Jevtana Inf Konz 60 Mg C Solv Durchstf

Jevtana Inf Konz 60 Mg C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: cabazitaxelum (ut cabazitaxeli acetoni solvatum).

Hilfsstoffe: polysorbatum 80, ethanolum 96 per centum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat (steriles Konzentrat) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Konzentrat: 1 Durchstechflasche zu 60 mg/1,5 ml Konzentrat (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»)

Das Konzentrat ist eine partikelfreie, gelbliche bis braungelbliche, ölige Lösung.

Jedes Einmalfläschchen JEVTANA Konzentrat enthält Cabazitaxel in Form eines Acetonsolvats entsprechend 60 mg Cabazitaxel (lösungsmittel- und wasserfrei).

1 ml Konzentrat enthält 40 mg Cabazitaxel.

Lösungsmittel: 1 Durchstechflasche zu 4,5 ml Lösungsmittel (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»)

Das Lösungsmittel ist eine partikelfreie, farblose Lösung.

Jedes Einmalfläschchen Lösungsmittel enthält 573,3 mg Ethanol 96% pro 4,5 ml in Wasser zu Injektionszwecken.

Nach Verdünnung von JEVTANA 60 mg/1,5 ml Konzentrat mit dem gesamten Inhalt des Lösungsmittelfläschchens beträgt die Cabazitaxel-Konzentration 10 mg/ml.

Information: Die Durchstechflasche des Konzentrats 60 mg/1,5 ml (Abfüllvolumen: 73,2 mg Cabazitaxel/1,83 ml) sowie das Lösungsmittelfläschchen (Abfüllvolumen: 5,67 ml) enthalten eine Überfüllung, um Flüssigkeitsverluste bei der Zubereitung zu kompensieren.

Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des GESAMTEN Inhalts des Lösungsmittelfläschchens eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe: Hinweise für die Handhabung – Information).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.

Dosierung/Anwendung

JEVTANA darf nur von in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.

Prämedikation

Aufgrund der Gefahr von Hypersensitivitätsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit JEVTANA besonders aufmerksam überwacht werden.

Zur Verminderung des Hypersensitivitätsrisikos und der Schwere von Hypersensitivitätsreaktionen ist spätestens 30 Minuten vor jeder Infusion mit JEVTANA folgende kombinierte Prämedikation i.v. zu verabreichen:

  • Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
  • Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
  • H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Des Weiteren empfiehlt sich prophylaktisch ein Antiemetikum, das je nach Bedarf oral oder i.v. verabreicht werden kann.

Primärprophylaxe mit G-CSF

Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung

Die für JEVTANA empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit JEVTANA täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.

Dosisanpassungen

Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von JEVTANA auf 20 mg/m2 reduziert werden:

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Dosisanpassung

Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF

Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Diarrhoe ≥3. Grades oder anhaltende Diarrhoe trotz angemessener Medikation sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Periphere Neuropathie ≥2. Grades

Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.

Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer JEVTANA-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

JEVTANA wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, weshalb im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von JEVTANA zu erwarten ist.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder AST >1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.

Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.

JEVTANA darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

JEVTANA wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR <15 ml/min/1,73 m2] sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen werden für JEVTANA zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei über 65-Jährigen mit erhöhtem klinischen Risiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).

Konkomitierender Arzneimittelgebrauch

Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern sind nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

  • Bekannte schwere Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder einem anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimittel wie z.B. Docetaxel.
  • Neutrophilenzahl unter 1'500 Zellen/mm3.
  • Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
  • Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie

Fünf Patienten sind an einer Infektion gestorben (septischer Schock und Sepsis). Bei allen lag eine Neutropenie 4. Grades vor, wobei ein Patient an febriler Neutropenie litt. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie ohne dokumentierte Infektion zugeschrieben.

Patienten unter JEVTANA-Behandlung kann zur Verminderung des Neutropenierisikos bzw. zur Behandlung neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) prophylaktisch G-CSF verabreicht werden.

Neutropenie ist die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes ist im ersten Zyklus unabdinglich. Später ist es wichtig, vor dem Beginn eines jeden Zyklus ein Blutbild zu erstellen, um die Dosis bei Bedarf anzupassen.

Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Risiko (über 65-jährig, schlechter Allgemeinzustand, frühere Episoden febriler Neutropenie, unzureichender Ernährungszustand, kurz zuvor vorgenommene umfassende Strahlenbehandlungen oder andere schwere Begleiterkrankungen), das sie für eine Verstärkung der mit anhaltender Neutropenie verbundenen Komplikationen prädisponiert, sollte eine Prophylaxe mit G-CSF in Erwägung gezogen werden.

Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1'500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Hypersensitivitätsreaktionen

Vor Einleitung einer Infusion mit JEVTANA muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Hypersensitivitätsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der JEVTANA-Infusion eintreten, weshalb alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Hypersensitivitätsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Hypersensitivitätsreaktionen muss die Gabe von JEVTANA sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Hypersensitivitätsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit JEVTANA unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Gastrointestinale Symptome

Es können Übelkeit, Erbrechen und schwere Diarrhoe auftreten. In der TROPIC-Studie kam es im Zusammenhang mit Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht zu Todesfällen. Im Falle von schwerer Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht können intensivmedizinische Massnahmen erforderlich sein. Patienten sollten bei Bedarf rehydriert und mit Antidiarrhoika und Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe ≥3. Grades kann einen Therapieunterbruch oder eine Dosisreduktion bedingen.

Bei Patienten, die mit JEVTANA behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.

Symptome wie abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, anhaltende Verstopfung, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden abdominalen Toxizität sein und müssen schnell beurteilt und behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.

Anämie

Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Nierenfunktionsstörungen

Es sind Fälle von Nierenfunktionsstörungen in Assoziation mit Sepsis, schwerer Dehydratation infolge von Diarrhoe oder Erbrechen sowie obstruktiver Uropathie gemeldet worden. Es sind Fälle von Niereninsuffizienz beobachtet worden, die bei einigen Patienten zum Tod führten. Bei Störungen der Nierenfunktion müssen Massnahmen zur Ermittlung der Ursache ergriffen und eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten eingeleitet werden.

Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.

Risiko für Herzrhythmusstörungen

Es sind Fälle von Herzrhythmusstörungen beobachtet worden, meist in Form von Tachykardie und Vorhofflimmern.

Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).

Periphere Neuropathie

Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung muss der Arzt feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.

Ältere Patienten

In der TROPIC-Studie starben 3 (2%) von 131 Patienten <65 Jahren sowie 15 (6%) von 240 Patienten ≥65 Jahren innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis Cabazitaxel an einer anderen Todesursache als dem Fortschreiten ihrer Erkrankung. Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren.

Hilfsstoffe

Das Fläschchen mit der Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung enthält 573,3 mg Ethanol 96% (siehe «Zusammensetzung»), was 14 ml Bier oder 6 ml Wein entspricht. Dem gilt es bei Hochrisikopatienten wie Leber-, oder Epilepsiekranken Rechnung zu tragen.

Interaktionen

Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

In Betracht zu ziehen wäre die Wahl einer alternativen Komedikation, die sich nicht oder kaum hemmend bzw. induzierend auf CYP3A auswirkt.

Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und dadurch die CYP3A-Aktivität hemmt.

Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von JEVTANA aus.

In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.

Das Risiko einer Interaktion mit Substraten von OATP1B1 (zum Beispiel Statine, Valsartan, Repaglinid) ist auf die Dauer der Infusion (eine Stunde) und 20 Minuten danach beschränkt und kann zu einem Anstieg der Exposition gegenüber OATP1B1-Substraten führen. Es wird empfohlen, vor der Gabe von OATP1B1-Substraten ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion sowie 3 Stunden nach dem Ende der Infusion einzuhalten.

In vitro hemmt Cabazitaxel MRP1 und MRP2 (Multidrug Resistant Proteins), BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) und OCT1 (Organic Cation Transporter) nicht.

In humanen Interaktionsstudien hat Cabazitaxel (25 mg/m2, verabreicht als Einzeldosis per 1-stündige Infusion) die Plasmaspiegel von Midazolam, einem Marker-Substrat für CYP3A, nicht verändert.

CYP3A-Inhibitoren:

Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Inhibitoren (wie Ketokonazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) zu einer Erhöhung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern vermieden werden.

Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25% erwogen werden.

CYP3A-Induktoren:

Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.

Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächtem Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.

JEVTANA ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Kommt das Medikament während einer Schwangerschaft zur Anwendung oder wird eine Patientin während der Therapie schwanger, muss sie über die für den Fetus bestehenden Risiken aufgeklärt und engmaschig überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit JEVTANA durch die Anwendung von Verhütungsmitteln vermeiden.

