Ramipril Hct Zentiva Tabl 2.5/12.5 Mg 20 Stk

Ramipril Hct Zentiva Tabl 2.5/12.5 Mg 20 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ramipril und Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe: vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Natriumoctadecylhydrogenfumarat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette (teilbar, mit Bruchrille) Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg enthält 2,5 mg Ramiprilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.

1 Tablette (teilbar, mit Bruchrille) Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg enthält 5 mg Ramiprilum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie, wenn eine Kombinationstherapie angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach erwünschtem Blutdruckeffekt und Verträglichkeit im Einzelfall. Die Dauer der Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva bestimmt der Arzt.

Die übliche Dosis ist eine Tablette Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg bzw. Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg täglich. Mit diesen Dosierungen wird der Blutdruck gewöhnlich normalisiert. Falls der Blutdruck zu stark gesenkt wird, kann die Dosierung halbiert werden. Bei nicht ausreichendem Ansprechen des Blutdrucks kann die Dosierung im Abstand von mindestens 3 Wochen auf höchstens 2 Tabletten Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg täglich erhöht werden.

Eine symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis von Ramipril HCT Zentiva auftreten, besonders bei Patienten, die als Folge einer Diuretikabehandlung hypovolämisch oder hyponatriämisch sind.

Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel ausgeglichen werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage oder (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) länger vor Beginn der Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Ist bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ein Absetzen der diuretischen Behandlung nicht möglich, so wird empfohlen, zunächst mit der niedrigst möglichen Ramipril-Dosierung (1,25 mg täglich) frei zu kombinieren und anschliessend auf eine Anfangs-Tagesdosis von 1/2 oder 1 Tablette Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg umzustellen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ramipril HCT Zentiva bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30-80 ml/min.) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg.

Ältere Patienten weisen häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Daher kann im Einzelfall eine entsprechende Dosisreduktion erforderlich sein.

Leberfunktionsstörungen

Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. auf dem Boden schwerer fortschreitender Lebererkrankungen) vorsichtig angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes für die Entwicklung eines Coma hepaticum von Bedeutung sein können. Insbesondere bei Patienten im Präcoma oder Coma hepaticum ist von der Anwendung von Thiaziden abzuraten.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ramipril-HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.

Korrekte Art der Einnahme

Die Tabletten sollten unzerkaut vor, zum oder nach dem Frühstück mit genug Flüssigkeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Thiazide, insbesondere Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate sowie gegen andere enthaltene Hilfsstoffe, stark eingeschränkte Nieren- (Kreatininclearance <30 ml/min, bei Dialysepatienten) oder Leberfunktion, hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), klinisch relevanter Flüssigkeitsmangel und Elektrolytstörungen, die sich durch die Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva verschlechtern können.

Ramipril HCT Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein Angioödem entwickelt hatten.

Eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheres mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).

  • Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1.73 m2).
  • Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
  • Im Falle einer Schwangerschaft darf Ramipril HCT Zentiva grundsätzlich nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva erfordert regelmässige ärztliche Kontrollen.

Ramipril HCT Zentiva stellt keine First-line-Therapie des primären Hyperaldosteronismus dar.

Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Ramipril HCT Zentiva mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt, besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und deren Blutdruck normal bis erhöht ist. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezilisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Die Anwendung von Ramipril HCT Zentiva in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System

Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:

  • Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
  • Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten (z.B. infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Kochsalzzufuhr, Durchfalls, Erbrechens oder bei zu starkem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden);
  • Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie;
  • Patienten mit begleitender, insbesondere aber schwerer Herzinsuffizienz;
  • Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose);
  • Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (Ein Abbruch einer Diuretikabehandlung kann erforderlich sein).

Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden. Bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz muss dies allerdings sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden. Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden.

Patienten mit erhöhtem Risiko bei ausgeprägtem Blutdruckabfall

Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).

Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im allgemeinen nach Gabe der ersten Dosis und jeder ersten erhöhten Dosis der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.

Nierenfunktion

Thiazide können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika nicht geeignet sein und bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min und darunter sind sie unwirksam.

