Cylatron Trockensub 0.6 Mg C Solv Durchstf 4 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Peginterferon alfa-2b.

Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat-Anhydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Saccharose, Polysorbat 80, Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionspräparat (Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung).

Lyophilisat: Durchstechflasche à 200 µg, 300 µg oder 600 µg.

Lösungsmittel: Brechampulle mit Wasser für Injektionszwecke.

Nach Auflösung: 200 µg, 300 µg bzw. 600 µg Peginterferon alfa-2b pro 0,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cylatron ist indiziert zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom in Stadium III, nachgewiesen durch mikroskopische, nicht-palpable Lymphknotenbeteiligung. Bisher liegt nur eine Erfahrung von 2-3 Jahren vor.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis von Cylatron, jeweils verabreicht als subkutane Injektion, beträgt 6 µg/kg/Woche über 8 Wochen (Induktionstherapie), gefolgt von 3 µg/kg/Woche (Erhaltungstherapie).

Es wird empfohlen, 30 Minuten vor der ersten Behandlung mit Cylatron 0,5-1 g Paracetamol oral zu geben. Nach Bedarf ist eine weitere Gabe von Paracetamol 0,5-0,65 g in Abständen von 4 bis 6 Stunden möglich, jedoch dürfen insgesamt 3 g/Tag nicht überschritten werden.

Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad 4 sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Im Falle einer Leukozytenzahl ≤1× 109/l, einer Neutrozytenzahl ≤0,5× 109/l, einer Thrombozytenzahl ≤50× 109/l oder einer Grad 3 nicht-hämatologischen Toxizität, ECOG ≥2, sollte die Gabe von Cylatron verschoben werden, bis die Werte sich erholt haben. Dann wird die Cylatron-Dosis um eine Stufe reduziert. Bei erneutem Erreichen der hämatologischen Grenzwerte oder einer Grad 3 nicht-hämatologischen Toxizität, wird die Dosis jeweils stufenweise gemäss untenstehender Tabelle weiter reduziert:

Dosierungsänderungsschema für Cylatron bei InduktionstherapieDosierungsänderungsschema für Cylatron bei Erhaltungstherapie
Anfangsdosis: 6 μg/kg/WocheAnfangsdosis: 3 μg/kg/Woche
Dosierungsänderung Stufe 1: 3 μg/kg/WocheDosierungsänderung Stufe 1: 2 μg/kg/Woche
Dosierungsänderung Stufe 2: 2 μg/kg/WocheDosierungsänderung Stufe 2: 1 μg/kg/Woche
Dosierungsänderung Stufe 3: 1 μg/kg/WocheDosierungsänderung Stufe 3: Behandlung BEENDEN
Dosierungsänderung Stufe 4: Behandlung BEENDEN

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiggradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <50 ml/min) sollte Cylatron nicht angewendet werden.

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit Cylatron bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden. Daher darf Cylatron bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine Anpassung der Peginterferon alfa-2b-Dosis aufgrund des Alters ist nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Die Anwendung von Cylatron wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Peginterferon alfa-2b oder einem anderen Interferon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
  • Bestehende schwere Herzerkrankung;
  • Epilepsie und/oder andere schwere ZNS-Funktionsstörungen;
  • Bestehende, schwere psychiatrische Zustände, insbesondere schwere Depressionen, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche;
  • Bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemassnahmen kontrollieren lässt;
  • Schwere Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Autoimmunhepatitis, Leberzirrhose und dekompensierter Lebererkrankung;
  • Nierenfunktionsstörung mit ClCr ≤50 ml/min;
  • Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, vor allem Depressionen, sind bei Patienten während einer Behandlung mit Cylatron beobachtet worden; während einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2b sind Suizidabsichten und Suizidversuche, auch nach Beendigung der Behandlung, vor allem während der 6 Folgemonate, bei einigen Hepatitis-C-Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferonen beobachtet worden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungen eng überwacht werden. Falls solche Symptome auftreten, sollten therapeutische Massnahmen erwogen werden. Wenn die psychiatrischen Symptome andauern oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken bzw. aggressives Verhalten gegenüber sich selbst oder anderen Personen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b abzusetzen und den Patienten mit angemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten.

Die Behandlung mit Cylatron bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen sollte nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschliesslich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei einigen, meist älteren Patienten beobachtet, die in anderen Indikationen mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b in unterschiedlicher Dosierung und Dauer behandelt wurden. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Interferon alfa Krampfanfälle auf.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) wurden selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion während der Behandlung mit Cylatron auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen und es sind geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System: Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist, und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden, wenn Sie eine Therapie mit Cylatron erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung ein Elektrokardiogramm angefertigt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber einen Abbruch der Therapie mit Cylatron erforderlich machen.