Anhand der vorliegenden pharmakonkinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist JEVTANA während der Stillzeit kontraindiziert.

Aufgrund der potenziellen Exposition über die Samenflüssigkeit müssen mit Cabazitaxel behandelte Männer während der gesamten Therapiedauer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, deren Fortsetzung bis zu 6 Monate nach der letzten JEVTANA-Dosis empfohlen wird. Die Wirkung von JEVTANA auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann JEVTANA die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Es wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurde im Rahmen einer unverblindeten, kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie an 371 Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht, die für eine mediane Dauer von 6 Behandlungszyklen alle drei Wochen 25 mg/m2 JEVTANA erhielten (TROPIC-Studie).

Dem Studienbericht zufolge starben 18 Patienten (5%) unter JEVTANA und 3 Patienten (<1%) unter Mitoxantron innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Medikationsgabe an einer anderen Todesursache als dem Fortschreiten ihrer Erkrankung. Bei den häufigsten mit Todesfällen verbundenen unerwünschten Wirkungen handelte es sich um Infektionen (n=5) und Niereninsuffizienz (n=4). Die Mehrheit (4 von 5) der mit Todesfällen verbundenen Infektionen traten nach einer einzigen Dosis JEVTANA auf. Zu weiteren Reaktionen mit tödlichem Ausgang, die bei Patienten unter JEVTANA beobachtet wurden, zählen Kammerflimmern, Gehirnblutung und Atemnot.

Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥10%) 1.-4. Grades waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmackstörungen, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.

Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥5%) 3.-4. Grades waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhoe, Müdigkeit und Asthenie.

Die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben 18% der Patienten unter JEVTANA und 8% der Patienten unter Mitoxantron. Als häufigste unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden im JEVTANA-Arm Neutropenie und Niereninsuffizienz genannt. Bei 12% der Patienten in der JEVTANA-Gruppe und 4% der Patienten in der Mitoxantron-Gruppe wurde die Dosis reduziert. Bei 28% der Patienten unter JEVTANA und bei 15% der Patienten unter Mitoxantron musste der Beginn einen Zyklus verschoben werden.

Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen

Basierend auf Laborwerten betrug die Inzidenz von Neutropenie ≥3. Grades 81,7%. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen von klinischer Neutropenie und febriler Neutropenie belief sich auf 21,3% bzw. 7,5%. Fünf Patienten starben an einer Infektion (Sepsis oder septischer Schock). Alle litten an Neutropenie 4. Grades, ein Patient litt an febriler Neutropenie. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie mit nicht dokumentierter Infektion zugeschrieben. 22 (6%) der Patienten setzten die Behandlung mit JEVTANA aufgrund von Neutropenie, febriler Neutropenie, Infektion oder Sepsis ab.

Gastrointestinale Störungen

Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.

Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). Für die Häufigkeit gelten folgende Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage verfügbarer Daten nicht abschätzbar). (a basierend auf Laborwerten).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Harnwegsinfektionen (7%, G≥3: 1%).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropeniea (94%; G≥3: 82%), Anämiea (97%; G≥3: 11%), Leukopeniea (96%; G≥3: 69%), Thrombozytopeniea (47%; G≥3: 4%).

Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%, einschliesslich Todesfälle aufgrund von Infektionen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (16%; G≥3: 1%).

Häufig: Dehydratation (5%; G≥3: 2%).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Geschmackstörungen (11%; G≥3: 0%).

Häufig: periphere Neuropathie (einschliesslich peripherer motorischer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie) (13%; G≥3: <1%), Schwindel (8%; G≥3: 0%), Kopfschmerzen (8%; G≥3: 0%).

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Vorhoftachykardie, komplettem AV-Block, Bradykardie, Herzklopfen, supraventrikulärer Tachykardie, Tachyarrhythmie, Tachykardie) (5%; G≥3: 1%, einschliesslich der wahrscheinlich nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung stehenden Todesfälle aufgrund von Kammerflimmern).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie (5%; G≥3: <1%).

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Atemnot (12%; G≥3: 1%), Husten (11%; G≥3: 0%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (47%; G≥3: 6%), Übelkeit (34%; G≥3: 2%), Erbrechen (23%; G≥3: 2%), Verstopfung (21%; G≥3: 1%), Bauchschmerzen (17%; G≥3: 2%).

