.

Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum

Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet bei Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden und deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe

Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten XGEVA nicht anwenden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Denosumab wurden durch eine gleichzeitige Chemo- und/oder Hormontherapie in klinischen Studien oder durch eine vorangegangene intravenöse Bisphosphonat-Exposition nicht verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

XGEVA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von XGEVA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von XGEVA auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei

  • 5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
  • 304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA (zwei klinische Studien der Phase II).

Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nach Markteinführung: ohne Angabe.

Infektionen

Gelegentlich: Bakterielle Infektion des Unterhautgewebes.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nach Markteinführung: Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie.

Selten: Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum.

Nach Markteinführung: Schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlicher Fälle.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (20.0%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (20.1%).

Haut

Häufig: Übermässiges Schwitzen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Osteonekrose im Kieferbereich.

Selten: Atypische Femurfraktur.

Nach Markteinführung: Muskuloskelettale Schmerzen, einschliesslich schwerer Fälle.

Überdosierung

Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. XGEVA wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BX04

Wirkungsmechanismus

RANKL existiert als transmembranes oder lösliches Protein. RANKL ist essentiell für die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten, die als einziger Zelltypus für die Knochenresorption verantwortlich sind. Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivität ist bei metastatischer Knochenerkrankung ein entscheidender Mediator der Knochenzerstörung. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK hemmt. Als Folge reduzieren sich Zahl und Aktivität der Osteoklasten, was die Knochenresorption und die krebsbedingte Knochenzerstörung vermindert.

In präklinischen Modellen resultiert die Hemmung von RANKL zudem in einer geringeren Zahl an Knochenläsionen und einer verzögerten Bildung von De-novo-Knochenmetastasen. Die Inhibition von RANKL reduziert zudem das Wachstum von Skeletttumoren in Kombination mit Zytostatika (additiver Effekt). In anderen präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von RANKL eine Reduzierung der hormoninduzierten Proliferation des Brustepithels.

Pharmakodynamische Effekte

In Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle vier Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt.

Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6-monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.

Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.

In allen Studien reduzierte Denosumab das Risiko eines oder mehrerer SRE (erstes und nachfolgende).

In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht.

In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority).

Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority).

Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.

In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz.

Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe.

In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447.

Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256).

Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.

In Studie 3 (1'901 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe.

In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94], p=0.0085 für Superiority).

Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071).

Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.

In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07).

Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79, 95% CI 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl 1.13, 4.50; n=180).

Klinische Wirksamkeit bei Riesenzelltumor des Knochens

In zwei offenen, unkontrollierten Phase‑II-Studien (Studien 4 und 5) mit 305 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle vier Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15.

Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Die Ansprechrate betrug 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2), bei 20 Patienten war dies histologisch, bei 15 Patienten radiologisch bestimmt.

Studie 5 umfasste 282 Erwachsene und 10 Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens, unterteilt in Kohorte 1 (Patienten mit nicht operablem Tumor, sakralem, spinalem Befall oder multipler Metastasierung) und Kohorte 2 (Patienten, bei denen eine Resektion zu hoher funktioneller Einschränkung führen würde (wie Gelenkresektion, Amputation oder Hemipelvektomie)).

In Kohorte 1 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur Krankheitsprogression. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde nicht erreicht, da nur bei 6 der 169 behandelten Patienten (3.6%) ein Fortschreiten der Krankheit verzeichnet wurde. In Kohorte 2 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6. 74% der Patienten hatten keinen chirurgischen Eingriff bis Monat 6. XGEVA reduzierte den Anteil Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff notwendig wurde, verlängerte die Zeit bis zu einem chirurgischen Eingriff und verringerte die Morbidität des geplanten chirurgischen Eingriffs.

Basierend auf einer unabhängigen Analyse der Röntgenaufnahmen von 190 Patienten, die in Studie 4 und 5 aufgenommen wurden, erzielte XGEVA ein objektives Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten. Die mediane Zeit bis zur Response betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die Resultate zur Wirksamkeit bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung schienen ähnlich zu sein, wie diejenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Wirkung auf Schmerzen

Bei den Patienten mit einem Worst Pain Score von ≥2 bei Baseline wurde in Studie 5 eine Linderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Verringerung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf dem Schmerzfragebogen) bei 31.4% der Patienten innerhalb 1 Behandlungswoche und bei 50.1% innerhalb 5 Wochen beobachtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 μg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 μg/ml). Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.

Metabolismus und Elimination

Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).

Pharmakokinetik und -dynamik von Denosumab waren bei Patienten, die von einer intravenösen Bisphosphonat-Therapie umgestiegen waren, vergleichbar.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Ältere Patienten (65 Jahre)

Es wurden keine nennenswerten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen geriatrischen und jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei älteren Patienten.

Pädiatrische Patienten

Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.

Präklinische Daten

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und ‑negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von De-novo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK-Fc die Tumorbildung.

In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knock-in-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Mutagenität und Kanzerogenität

Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.

Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.

Reproduktionstoxikologie

Bei Expositionen, die um das 9.1-fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.

In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo-alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.

Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15-fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

XGEVA kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald XGEVA aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.

Hinweise für die Handhabung

XGEVA sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.

XGEVA ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zur subkutanen Anwendung.

Vor der Anwendung sollte die XGEVA-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.

Eine 27 Gauge Nadel wird für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61865 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juli 2016.

Version #160616

Verwendung dieser Informationen

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