Leberversagen: Peginterferon alfa-2b erhöht das Risiko einer Leberfunktionsstörung bis hin zu hepatischer Dekompensation und Todesfällen. Wie bei allen Interferonen ist die Behandlung mit Cylatron bei Patienten abzubrechen, wenn die Blutgerinnung verzögert ist, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Die Leberfunktion ist anhand der Werte von Serumbilirubin, ALT (Alanin-Aminotransferase), AST (Aspartat-Aminotransferase), alkalische Phosphatase und LDH (Lactatdehydrogenase) zumindest in Woche 2, 8 und 12 nach Beginn der Behandlung mit Cylatron zu überwachen und danach alle 6 Monate während der Behandlung mit Cylatron. Bei Nachweis eines schweren (Grad 3) Leberschadens oder hepatischer Dekompensation (Child-Pugh score >6 [Klasse B und C]) ist Cylatron dauerhaft abzusetzen.

Fieber: Obwohl Fieber, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen Symptomen einhergehen kann, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Hydratation: Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine Therapie mit Cylatron erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.

Lungenveränderungen: Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit Interferon-alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Cylatron abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon-alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen einherzugehen.

Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und autoimmunen Störungen berichtet. Bei Patienten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungen prädisponiert sind, kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Patienten, die Anzeichen oder Symptome zeigen, die auf autoimmune Störungen hindeuten, sind mit Sorgfalt zu untersuchen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer weitergeführten Interferon-Behandlung ist neu zu beurteilen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schilddrüsenveränderungen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurde von Fällen des Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndroms berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft.

Veränderungen am Auge: In Einzelfällen wurden ophthalmologische Störungen einschliesslich Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Herde und Verschluss der Netzhautarterien bzw. –venen, Retinopathie einschliesslich Makulaödem, Optikusneuritis und seröse Netzhautablösung nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten sich zu Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterziehen. Bei jedem Patienten, der über Beschwerden am Auge, einschliesslich Verlust von Sehschärfe und Änderung des Gesichtsfeldes klagt, ist umgehend eine umfassende Augenuntersuchung durchzuführen. Regelmässige Augenuntersuchungen während der Therapie mit Cylatron werden insbesondere bei Patienten mit Störungen, die mit Retinopathie in Zusammenhang stehen können, wie z.B. Diabetes mellitus bzw. Hypertonie, empfohlen. Ein Abbruch der Therapie mit Cylatron sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die neue oder sich verschlimmernde ophthalmologische Störungen entwickeln.

Schilddrüsenveränderungen: Gelegentlich kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Der Thyreotropin (TSH)-Spiegel im Serum ist zu bestimmen, wenn ein Patient während der Behandlung Symptome entwickelt, die einer Schilddrüsenfunktionsstörung entsprechen können. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Cylatron unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht.

Metabolische Störungen: Hypertriglyceridämie und Verschlimmerung einer Hypertriglyceridämie, die manchmal schwerwiegend war, wurden beobachtet. Daher wird eine Überwachung des Lipidspiegels empfohlen.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen: Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust von Zähnen führen können, sind bei Hepatitis-C-Patienten berichtet worden, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin als Kombinationstherapie erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässige zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen.

Empfänger von Organtransplantationen: Vorläufige Daten geben einen Hinweis darauf, dass eine Therapie mit Interferon alfa mit einer erhöhten Abstossungsrate in Bezug auf Nierentransplantationen in Verbindung gebracht werden kann. Es wurde ebenfalls von Abstossungsreaktionen von Lebertransplantaten berichtet.

Sonstige: Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet wurde, wird die Anwendung von Cylatron bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Labortests: Die üblichen hämatologischen Tests, klinisch-chemischen Blutuntersuchungen und ein Schilddrüsenfunktionstest müssen bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Akzeptierbare Ausgangswerte, die vor Beginn der Behandlung mit Cylatron als Richtlinie betrachtet werden können, sind:

  • Thrombozyten ≥100'000/mm3
  • Neutrophilenzahl ≥1500/mm3
  • TSH-Spiegel muss innerhalb des Normbereichs liegen
  • ALT/AST <2× ULN (obere Normgrenze)

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 8 der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen (beispielsweise alle 6 Monate) durchzuführen, wenn klinisch indiziert.

