Actikerall Loes Fl 25 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Fluorouracilum, Acidum salicylicum.

Hilfsstoffe: Dimethylis sulfoxidum; Excipiens ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 g Lösung (filmbildende Grundlage) enthält 5 mg Fluorouracil und 100 mg Salicylsäure.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aktinische Keratosen.

Dosierung/Anwendung

Zur Anwendung auf der Haut.

Erwachsene

Im Allgemeinen wird Actikerall einmal täglich auf die Aktinischen Keratosen aufgetragen, bis die Läsionen vollständig abgeheilt sind oder bis zu maximal 12 Wochen. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen soll die Anwendung auf 3-mal wöchentlich reduziert werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen. Auf dünnen Hautpartien soll Actikerall weniger häufig aufgetragen und die Therapie engmaschiger überwacht werden.

Bereits nach 6 Wochen Behandlungsdauer kann ein Ansprechen auf das Arzneimittel beobachtet werden. Dieses verstärkt sich im Laufe der Zeit. Daten liegen über die Behandlung für bis zu 12 Wochen vor. Die komplette Abheilung der Läsionen beziehungsweise der optimale therapeutische Effekt zeigt sich möglicherweise erst nach bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende.

Bei der Evaluation von Optionen zur Behandlung von Rezidiv-Läsionen ist zu beachten, dass die Wirksamkeit von Actikerall im Rahmen von klinischen Studien formal nicht bei Rezidiv-Läsionen geprüft wurde.

Für die Behandlung mit Actikerall von anderen Körperregionen als Gesicht, Stirn und nackte Kopfhaut sind keine Daten verfügbar.

Actikerall darf nur mit der Aktinischen Keratose und einer kleinen Fläche gesunder Haut, die die Läsion umgibt, in Berührung kommen (ein Rand von maximal 0.5 cm).

Actikerall wird auf aktinische Keratosen mit einem Pinselapplikator aufgetragen, der sich direkt am Flaschenverschluss befindet. Um zu verhindern, dass der Pinsel zu stark mit Lösung getränkt ist, sollte er vor der Anwendung am Flaschenhals abgestreift werden.

Das behandelte Areal darf nach dem Auftragen nicht abgedeckt werden, damit die Lösung auf dem betroffenen Bereich trocknen und einen Film bilden kann. Vor jedem neuen Auftragen von Actikerall sollte der vorhandene Lackfilm durch einfaches Abziehen entfernt werden. Warmes Wasser erleichtert die Entfernung des Films.

Mehrere Aktinische Keratosen dürfen gleichzeitig behandelt werden. Gegenwärtig gibt es Erfahrung in der simultanen Behandlung von bis zu 10 Läsionen. Die zu behandelnde Fläche soll insgesamt nicht grösser als 25 cm2 (5 cm × 5 cm) sein.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine bedeutende Indikation in der Anwendung von Actikerall bei Kindern oder Jugendlichen. Aktinische Keratosen sind eine Erkrankung, die gewöhnlich nicht bei Kindern oder Jugendlichen auftritt. Aus diesem Grund gibt es keine Erfahrung in der Behandlung Aktinischer Keratosen bei Kindern und Jugendlichen.

Actikerall soll bei Kindern und Jugendlichen nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Actikerall darf nicht angewendet werden

  • bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
  • bei einer bestehenden Schwangerschaft und bei Frauen, bei denen eine Schwangerschaft nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann;
  • in der Stillzeit;
  • bei Patienten mit Niereninsuffizienz;
  • bei gleichzeitiger Anwendung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Actikerall darf nicht mit den Augen und den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Actikerall enthält das Zytostatikum 5-Fluorouracil.

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau von Fluorouracil. Hemmung, Mangel oder verminderter Aktivitätsgrad dieses Enzyms können zu einer Akkumulation und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil führen. Daher ist Vorsicht geboten bei Patienten mit DPD-Mangel. Wenn auch die systemische Exposition gering ist, ist doch bei Auftreten von systemischer Toxizität an einen DPD-Mangel zu denken. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen indiziert.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil anwenden, sollten regelmässig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden.

Bei Patienten mit Sensibilitätsstörungen (z.B. bei Diabetes mellitus) ist eine engmaschige ärztliche Kontrolle erforderlich.