Patienten mit Kreatininclearance-Werten zwischen 30 und 80 ml/min sollten nur dann mit Ramipril HCT Zentiva behandelt werden, wenn die Gabe von entsprechenden Dosen der einzelnen Wirkstoffe gezeigt hat, dass die Dosierungen der Kombination angezeigt sind.

Es wird empfohlen, besonders in den Anfangswochen der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen. Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder unilatelarer, hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose), bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten.

Laborwerte

Unter Monotherapie mit ACE-Hemmern kann es zu Hyperkaliämie kommen. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung der Thiazide. Kontrollierte Studien mit Ramipril HCT Zentiva zeigten, dass Ramipril die kaliuretische Wirkung von HCT reduziert.

Die natriuretische Wirkung von HCT wird durch Ramipril verstärkt.

Es wird empfohlen, Serum-Natrium, -Kalium, -Calcium, -Harnsäure, -Kreatinin und Blutglucose regelmässig zu überwachen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (wie z.B. Spironolacton) sowie mit Kalium-Zusätzen sind engmaschige Kalium-Kontrollen erforderlich.

Bei einigen Hypertoniepatienten ohne vorherige Nierenerkrankung kann während der Behandlung mit Ramipril, insbesondere in Kombination mit Diuretika, ein geringfügiger und gewöhnlich vorübergehender Anstieg des Harnstoffes im Blut und des Serumkreatinins auftreten. In diesen Fällen sollte Ramipril HCT Zentiva nicht mehr eingenommen werden. Nach Wiederherstellung der normalen Werte kann die Behandlung mit niedrigerer Dosierung wiederaufgenommen oder einer der Wirkstoffe alleine gegeben werden.

Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Vor der Durchführung von Tests auf die Funktion der Nebenschilddrüsen sollten Thiazide abgesetzt werden.

Lebererkrankungen

Ramipril HCT Zentiva sollte vorsichtig angewandt werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zu Leberkoma führen können. Die Umwandlung von Ramipril in seinen wirksamen Metaboliten Ramiprilat in der Leber kann verzögert werden, was zu hohen Ramipril-Plasmaspiegeln führen kann. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein.

Chirurgie/Anästhesie

Bei Patienten, an denen grössere chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, oder bei Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Blutdrucksenkung hervorrufen können, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin blockieren. Ein Blutdruckabfall, bei dem dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenzufuhr korrigiert werden.

Leukopenie/Thrombozytopenie

Die Leukozytenzahl muss kontrolliert werden, wobei diese Kontrollen zu Beginn der Behandlung sowie bei den unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen besonders häufig zu erfolgen haben. Treten Anzeichen für einen Immundefekt im Zusammenhang mit Leukopenie oder eine Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung auf, so muss das Blutbild kontrolliert werden.

Angioödem

Ein Angioödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann Gesicht, Zunge, Lippe, Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.

Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, die zu transienter Myopie und zu akutem Engwinkelglaukom führen können. Zu den Symptomen zählen eine akut verminderte Sehschärfe oder Augenschmerz, die in der Regel in den Stunden oder Wochen nach der Medikamentengabe auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Visusverlust führen. Die Hauptbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen können in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms ist insbesondere eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie.

Interaktionen

Kontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen

Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumsalzen, kaliumsparenden Diuretika, Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können oder kaliumhaltigen Mineralstoffpräparaten kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer erheblichen und bisweilen schwerwiegende Erhöhung des Serumkaliums führen. Gleichzeitige Behandlung mit Kaliumsalzen oder kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Die Kombination von Ramipril HCT Zentiva mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Die Kombination von Ramipril HCT Zentiva mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Kombinationen unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit

Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Ramipril HCT Zentiva beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, grössere Mengen von Lakritze, Abführmittel (bei längerem Gebrauch) oder andere kaliuretische Mittel einnehmen, kann der Kalium- und/oder Magnesiumverlust erhöht werden.

Durch Änderungen der Elektrolytkonzentrationen (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) kann es mit Digitalispräparaten zu einer erhöhten Digitalistoxizität kommen.