Interaktionen

Wirkungen von Peginterferon alfa-2b auf andere Substanzen

Bei 13 gesunden Freiwilligen, denen 3 µg/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal wöchentlich während 2 Wochen und Testsubstanzen für metabolische Enzyme vor der ersten Dosis und nach der zweiten Dosis verabreicht wurden, ergab sich eine abnehmende CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2D6-Aktivität bei erhöhter Koffein-, Midazolam- und Desipramin-Exposition um ca. 36%, 18% und 30%. Die Messung der CYP2C9-Aktivität (mittels Tolbutamid-Exposition) zeigte jedoch keinen Einfluss.

Die Verabreichung in Kombination mit Substanzen mit geringer therapeutischer Breite, und die durch CYP1A2 oder CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher engmaschig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Interferon alfa-2b bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Interferon alfa-2b zeigte eine abortive Wirkung bei Primaten. Cylatron wird diese Wirkung ebenfalls haben.

Cylatron darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cylatron Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

In einer randomisierten, klinischen Multicenter-Studie bei Patienten mit Stadium III Melanom, mit einem Beobachtungsarm zur Kontrolle, berichteten 100% der Patienten im Cylatron-Arm (n=608) über unerwünschte Wirkungen jeglichen Schweregrads, 39% Grad 3 und 12% Grad 4.

Die in der zulassungsrelevanten klinischen Studie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit wiedergegeben:

Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1000, <1/100), Einzelfälle (nach Markteinführung berichtet).

Da diese Einzelfälle von unerwünschten Wirkungen aus einer Population ungewisser Grösse freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit verlässlich zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Erysipel, Infektionen, Harnwegsinfektionen, Hautinfektionen, Wundinfektionen, Pilzinfektion, virale Infektion, Abszess, Gastroenteritis, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Pneumonie, Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Grippe, Onychomykose.

Einzelfälle: Bakterielle Infektion einschliesslich Sepsis.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Einzelfälle: idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Immunsystem

Einzelfälle: Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem, Sarkoidose oder Exazerbation einer Sarkoidose.

Endokrine Störungen

Häufig: Hyperthyreose, Hypothyreose, Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (69%, Grad 3: 3%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hypernatriämie, Hypokaliämie, Gicht.

Einzelfälle: Dehydratation, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Depression (59%, Grad 3: 6%).

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit, Libidostörung, Stress, Panikattacke, psychotische Störung, Halluzination.

Gelegentlich: Agitiertheit.

Einzelfälle: Aggressives Verhalten gegenüber anderen, versuchter Suizid, Mordgedanken, Suizid, Suizidgedanken.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (35%, Grad 3: 2%), Kopfschmerzen (70%, Grad 3: 4%), Dysgeusie (38%), Parosmie (23% ), Parästhesie (21%).

Häufig: Krampfanfälle, Aufmerksamkeitsstörung, Bewusstseinsverlust, periphere motorische Neuropathie, Gedächtnisstörung, gestörte Koordination, kognitive Störungen, Sprachstörungen, Tremor, Synkope, Lähmung des siebten Hirnnervs.

Einzelfälle: zerebrovaskuläre Ischaemie, Enzephalopathie, Faszialislähmung, Migränekopfschmerz, periphere Neuropathie, Anfälle.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen, Bindehautstörungen, Keratokonjunktivitis, visuelle Störungen, Konjunktivitis, trockene Augen, verminderte Sehschärfe, Retinalvenenthrombose.

Einzelfälle: Cotton-wool-spots, Verlust der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes, Optikusneuritis, Papillenödem, Verschluss der Netzhautarterien bzw. –venen, retinale Blutung, Retinopathie (einschliesslich Makulaödem, seröse Netzhautablösung), Vogt Koyanagi Harada Syndrom.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Taubheit, Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Herzerkrankungen (schwerwiegend 2%).

Einzelfälle: Arrhythmie, kardiale Ischaemie, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, Lymphödem, Hitzegefühl, Hitzewallung, Raynaud Syndrom.

Einzelfälle: Zerebrovaskuläre Blutung, Vaskulitis.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen.

Einzelfälle: Pulmonale Fibrose.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (37%, Grad 3: 1%), Übelkeit (64%, Grad 3: 3%), Erbrechen (26%, Grad 3: 1%).

Häufig: Stomatitis, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Kolitis, Pancreatitis.

Einzelfälle: ulcerative und ischämische Kolitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: ALT erhöht (77%, Grad 3: 10%), AST erhöht (77%, Grad 3: 10%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (23%), Bilirubin im Blut erhöht (14%, Grad 3: 1%).

Häufig: Hepatotoxizität, erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: exfoliative Dermatitis (36%, Grad 3: 1%), Alopezie (34%).

Häufig: Hyperhidrose, trockene Haut, Pruritus, Ekzem, Pigmentreaktion, Hyperkeratose, Photosensitivität, Psoriasis, Ausschlag.