Werden Hautareale mit dünner Epidermis behandelt, so ist Actikerall weniger häufig aufzutragen und der Therapieverlauf öfter zu kontrollieren.

Aktinische Keratosen entstehen durch chronischen UV-Schaden. Jede lokale Irritation am Anwendungsort von Actikerall kann durch Sonnenstrahlen zusätzlich verschlechtert werden. Patienten sollen angewiesen werden, ihre Haut vor zusätzlicher starker oder kumulativer Sonnenexposition zu schützen, insbesondere diejenigen Hautareale, die aktiv behandelt werden.

Actikerall soll nicht zur Behandlung von Basalzellkarzinomen oder Morbus Bowen angewendet werden, weil dazu keine Erfahrungen vorliegen.

Actikerall soll nicht auf blutenden Läsionen angewendet werden.

Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von Aktinischen Keratosen auf Hautflächen, die zusätzlich von anderen Hauterkrankungen betroffen sind. Der Arzt soll bedenken, dass das Behandlungsresultat in diesen Fällen abweichen kann.

Dimethylsulfoxid und Salicylsäure können Hautreizungen hervorrufen.

Interaktionen

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehender Zunahme der Toxizität führen.

Aus diesem Grund sollte zwischen der Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen indiziert.

Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Nukleosid-Analoga wie Brivudin oder Sorivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Massnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Gegebenenfalls ist eine Einweisung ins Krankenhaus angezeigt. Alle Massnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydration sollten eingeleitet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keinen Nachweis einer relevanten systemischen Resorption von Salicylsäure. Jedoch kann resorbierte Salicylsäure mit Methotrexat und Sulfonylharnstoffen interagieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Fötus bei systemischer Fluorouracil-Therapie. Es existieren jedoch keine Angaben über fötale Effekte bei topischer Anwendung. Bei systemisch verabreichtem Fluorouracil wurde bei Tieren eine teratogene Wirkung beobachtet. Salicylsäure kann den Schwangerschaftsausgang bei Nagetieren negativ beeinflussen.

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil oder seine Metabolite nach topischer Anwendung in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.

Actikerall darf daher nicht angewendet werden in der Stillzeit, bei einer bestehenden Schwangerschaft und auch nicht von Frauen, bei denen eine Schwangerschaft nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Actikerall hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augentrockenheit, Juckreiz am Auge, vermehrte Tränenflüssigkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautschuppung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erythem (11%), Entzündung (73%), Reizung (inklusive Brennen) (86%), Schmerzen (25%), Juckreiz (45%).

Häufig: Blutung, erosive Hautreaktionen, Verkrustung.

Gelegentlich: Dermatitis, Ödeme, Ulzeration.

Milde bis mässige Reizungen und Entzündungen im Anwendungsgebiet treten in der Mehrzahl der mit Actikerall behandelten Patienten auf. Falls sich diese Nebenwirkungen verschlechtern, soll sich der Patient an den behandelnden Arzt wenden. Im Fall von schwerwiegenden Reaktionen kann die Behandlungshäufigkeit reduziert werden.

Durch die starke hornschichterweichende Wirkung kann es insbesondere in der Umgebung der Aktinischen Keratosen zu weisslichen Verfärbungen und Abschilferungen der Haut kommen.

Aufgrund des Gehaltes an Salicylsäure können bei Anwendung dieses Arzneimittels bei entsprechend veranlagten Patienten leichte Reizerscheinungen wie Dermatitiden und kontaktallergische Reaktionen auftreten, die sich durch Juckreiz, Rötung, Bläschen auch über das Kontaktareal hinaus (so genannte Streureaktionen) manifestieren können.

Überdosierung

Beim Auftragen von Actikerall auf eine 25 cm2 grosse Hautfläche wird eine Menge von 0,2 g Actikerall und damit 1 mg Fluorouracil (FU) appliziert. 1 mg FU entspricht bei einem 60 kg schweren Menschen einer Dosis von 0,017 mg/kg Körpergewicht. Systemische Intoxikationen treten bei intravenösen Gaben von 15 mg/kg auf und sind somit aufgrund dieses tausendfachen Sicherheitsabstandes ausgeschlossen. Zudem erhöht sich der Sicherheitsabstand noch erheblich, da eine perkutane Resorption von FU aus Actikerall in keinem nennenswerten Masse stattfindet (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Bei empfohlener Anwendung auf der Haut sind systemische Intoxikationen mit beiden Wirkstoffen unwahrscheinlich. Bedeutend mehr Anwendungen als empfohlen führen zu einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen und deren Schweregrad an der Applikationsstelle.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AX

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Fluorouracil

Der Wirkstoff Fluorouracil (FU) gehört zu den als Antimetaboliten wirkenden Zytostatika.

Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Verwertung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese. Infolgedessen wird das Wachstum gehemmt, insbesondere solcher Zellen, welche sich – wie bei Aktinischen Keratosen – in einem forcierten Wachstumsstadium befinden und deshalb FU in vermehrtem Masse aufnehmen. Infolgedessen ist auch das Wachstum von Viren, die in der Entstehung von Aktinischen Keratosen involviert sein können, gehemmt.

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Salicylsäure

Topische Salicylsäure weist eine keratolytische Wirkung auf und reduziert die mit aktinischen Keratosen einhergehende Hyperkeratose. Salicylsäure gehört zu den aromatischen Säuren und den Phenolen und ist fettlöslich. Ihr Wirkprinzip als Keratolytikum und Korneolytikum wird in Zusammenhang gesehen mit der Interferenz auf die Korneozytenadhäsion, der solubilisierenden Wirkung auf interzelluläre Zementsubstanz sowie mit der Lockerung und Ablösung der Korneozyten. Durch die Wirkweise als organisches Lösungsmittel kann Salicylsäure die interzellulären Lipide entfernen, die an den so genannten «cornified envelope», einer Ummantelung der kornifizierten Zellen, kovalent gebunden sind.

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden, dreiarmigen und multizentrischen Phase-III-Studie mit Parallelgruppen wurden 470 Patienten mit aktinischen Keratosen des klinischen Grades I bis II entweder mit einer Lösung von Fluorouracil (5 mg/g) und Salicylsäure (100 mg/g) (5-FU-SA) oder einem Vehikel oder Diclofenac in Hyaluronsäuregel (30 mg/g (DG) behandelt. 187 Patienten wurden bis zu 12 Wochen mit der Kombination 5-FU-SA behandelt. Den primären Endpunkt stellte die histologische Untersuchung einer Läsion 8 Wochen nach Behandlungsende, und 20 Wochen nach Behandlungsanfang dar. Die topische Behandlung mit 5-FU-SA zeigte im Vergleich zur Behandlung mit dem Vehikel und mit DG eine überlegene Wirkung. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte – vollständige klinische Abheilung, Verminderung der Zielläsionen, Verminderung der Läsionsfläche, globales ärztliches Abschlussurteil und Einschätzung der Wirkung seitens des Patienten – bestätigten die Ergebnisse des primären Endpunktes. Bei 72.0% der Patienten in der mit 5-FU-SA behandelten Gruppe war die aktinische Keratose im entnommenen Biopsiegewebe histologisch nicht mehr nachweisbar, wohingegen die histologische Clearance in den mit DG und mit dem Vehikel behandelten Gruppen bei 59.1% bzw. 44.8% lag (Per-Protokoll-Analyse).

Pharmakokinetik

Absorption

In einer Resorptionsstudie am Schwein konnte nach kutaner Applikation auch grosser Mengen Actikerall kein Fluorouracil im Serum nachgewiesen werden, d.h. der Wirkstoff wurde nicht in mit üblichen analytischen Methoden (HPLC) erfassbarer Menge resorbiert.

In Patienten mit Aktinischer Keratose konnte keine Fluorouracil Konzentration über 0,05 µg/ml festgestellt werden.

Nach einer pharmakokinetischen Studie am Menschen zur Anwendung von Fluorouracil bei Warzen mit der gleichen Formulierung liegt die Resorptionsrate deutlich unter 0,1%.

Actikerall bildet nach dem Auftragen auf die Haut einen festen, nach dem Verdunsten des Lösungsmittels weiss erscheinenden Film. Hierdurch wird eine okklusive Wirkung erreicht, so dass die Penetration der Wirkstoffe in die Epidermis gefördert wird, in der Aktinische Keratosen lokalisiert sind.

Salicylsäure wurde wegen ihrer keratolytischen Eigenschaften zugesetzt, damit die gerade bei hyperkeratotischer Aktinischer Keratose schwierige Penetration des Wirkstoffs Fluorouracil begünstigt wird. Gleiches wird durch den Hilfsstoff Dimethylsulfoxid erreicht, der als Lösungsvermittler für den Wirkstoff Fluorouracil dient.

