Zelboraf Filmtabl 240 Mg 56 Stk

Zelboraf Filmtabl 240 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vemurafenibum.

Hilfsstoffe: Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 240 mg Vemurafenib (als Copräzipitat aus Vemurafenib und Hypromelloseacetatsuccinat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAF V600 Mutation.

Dosierung/Anwendung

Nur Patienten, bei welchen eine BRAF V600 Mutation mittels eines validierten Tests nachgewiesen wurde, dürfen mit Vemurafenib behandelt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg (vier Tabletten zu je 240 mg) zweimal täglich. Die erste Dosis sollte am Morgen eingenommen werden. Die zweite Dosis sollte am Abend ungefähr 12 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Beide Dosen sollten entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit in Kombination mit Nahrung ist bisher nicht ausreichend untersucht. Daher sollten diese Zeiten streng eingehalten werden.

Die Filmtabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser geschluckt werden und nicht gekaut oder zerdrückt werden.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität fortzuführen.

Falls eine Dosis ausgelassen wird, kann sie zur Erhaltung des zweimal täglichen Behandlungsschemas bis zu vier Stunden vor Einnahme der folgenden Dosis eingenommen werden. Es sollten nicht zwei Dosen zum selben Zeitpunkt eingenommen werden.

Erbrechen

Bei Erbrechen nach Anwendung von Vemurafenib sollte der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels anwenden, sondern stattdessen die Behandlung wie gewohnt fortsetzen.

Dosisanpassungen

Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder einer QT-Verlängerung kann eine zeitweilige Dosisreduktion, einen Behandlungsunterbruch oder einen Abbruch der Therapie erforderlich sein.

Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.

Tabelle 1: Dosis-Anpassung

Empfohlene Vemurafenib Dosisanpassungen
Schweregrad(CTCAE)*Vemurafenib-Dosisanpassung während der laufenden BehandlungsperiodeDosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
Grad 1 oder Grad 2 (tolerabel)Keine ÄnderungNicht zutreffend

Grad 2 (intolerabel) oder Grad 3

1. Auftreten^Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen istWiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 720 mg
2. Auftreten^Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen istWiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
3. Auftreten^Therapie permanent beendenNicht zutreffend

Grad 4

1. Auftreten^Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen istWiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
2. Auftreten^Therapie permanent beendenNicht zutreffend

* The intensity of clinical adverse events graded by the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

^ Jedes unerwünschte Ereignis, bei welchem eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion klinisch indiziert sind und durchgeführt werden.

Dosisanpassungen bzw. ein Unterbrechen der Behandlung beim Auftreten von kutanen Plattenepithelkarzinomen werden nicht empfohlen. Dosisreduktionen, die zu einer Dosis von weniger als 480 mg zweimal täglich führen, werden nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Vemurafenib ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.

Nach Ende der Therapie mit Vemurafenib sollten die Patienten während mindestens sechs Monaten oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie auf das Auftreten von Hauttumoren kontrolliert werden. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin auf jegliche Hautveränderungen inklusive Ausschlag und Photosensitivität aufmerksam zu machen.

Nicht kutane Plattenepithelkarzinome

Bei Patienten, die Zelboraf erhielten, wurde über Fälle von nicht kutanem Plattenepithelkarzinom berichtet. Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und alle drei Monate während der Behandlung eine Untersuchung von Kopf und Hals durchgeführt wird, die wenigstens eine visuelle Inspektion der Mundschleimhaut und eine Palpation der Lymphknoten beinhaltet. Darüber hinaus sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und alle sechs Monate während der Behandlung eine Computertomographie des Thorax angefertigt werden. Vor und nach Beendigung der Behandlung oder bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation werden Beckenuntersuchungen (bei Frauen) und Untersuchungen des Analbereichs empfohlen.

Nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib sollten die Kontrolluntersuchungen auf nicht kutane Plattenepithelkarzinome bis zu 6 Monate lang oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden.

Abnormale Befunde sollten nach klinischer Indikation weiter abgeklärt werden.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien wurde über neue primäre Melanome berichtet. Diese Fälle wurden durch Resektion behandelt und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort. Eine Überwachung auf Hautläsionen sollte wie oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben erfolgen.

Sonstige maligne Tumorerkrankungen

Ausgehend von seinem Wirkmechanismus kann Vemurafenib eine Progression von Krebserkrankungen mit RAS-Mutationen verursachen. Vemurafenib sollte bei Patienten mit früherer oder aktueller Krebserkrankung mit einer RAS-Mutation mit Vorsicht angewendet werden.