Einzelfälle: Erythema multiforme, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Myalgie (68%, Grad 3: 4%), Arthralgie (51%, Grad 3: 3%).

Häufig: Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, muskuloskeletale Schmerzen.

Einzelfälle: Myositis, Rhabdomyolyse, rheumatoide Arthritis (autoimmun- oder immunvermittelt), systemischer Lupus erythematodes (autoimmun- oder immunvermittelt).

Funktionsstörungen der Niere und der ableitenden Harnwege

Häufig: Protein im Urin, Blutkreatinin erhöht.

Einzelfälle: Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion, Dysmenorrhoe.

Allgemeine Störungen und Erkrankungen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Ermüdung (94%, Grad 3: 14%, Grad 4: 1%), Fieber (75%, Grad 3: 4%), Reaktionen an der Injektionsstelle (62%, Grad 3: 2%), Schüttelfrost (63%, Grad 3: 1%), Gewichtsabnahme (11%).

Häufig: grippeartige Symptome, Schmerzen im Brustkorb, Ödeme, periphere Ödeme, Reizbarkeit, Schmerzen, Blut-Laktatdehydrogenase erhöht.

Einzelfälle: Schwächezustände einschliesslich Asthenia, Malaise, Injektionsstelle nekrotisch.

Immunogenität

In einer klinischen Studie mit Melanom-Patienten lag die Inzidenz von an PegInterferon bindenden Antikörpern bei annähernd 35% (50/144 Patienten), davon entwickelten 2% (1/50 Patienten) neutralisierende Antikörper. Das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern hatte keinen relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Cylatron.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung werden eine symptomatische Behandlung und engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB10

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Peginterferon alfa-2b bindet an den humanen Typ-1-IFN-Rezeptor (IFN-α/β-Rezeptorkomplex), den er aktiviert. Nach der Bindung oligomerisieren die IFN-α- und IFN-β-Rezeptoruntereinheiten und aktivieren nach JAK/STAT-Phosphorylierung mehrere intrazelluläre Signaltransduktionspfade, was zu pleiotropen Reaktionen führt, darunter die Hemmung der Virusreplikation, die Suppression der Zellproliferation, die Induktion der Apoptose und Hemmung der Angiogenese. Ferner werden Immunprozesse wie Phagozytose, Stimulation von NK-Zellen und zytotoxischer T-Lymphozyten ausgelöst. Über diese Mechanismen wird das Wachstum von Melanomen in vivo gehemmt.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, kontrollierten Studie an 1256 Patienten mit Melanom in Stadium III wurden n=627 Patienten zu einer Behandlung mit adjuvantem Peginterferon alfa-2b randomisiert. Primärer Studienendpunkt war das rezidivfreie Überleben.

Mit Peginterferon alfa-2b behandelte Patienten erhielten 6 µg/kg Peginterferon alfa-2b subkutan (s.c.) einmal pro Woche während einer 8-wöchigen Induktionsphase verabreicht und anschliessend eine Erhaltungsdosis von 3 µg/kg s.c. einmal wöchentlich.

Bei der Mehrzahl der Patienten (75%) dauerte die Induktionstherapie zwischen 7 bis 9 Wochen, mit einer mittleren Dauer von 8 Wochen. In der bisher vorliegenden Analyse wurden die Patienten durchschnittlich 2-3 Jahre behandelt.

Das mediane rezidivfreie Überleben betrug 34,8 Monate im Peginterferon alfa-2b-Arm und 25,5 Monate im Beobachtungsarm; Hazard Ratio 0,82 (95% CI 0,71, 0,96, p=0,011).

Für die Subgruppe der Patienten mit klinisch nicht palpabler (mikroskopischer) Lymphknotenerkrankung betrug die Hazard Ratio (HR) für das rezidivfreie Überleben 0,73 (95% KI, 0,57-0,94, P=0,016) zu Gunsten der Behandlung mit Peginterferon alfa-2b, verglichen mit 0,86 (95% KI, 0,72-1,04) bei Patienten mit klinisch palpablen Knoten. Ähnlich betrug die HR bei Patienten mit einem positiven Lymphknoten 0,71 (95% KI, 0,57-0,90), verglichen mit 0,94 (95% KI, 0,77-1,15) bei Patienten mit mehr als einem positiven Lymphknoten.

Mit einer HR von 0,98 (95% KI, 0,82-1,16) ging die adjuvante Therapie mit Peginterferon alfa-2b nicht mit einem Nutzen beim Gesamtüberleben einher.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertzeit von Peginterferon alfa-2b ist im Vergleich zu nicht pegyliertem Interferon alfa-2b verlängert. Maximale Serumkonzentrationen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach subkutaner Verabreichung der Dosis auf.