Die Ausscheidung von Lithiumsalzen kann vermindert werden und zu einer erhöhten Lithiumtoxizität führen. Falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen, sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von anderen blutdrucksenkenden Mitteln und Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril HCT Zentiva verstärken.

Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril HCT Zentiva vermindern.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) können die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril HCT Zentiva vermindern. Die Entwicklung eines akuten Nierenversagens und eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels ist möglich. Nach hohen Salicylatgaben ist eine verstärkte toxische ZNS-Wirkung der Salicylate durch HCT möglich.

Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.

Bei Patienten, die Immunsuppressiva, Zytostatika, Kortikosteroide, Allopurinol, Procainamid oder andere blutbildverändernde Substanzen erhalten, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutbildveränderungen.

Eine Hämolyse mit Methyldopa ist möglich.

Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Bei Ramipril und Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollen daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und besonders in der Anfangsphase einer Kombination entsprechend überwacht werden.

Die Wirkung von harnsäuresenkenden Medikamenten kann abgeschwächt sein.

Die Aufnahme von Hydrochlorothiazid wird durch enteral verabreichte Ionenaustauscher wie z.B. Cholestyramin gesenkt. Die Wirkung von curareartigen Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt und verlängert werden.

Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.

Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen festgestellt.

Eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig eine Behandlung mit ACE-Hemmern und Hemmern von mTOR (Ziel des Rapamycins bei Säugetieren) erhielten.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-Hemmern (neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht ( siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Sowohl im Tierversuch als auch bei klinischen Studien mit Ramipril und HCT haben sich unerwünschte Wirkungen auf den Fetus gezeigt.

Ramipril HCT Zentiva darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril HCT Zentiva ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft muss vermieden werden, wenn bei ihrem Eintritt nicht auf eine andere Therapieform (ohne ACE-Hemmer und Diuretika) umgestellt werden kann.

Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Für HCT liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Schwangeren auf den Feten sind möglich.

Da sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid in die Muttermilch gelangen, ist einer stillenden Mutter Ramipril HCT Zentiva grundsätzlich nicht zu verschreiben. Ist während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich, darf nicht gestillt werden. Von den Thiaziden ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen waren im allgemeinen leichter und vorübergehender Art und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Bei diesen unerwünschten Wirkungen handelte es sich um das für Ramipril und Hydrochlorothiazid bereits bekannte Spektrum.

Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Abnahme der Anzahl der Leukozyten, Abnahme der Anzahl der Erythrozyten, Sinken des Hämoglobinspiegels, hämolytische Anämie, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.

Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Neutropenie einschliesslich Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, Hämokonzentration im Rahmen von Dehydratation.

Endokrine Störungen

Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Störungen des Immunsystems

Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: unzureichende Kontrolle des Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, erhöhte Blutzuckerspiegel, erhöhte Harnsäurespiegel im Serum, Verschlimmerung von Gicht, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut.

Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie, übermässiger Durst.

Sehr selten: Hyperkaliämie.

Unbekannte Häufigkeit: Hyponatriämie, Glucosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Dehydratation.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: depressive Verstimmung, Apathie, Angstzustände, Nervosität, Schlafstörungen einschliesslich Schläfrigkeit.

Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Ruhelosigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, leichte Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Zittern, Gleichgewichtsstörungen, brennendes Gefühl, Geschmacksstörungen, Geschmacksverlust.

Unbekannte Häufigkeit: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, gestörte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), Parosmie (Geruchstäuschung).

Augenleiden

Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenes Sehen, Konjunktivitis.

Unbekannte Häufigkeit: Xanthopsie (Gelbsehen), verminderte Tränensekretion.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Ohrgeräusche.

Unbekannte Häufigkeit: Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Minderdurchblutung des Herzmuskels einschliesslich Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmie, Herzklopfen, peripheres Ödem.

Unbekannte Häufigkeit: Myokardinfarkt.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Ohnmacht, Flush.

Unbekannte Häufigkeit: Thrombose im Rahmen starker Dehydratation, Gefässstenose, Hypoperfusion (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Raynaud-Syndrom.