Hypersensitivität

In Zusammenhang mit Zelboraf wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie berichtet. Zu den schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gehörten generalisierter Ausschlag und Erythem oder Hypotonie. Bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion erlitten haben, sollte die Behandlung mit Zelboraf permanent abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Hautreaktionen

In der pivotalen klinischen Studie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Zelboraf über schwere dermatologische Reaktionen einschliesslich seltener Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. In Verbindung mit Vemurafenib wurde über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.

Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Reaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Zelboraf dauerhaft abgebrochen werden.

Potenzierung von Strahlungstoxizität

Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die meisten Fälle waren kutan, mitunter kam es jedoch zur Einbeziehung von Viszeralorganen mit tödlichem Ausgang.

Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Vemurafenib und einer Strahlentherapie sollte Vemurafenib mit Vorsicht verabreicht werden.

QT-Verlängerung

Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbare Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.

Das EKG und die Elektrolyte sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.

Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl >500 ms beträgt als auch eine Zunahme von >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.

Beeinträchtigung der Leberfunktion/Leberfunktionstests

Unter Anwendung von Zelboraf sind Beeinträchtigungen der Leberfunktion aufgetreten, die in einigen Fällen schwerwiegend waren.

Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5× ONG ALT, ≥2× ONG ALP und ≥3× ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2× ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden. Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion/Nierenfunktionstests

In Zusammenhang mit Zelboraf wurde ein breites Spektrum von Fällen mit Einbeziehung der Nieren beschrieben, die von leichten/mittelstarken Erhöhungen des Kreatininwerts bis hin zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose reichen, mitunter in Verbindung mit einer Dehydrierung.

Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5× ONG) bis mittelstarke (>1,5–3× ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Der Serumkreatininwert sollte vor Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung nach klinischer Indikation regelmässig überwacht werden. Zur empfohlenen Dosisanpassungen siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.

Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung >0,3 mg/dl oder 1,5–2,0× Baselinewert; Grad 2 = 2–3× Baselinewert; Grad 3 = >3× Baselinewert oder >4 mg/dl.

Photosensitivität

Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥30) anwenden.

Bei Auftreten einer Photosensitivität ≥ Grad 2 (intolerabel) ist eine Dosisanpassung empfohlen.

Ophthalmologische Reaktionen

Es sind schwerwiegende ophthalmologische Reaktionen, einschliesslich Uveitis, aufgetreten. Die Patienten sind routinemässig ophtalmologisch zu kontrollieren.

Gleichzeitige Verabreichung mit Ipilimumab

In einer Phase-I-Studie wurden Erhöhungen der Transaminasen und von Bilirubin 3. Grades bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist nicht indiziert.

Interaktionen

Wirkung von Vemurafenib auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme

Vemurafenib ist ein mässiger Inhibitor von CYP1A2 und ein Induktor von CYP3A4.

Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib bewirkte einen 2.6-fachen Anstieg der AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat). In einer anderen klinischen Studie bewirkte Vemurafenib eine Erhöhung des AUClast und der AUCinf nach einer Tizanidin-Einzeldosis von 2 mg (CYP1A2-Substrat) um das 4,2- bzw. 4,7-Fache. Die Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass der Genuss von Kaffee, Tee und Schokolade entsprechend reduziert werden sollte. Ebenfalls ist dies für die Einnahme von CYP1A2 Substraten wie Theophyllin, Lidocain, Clozapin, Clomipramin, Duloxetin, Flutamid, Imipramin, Mianserin, Olanzapin, Ondansetron, Terbinafin, Tizanidin und Zolmitriptan zu beachten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39% in einer klinischen Studie. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR (International Normalized Ratio) sollten erwogen werden.

Arzneimittel, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren

Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Voriconazol) und CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden.

Vemurafenib ist in vitro ein moderater Hemmer von CYP2C8. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2C8-Substraten ist Vorsicht geboten, da Vemurafenib deren Konzentrationen erhöhen könnte.

Wechselwirkung von Zelboraf mit Arzneimitteltransport-Systemen

In vitro Studien haben gezeigt, dass Zelboraf sowohl ein Inhibitor wie auch ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist.

In der klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie GO28394 mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) erhöhten wiederholte orale Dosen von Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) die Exposition gegenüber einer oralen Einzeldosis von Digoxin bei einem Anstieg der AUClast von Digoxin um ungefähr das 1,8-Fache und einer Zunahme der Cmax von Digoxin um ungefähr das 1,5-Fache. Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und P-gp-Substraten ist Vorsicht geboten. Falls klinisch indiziert, kann eine Reduktion der Dosis des gleichzeitig verabreichten P-gp-Substrates erwogen werden.

Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Bei der Verabreichung von Vemurafenib an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe «Präklinische Daten», «Teratogenität»).

Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen in gebärfähigem Alter und Männern wird empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach Ende der Therapie mit Zelboraf eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zelboraf in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Zelboraf abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Übelkeit, Alopezie und Pruritus. Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sehr häufig beobachtet und konnten meist operativ entfernt werden.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10000); unbekannt (Häufigkeit kann aus Post-Marketing Erfahrungen nicht bestimmt werden).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie.

Immunreaktion

Sehr selten: Hypersensivitätsreaktionen.

Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Follikulitis.

Neoplasmen

Sehr häufig: Papillome der Haut 31%, Plattenepithelkarzinom der Haut 23%, seborrhoische Keratose 14%.

Häufig: Basaliome, Primäres Melanom.

Gelegentlich: nicht-kutane Plattenepithelkarzinome.

Häufigkeit unbekannt: Progression einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), Progression eines bestehenden Pankreasadenokarzinoms mit k-ras Mutation.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 10%.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen 29%, Geschmacksstörungen 14%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel.

Häufig: Facialisparese.

Augenleiden

Häufig: Verschluss der Netzhautvene, Uveitis.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Vaskulitis.

Sehr selten: QTc Verlängerung.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten 15%.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit 42%, Durchfall 32%, Erbrechen 28%, Verstopfung 17%.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Nieren und Harnwege

Häufigkeit unbekannt: akute Nierenschädigung mit leichten/mittelstarken Kreatininerhöhungen, in Einzelfällen akute interstitielle Nephritis und akute tubuläre Nekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung der Gamma GGT 15%.

Häufig: ALT erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.

Gelegentlich: AST erhöht.

Haut

Sehr häufig: Ausschlag 54%, Photosensivitätsreaktion 52%, Alopezie 38%, Pruritus 32%, Hyperkeratose: 30%, makulo-papulärer Ausschlag 21%, aktinische Keratose 17%, trockene Haut 19%, papulärer Ausschlag 13%, Erythem 14%, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom 10%.

Häufig: Keratosis pilaris, Panniculitis, Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Häufigkeit unbekannt: Bestrahlungsschäden (umfasst Recall-Phänomen, Strahlenschäden der Haut, Strahlenpneumonitis, Strahlenösophagitis, Strahlenproktitis, Strahlenhepatitis, Strahlenzystitis und Strahlennekrose).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Gelenkschmerzen 68%, Muskelschmerzen 24%, Schmerzen in den Extremitäten 18%, muskuloskeletale Schmerzen 12%, Rückenschmerzen 11%, Arthritis 10%.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit 57%, periphere Ödeme 23%, Fieber 19%, Sonnenbrand 14%, Asthenie 11%.

Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Hypersensitivität

Ein Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Hypotonie trat acht Tage nach Beginn einer Behandlung mit Zelboraf 960 mg zweimal täglich in einer klinischen Untersuchung auf. Nach Re-Exposition mit einer einzelnen Dosis von 240 mg traten ähnliche Symptome erneut auf. Der Patient brach die Therapie mit Zelboraf permanent ab und erholte sich ohne Folgeschäden.

QT-Verlängerung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m2 auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.

Veränderungen des Kreatininwerts gegenüber Baseline

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden Veränderungen der Kreatinin-Laborwerte beschrieben. Die Veränderungen des Kreatininwerts gegenüber Baseline in der klinischen Phase-III-Studie sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Vemurafenib(%)Dacarbazin(%)
Veränderung >=1 Grad gegenüber Baseline (alle Grade)27,96,1
Veränderung >=1 Grad gegenüber Baseline bis auf Grad 3 oder höher1,21,1
  • Bis auf Grad 3
0,30,4
  • Bis auf Grad 4
0,90,8

Verwendung bei älteren Patienten

Von den Patienten mit nicht-resektablem oder metastasiertem Melanom, die in der Phase 3 Studie mit Zelboraf behandelt wurden, waren 28% 65 Jahre oder älter.

Geschlecht

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Schweregrad 3 wurden bei Frauen häufiger als bei Männern beobachtet: Ausschlag, Gelenkschmerzen und Photosensitivität.

Überdosierung

Für eine Überdosierung mit Zelboraf existiert kein spezifisches Antidot. Patienten, die nach einer Überdosierung unerwünschte Wirkungen aufweisen, sollten eine angebrachte symptomatische Behandlung erhalten. Dosislimitierende Toxizitäten für Zelboraf sind unter anderem Ausschlag mit Juckreiz, Erschöpfung und Gelenkschmerzen. In Fällen einer vermuteten Überdosierung sollte die Therapie mit Zelboraf unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE15

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vemurafenib ist ein Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase BRAF. Mutationen im BRAF-Gen führen zu einer konstitutiven Aktivierung von BRAF-Proteinen, was in einer Zellproliferation auch in Abwesenheit zugehöriger Wachstumsfaktoren resultieren kann.