Cmax- und AUC-Werte von Cylatron steigen dosisabhängig an. Bei Malignompatienten betrug die mittlere AUC nach einmaliger Applikation von 6 µg/kg/Woche 374 ng∙h/ml bzw. nach mehrfacher Applikation 480 ng∙h/ml. Nach einmaliger Applikation von 3 µg/kg/Woche betrug die mittlere AUC 326 ng∙h/ml, nach mehrfacher Applikation 399 ng∙h/ml.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 0,99 l/kg.

Metabolismus

Cylatron kann zu freiem Interferon alfa-2b depegylieren und unterliegt dann dem Proteinmetabolismus.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Peginterferon alfa-2b ist annähernd 40 Stunden mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/h/kg. Die an der Clearance des Interferons beteiligten Mechanismen beim Menschen sind noch nicht vollständig aufgeklärt.

Die renale Elimination von Peginterferon alfa-2b entspricht 30% der totalen Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Cylatron bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz

Die mittlere AUClast (Area under the concentration-time curve) nach einer einzelnen Dosis von Peginterferon alfa-2b erhöhte sich bei 4,5 µg/kg um das 1,4-Fache bzw. 2,1-Fache bei Testpersonen mit moderater (Kreatininclearance 30-50 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (Kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz. Die erhöhte Exposition nach einer 4,5 µg/kg Dosis bei Testpersonen mit moderater und schwerer Niereninsuffizienz ist ähnlich zu derjenigen nach einer Dosis von 1,0 µg/kg/Woche. Dies deutet darauf hin, dass das Ausmass des Effekts nicht dosisabhängig ist. Bei Patienten mit moderater oder schwerwiegender renaler Dysfunktion (Kreatininclearance <50 ml/Minute) sollte Cylatron nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die Toxizitätsstudien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt. Präklinische unerwünschte Ereignisse stimmen mit denen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, überein.

Reproduktionsstudien mit Cylatron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. Cylatron wird wahrscheinlich diese Wirkung ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile dieses Arzneimittels in die Muttermilch von Versuchstieren oder Menschen übergehen (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» für wichtige Daten zur Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen).

Peginterferon alfa-2b zeigte kein genotoxisches Potential.

Die relative Nicht-Toxizität von Monomethoxy-Polyethylenglycol (mPEG), das in vivo aus Peginterferon alfa-2b durch Metabolisierung freigesetzt wird, wurde in präklinischen Studien auf akute und subchronische Toxizität an Nagern und Affen, standardisierten embryofetalen Entwicklungsstudien und in in vitro Mutagenitäts-Tests gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Originalverpackung mit Exp. bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Zubereitung

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 24 Stunden bei 2 °C–8 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C–8 °C sein.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).

Für Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Cylatron sollte ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Cylatron wird als Lyophilisat mit Peginterferon alfa-2b in einer Stärke von 200, 300 oder 600 Mikrogramm als Einzeldosis angeboten. Jede Durchstechflasche ist mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke zu versetzen, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können.

Eine geringe Menge geht während der Herstellung von Cylatron zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und Cylatron-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an Cylatron-Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 200, 300 oder 600 Mikrogramm/0,5 ml.

Vor der Zubereitung kann Cylatron entweder als weisser tabletten-förmiger Feststoff (ganz oder in Bruchstücken), oder als weisses Pulver vorliegen. Unter Verwendung einer sterilen Injektionsspritze und Injektionsnadel sind in die Durchstechflasche von Cylatron 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Injizieren Sie das Lösungsmittel langsam in die Durchstechflasche und richten Sie dabei den Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand. Zielen Sie nicht direkt auf den weissen Feststoff oder das Pulver und injizieren Sie die Flüssigkeit nicht zu schnell, da hierdurch mehr Luftblasen entstehen. Die Lösung kann für einige Minuten trüb oder schaumig sein. Durch vorsichtiges Schwenken der Durchstechflasche wird das Pulver vollständig gelöst (nicht schütteln). Wenn sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und alle Luftblasen zur Oberfläche aufgestiegen sind, sollte eine klare Lösung mit einem kleinen Ring winziger Luftblasen auf der Oberfläche zu sehen sein. Die entsprechende Dosis kann dann mit einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert werden. Detaillierte Anwendungshinweise werden in der Patienteninformation bereitgestellt.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell geprüft werden.

Die zubereitete Lösung sollte klar und farblos sein. Bei Verfärbungen oder Vorliegen von Partikeln darf die Lösung nicht verwendet werden. Etwaige nicht verwendete Lösung ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58860 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

März 2015.

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