Häufig: Dyspepsie (7%; G≥3: 0%), Hämorrhoiden (4%; G≥3: 0%), gastroösophagealer Reflux (3%; G≥3: 0%).

Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls beobachtet wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Erhöhte ALAT-Werte (26%; G≥3: 1%), ASAT-Werte (28%; G≥3: 1%) und alkalische Phosphatase Werte (57%; G≥3: 8%).

Häufig: Erhöhter Bilirubinwert (4%; G≥3: <1%).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (10%; G≥3: 0%).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Rückenschmerzen (16%; G≥3: 4%), Gelenkschmerzen (11%; G≥3: 1%).

Häufig: Muskelkrämpfe (7%; G≥3: 0%).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Hämaturie (17%; G≥3: 2%).

Häufig: Dysurie (7%; G≥3: 0%), Harninkontinenz (2%; G≥3: 0%), akute Niereninsuffizienz (2%; G≥3: 2%, einschliesslich Todesfälle).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (37%; G≥3: 5%), Asthenie (21%; G≥3: 5%), Fieber (12%; G≥3: 1%).

Häufig: peripheres Ödem (9%; G≥3: <1%), Entzündung der Schleimhäute (6%; G≥3: <1%), Schmerzen (5,1%; G≥3: 1,1%), Gewichtsabnahme (8,6%; G≥3: 0%).

Überdosierung

Es ist kein Antidot gegen JEVTANA bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosis bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Myelosuppression und gastrointestinalen Störungen. Im Falle einer Überdosis muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Überdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD04

Wirkmechanismus

Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.

Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.

Pharmakodynamik

Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 JEVTANA i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).

In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien Bedingungen waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb unter der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.

Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46-92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.

Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.

Tabelle 2: Wirksamkeit von JEVTANA bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom

JEVTANA + Prednisonn=378Mitoxantron + Prednisonn=377

Gesamtüberleben

Anzahl verstorbene Patienten (%)234 (61,9%)279 (74%)
Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI)15,1 (14,1-16,3)12,7 (11,6-13,7)
Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI)0,70 (0,59-0,83)
p-Wert<0,0001

1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein Risikoverhältnis von weniger als 1 spricht für JEVTANA.

Mit 2,8 (2,4-3,0) gegenüber 1,4 (1,4-1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.

Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6-19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6-7,2), p=0,0005.

Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger bzw. >50%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1-7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2- 4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63-0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter JEVTANA (95% KI: 33,9-44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Pharmakokinetik

Absorption

Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng•h/ml (CV: 34%).

Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.

Distribution

Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4'870 l (2'640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).

In vitro band sich Cabazitaxel zu 89-92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.

Metabolismus

Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80-90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.

Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.

Elimination

Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).

Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasmaclearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 70 über 65-jährigen Patienten (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.

Leberinsuffizienz

Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) oder mässig (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.

Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Es wurden mit Cabazitaxel keine formellen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt, aber im Rahmen der bei 170 Patienten vorgenommenen pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden auch die Daten von 14 Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 50-80 ml/min) ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel ausübt. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mittlerer (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung >10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (<10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.

Präklinische Daten

Toxizität

Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Toxizitätsstudien an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.

In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.

Mutagenität/Genotoxizität

Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).

Kanzerogenität

Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.

Teratogenizität

Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.

Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.

Auswirkung auf die Fertilität

In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02-0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).

In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema, an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glandulaire Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-Fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.

In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2-0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Substanzen vermischt werden.

Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter und Polyurethan-Infusionssets verwenden.

JEVTANA Infusionskonzentrat immer zuerst mit dem mitgelieferten Lösungsmittel verdünnen, ehe es zur Infusionslösung gegeben wird.

Haltbarkeit

Darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Die Fläschchen mit Infusionskonzentrat und Lösungsmittel sind jeweils zum einmaligen Gebrauch bestimmt und müssen sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht muss der zweistufige Verdünnungsprozess aseptisch unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Nach der Erstverdünnung von JEVTANA Konzentrat mit dem Lösungsmittel bleibt die entstehende Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stabil.

Nach der Zweitverdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche kann die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden (die 1-stündige Infusion mit eingeschlossen) aufbewahrt werden.

Darüber hinaus bleibt die Infusionslösung im Infusionsbeutel im Kühlschrank nachweislich 48 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil.

Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie mit der Zeit auskristallisieren. In diesem Fall darf die Infusionslösung nicht verwendet, sondern muss verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Wie jeder andere antineoplastische Wirkstoff sind auch JEVTANA-Lösungen mit Vorsicht zu handhaben und zuzubereiten, wobei Sicherheitsbehälter und eine persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe usw.) verwendet und die Zubereitungsanleitung beachtet werden müssen. Sollte JEVTANA bei der Handhabung zu irgendeinem Zeitpunkt mit der Haut in Kontakt geraten, die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Bei Schleimhautkontakt sofort gründlich mit Wasser spülen. Es gelten die Empfehlungen für den Umgang mit Zytostatika.

Die Handhabung des Wirkstoffs darf nicht durch Schwangere erfolgen.

Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Für die Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung weder Infusionsbeutel aus PVC noch Infusionssets aus Polyurethan verwenden.

Der folgende zweistufige Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch ablaufen.

Information: Lesen Sie die weiter unten aufgeführten Zubereitungsanleitungen aufmerksam. In jedem Fläschchen ist ein grösseres Produktvolumen enthalten, um Verluste bei Entnahme und Erstverdünnung zu kompensieren. Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des gesamten Inhalts des Lösungsmittelfläschchens zum Fläschchen mit dem Konzentrat eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe Stufe 1). Unter diesen Bedingungen beträgt das entnehmbare Mindestvolumen der erstverdünnen Lösung mindestens 6 ml.

Vor dem Verdünnen nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Stufe 1: Erstverdünnung des JEVTANA ml Infusionskonzentrats mit dem mitgelieferten Lösungsmittel

  • Die Fläschchen mit dem JEVTANA Konzentrat und dem mitgelieferten Lösungsmittel überprüfen. Das Konzentrat muss partikelfrei sein (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).
  • Das mitgelieferte Lösungsmittelfläschchen schräg halten, mit Hilfe einer Spritze den gesamten Inhalt entnehmen und in das zugehörige Fläschchen mit JEVTANA Konzentrat injizieren. Um Schaumbildung beim Zugeben des Lösungsmittels so weit als möglich zu verhindern, die Kanüle gegen die Innenwand des Konzentrat-Fläschchens richten und die Flüssigkeit langsam injizieren.
  • Spritze mit Kanüle entfernen und die Flüssigkeiten von Hand durch wiederholtes Hin-und-Her-Kippen vorsichtig mischen, bis eine partikelfreie, homogene Lösung entsteht. Das kann ca. 45 Sekunden dauern. Nicht schütteln!
  • Diese Lösung ca. 5 Minuten stehen lassen und dann überprüfen, ob sie homogen und partikelfrei ist. Wenn nach dieser Zeit noch etwas Schaum verbleibt, ist das normal.
  • Die so entstandene Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel enthält 10 mg/ml Cabazitaxel. Sie sollte wie unter Stufe 2 dargelegt innerhalb der nächsten Stunde verdünnt werden.

Stufe 2: Zubereitung der Infusionslösung

  • Basierend auf der für den Patienten benötigten Dosis mit einer graduierten Spritze das entsprechende Volumen an Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung mit 10 mg/ml JEVTANA entnehmen. Eine Dosis von 45 mg JEVTANA würde zum Beispiel 4,5 ml der in Stufe 1 zubereiteten Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel erfordern. Es kann mehr als ein Fläschchen Konzentrat/Lösungsmittel-Mischung erforderlich sein, um die benötigte Dosis zuzubereiten.
  • Da an der Fläschchenwand nach dem unter Stufe 1 beschriebenen Mischvorgang noch Schaum haften kann, empfiehlt es sich, die Kanüle zum Entnehmen der Mischung in der Mitte zu platzieren.
  • Einen PVC-freien Infusionsbehälter verwenden und das entnommene Volumen zur Infusion entweder in 5%ige Glukoselösung oder 0,9%ige Kochsalzlösung injizieren. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
  • Die Spritze entfernen und den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche mit einer wiegenden Bewegung von Hand mischen.

Die JEVTANA-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (8 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei Raumtemperatur bzw. insgesamt 24 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei 2-8 °C im Kühlschrank) auch vorübergehend aufbewahrt werden.

Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen.

Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,22 µm.

JEVTANA Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.

Zulassungsnummer

61543 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Dezember 2015.

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