Die keratolytische Wirkung der Salicylsäure beruht auf einer direkten Einwirkung auf die interzellulären Kittsubstanzen bzw. Desmosomen, die den Verhornungsvorgang fördern.

Aus tierexperimentellen und humanpharmakokinetischen Untersuchungen geht hervor, dass Salicylsäure in Abhängigkeit von der Grundlage und penetrationsbeeinflussenden Faktoren wie z.B. dem Hautzustand rasch penetriert.

Bei einer topischen Salicylsäure-Anwendung sind im Allgemeinen (bei Beachtung der Kontraindikationen!) keine toxischen Nebenwirkungen zu erwarten, da kaum Serumspiegel über 5 mg/dl erreicht werden. Frühsymptome einer Salicylat-Intoxikation können erst bei Serumwerten über 30 mg/dl auftreten.

Metabolismus und Elimination

Der resorbierte Anteil von Fluorouracil wird in der Leber rasch durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisiert und die Metaboliten werden über den Urin und über die Atemluft ausgeschieden. Für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist ein genetischer Polymorphismus bekannt.

Die Metabolisierung von Salicylsäure erfolgt durch Konjugation mit Glycin zu Salicylursäure, mit Glucuronsäure an der phenolischen OH-Gruppe zu Etherglucuronid und an der COOH-Gruppe zu Esterglucuronid bzw. durch Hydroxylierung zu Gentisinsäure bzw. Dihydroxybenzoesäure. Die Halbwertszeit der Salicylsäure liegt im normalen Dosisbereich zwischen 2 und 3 Stunden und kann bei hoher Dosierung infolge begrenzter Kapazität der Leber, Salicylsäure zu konjugieren, auf 15 bis 30 Stunden ansteigen.

Präklinische Daten

Fluorouracil

Die Ergebnisse toxikologischer Studien mit Langzeitanwendung zeigen, dass eine dosisabhängige systemische Bioverfügbarkeit von topisch verabreichtem Fluorouracil auftritt, die zu schweren lokalen und schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen führen kann und durch die antimetabole Wirkung von Fluorouracil bei hohen Dosen bedingt ist. Diese hohen Dosen werden mit Actikerall nicht erreicht, wenn es wie empfohlen angewendet wird.

Eine teratogene Wirkung von Fluorouracil kann durch verschiedene Untersuchungen abgeleitet werden. Obwohl das Risiko der Entstehung von Mutationen in Patienten, die Fluorouracil erhalten haben, nicht eindeutig bestimmt werden kann, muss die Möglichkeit mutagener Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Aufgrund der geringen Menge, die potentiell durch topisch appliziertes Actikerall absorbiert werden kann, ist die Mutagenität durch Fluorouracil nach systemischer Verbreitung zum Beispiel auf die Gonaden sehr unwahrscheinlich. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität, u.a. transiente Infertilität bei männlichen und reduzierte Trächtigkeitsrate bei weiblichen Nagetieren in Fertilitätsstudien mit systemisch angewendetem Fluorouracil. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass aufgrund der begrenzten Absorption nach Anwendung auf der Haut einer dieser Effekte beim Menschen von Bedeutung ist.

Salicylsäure

Salicylsäure hat eine geringe akute Toxizität, nach topischer Verabreichung können Hautreaktionen induziert werden. Von Salicylsäure sind bisher keine mutagenen, genotoxischen, kanzerogenen oder teratogenen Wirkungen bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Darf nur kurzzeitig unter 10 °C gelagert werden.

Nach jedem Gebrauch ist das Fläschchen gut zu schliessen, da das Präparat sonst schnell eintrocknet und nicht mehr ordnungsgemäss angewendet werden kann. Die Lösung darf bei Kristallbildung nicht verwendet werden.

Nach Anbruch ist das Präparat 3 Monate haltbar.

Hinweise für die Handhabung

Es ist darauf zu achten, dass Actikerall beim Auftragen nicht mit Textilien und nicht mit Acryl (z.B. Acrylbadewannen) in Berührung kommt, da die Lösung vor der Lackfilmbildung nicht entfernbare Flecken hervorrufen kann.

Feuergefährlich!

Zulassungsnummer

61467 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2015.

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