Sehr selten: Vaskularisation.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: trockener Reizhusten.

Gelegentlich: Sinusitis, Atemnot, verstopfte Nase.

Unbekannte Häufigkeit: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, allergische Alveolitis, nichtkardiogenes Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Gastritis, Übelkeit, Verstopfung, Gingivitis.

Sehr selten: Erbrechen, Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle), Glossitis, Durchfall, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit.

Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Entzündung der Speicheldrüsen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Ausnahmefällen mit Todesfolge), erhöhte Leberenzyme und/oder Bilirubinkonzentration, steinbedingte Cholezystitis.

Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatischer Ikterus, Leberzellläsionen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), psoriasiforme Dermatitis, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen), Effloreszenz, insbesondere makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Alopezie.

Unbekannte Häufigkeit: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilitätsreaktion, Onycholysis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Urtikaria, Lupus erythematodes.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Muskelschmerzen.

Unbekannte Häufigkeit: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskuloskeletale Steifigkeit, Tetanie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akute Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.

Unbekannte Häufigkeit: interstitielle Nephritis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: transitorische erektile Dysfunktion.

Unbekannte Häufigkeit: verminderte Libido, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber.

Überdosierung

Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung gehören anhaltende Diurese, übermässig ausgeprägte periphere Vasodilatation mit Hypotonie und Schock, Nierenversagen, Elektrolytstörungen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, zerebrale Krampfanfälle, Paresen und paralytischer Ileus.

Die Therapie ist symptomatisch und stützend. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und, falls verfügbar, Angiotensin II (Angiotensinamid) erwogen werden.

Liegt die Überdosierung nur kurz zurück, so kann der Patient zum Erbrechen gebracht oder eine Magenspülung vorgenommen werden. Zur Verringerung der Resorption kann Aktivkohle gegeben werden. Dehydration, Elektrolytstörungen, hepatisches Koma und Hypotonie sollen mit der Standard-Therapie behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE-Hemmer), der als «prodrug» vorliegt und durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von Bluthochdruck mit Ramipril und Hydrochlorothiazid wirksamer sein kann als die Behandlung mit den einzelnen Wirkstoffen. Die sich ergänzende Wirkung der beiden Komponenten ermöglicht eine niedrigere Dosierung von Ramipril und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu einer Monotherapie.

Pharmakokinetik

Ramipril

Absorption

Die Absorption von Ramipril aus dem Gastro­intestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst (Reduktion von ca. 6%). Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.

Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.

Distribution

Die Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag eingereicht.

Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.

Metabolismus

Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.

Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.

Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60-80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5-4 h erreicht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40%.

Elimination

Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5-15 h in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).

Kombination

In Einfach-Dosis-Studien konnte keine relevante pharmakokinetische Beeinflussung der beiden Einzelsubstanzen festgestellt werden. Eine Akkumulation nach Mehrfachdosierung ist nicht zu erwarten.

Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril und Hydrochloro­thiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. Die Kombinationstablette ist als bioäquivalent zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu betrachten.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Die Halbwertszeit von HCT wird verlängert. Die renale Clearance von HCT zeigt dabei eine Korrelation zur Kreatininclearance.

Leberinsuffizienz

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats. Für HCT zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose.

Präklinische Daten

Ramipril

In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.

Mutagenität/Karzinogenität

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Hydrochlorothiazid

Mutagenizität/Karzinogenität

Hydrochlorothiazid wurde männlichen sowie weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2000 bzw. 5000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden.

Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden in vitro- und in vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.

Reproduktionstoxizität

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Ramipril und Hydrochlorothiazid

Mutagenizität/Karzinogenität

Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsprüfungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.

Reproduktionstoxizität

Die Untersuchungen an der Ratte ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Früchte nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in verzögerter Skelettossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein gehäuftes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Skapula und Gliedmassenknochen. Die Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die anderen Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am Skelett der Feten, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden am Kaninchen nicht festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Ramipril HCT Zentiva Tabletten in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

58177 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

September 2016.

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