Präklinische Daten aus biochemischen Assays haben gezeigt, dass Vemurafenib eine potente Hemmung von BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Codon 600 bewirken kann.

Die inhibitorische Wirkung wurde in ERK-Phosphorylierungsassays und Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung an verfügbaren Melanomzelllinien, welche BRAF mit V600-Mutation exprimieren, bestätigt. In den Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung lag die Hemmkonzentration 50 (IC50) gegen Zelllinien mit V600-Mutation (Zelllinien mit den Mutationen V600E, V600R, V600D oder V600K) zwischen 0,016 und 1,131 µM, wohingegen die IC50 gegen die Zelllinien, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, 12,06 bzw. 14,32 µM betrug.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Vemurafenib wurde bei 675 Patienten aus einer klinischen Phase III Studie (BRIM3) und bei 278 Patienten aus zwei klinischen Phase II Studien (BRIM2 und MO25743) untersucht, bei welchen eine BRAF Mutation vorlag (cobas® 4800 BRAF V600 Mutationstest).

Nicht vorbehandelte Patienten (BRIM3, NO25026)

675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).

Das mediane Gesamtüberleben betrug im Dacarbazin Arm 7.9 Monate und wurde im Vemurafenib Arm noch nicht erreicht. Die Hazard Ratio betrug 0.44 (95% KI: 0.33-0.59). Das progressionsfreie Überleben (PFS) unterschied sich mit 5.3 Monaten vs. 1.6 Monaten signifikant; Hazard Ratio 0.26 (95% KI: 0.20-0.33) (p<0.0001). Das bestätigte Gesamtansprechen betrug 48.4% vs. 5.5%.

Zum Zeitpunkt des 24-Monate-Update betrug das mediane Gesamtüberleben für Vemurafenib 13.6 Monate (95%-KI: 12.0, 15.3) und für Dacarbazin 9.7 Monate (95%-KI: 7.9, 12.8). Die Hazard Ratio betrug 0.78 (95% KI: 0.64, 0.94).

Patienten, die auf wenigstens eine vorgängige systemische Therapie nicht angesprochen hatten (BRIM2, NP22657)

Eine nicht kontrollierte, Phase 2 Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Das mediane PFS betrug 6.1 Monate.

Patienten mit Gehirnmetastasen

Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Kohorten rekrutiert:

  • Patienten ohne Vorbehandlung (Kohorte 1: N = 90): Patienten, die noch keine Vorbehandlung gegen Gehirnmetastasen erhalten hatten; eine vorgängige systemische Therapie gegen metastasiertes Melanom war zulässig.
  • Patienten mit Vorbehandlung (Kohorte 2: N = 56): Patienten, die bereits eine Vorbehandlung gegen ihre Gehirnmetastasen erhalten hatten und bei denen es nach dieser Behandlung zu einem Krankheitsprogress kam. Bei Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) oder chirurgisch behandelt worden waren, musste sich nach dieser Vortherapie eine neue, anhand der RECIST-Kriterien beurteilbare Gehirnläsion gebildet haben.

Das mediane Alter der Patienten betrug 54 Jahre (Spanne: 26 bis 83 Jahre) und war in den beiden Kohorten vergleichbar. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61,6%) und in beiden Kohorten gleich verteilt. Insgesamt waren 135 Patienten (92,5%) kaukasien, bei 11 Patienten (7,5%) wurde die ethnische Zugehörigkeit aufgrund der vor Ort geltenden Bestimmungen nicht angegeben. Die mediane Anzahl an Zielläsionen im Gehirn zum Baseline-Zeitpunkt betrug in beiden Kohorten 2 (Spanne: 1 bis 5).

Die primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).

Sekundäre Endpunkte waren u. a. die Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom und vorbehandelten Gehirnmetastasen unter Heranziehung der BORR im Gehirn, der Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).

Tabelle 2: Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit Gehirnmetastasen

Kohorte 1Keine VorbehandlungKohorte 2VorbehandlungGesamt
BORRa im Gehirn (n)9056146
Responder (n[%])(95% KI)b16 (17,8%)(10,5‒27,3)10 (17,9%)(8,9‒30,4)26 (17,8%)(12,0‒25,0)
DORc im Gehirn (n)161026
Median (Monate)(95% KI)d4,6(2,9, 6,2)6,6(2,8, 10,7)5,0(3,7, 6,6)
PFS - Gesamt (n)9056146
Median (Monate)e(95% KI)d3,7(3,6, 3,7)3,7(3,6, 5,5)3,7(3,6, 3,7)
PFS - nur Gehirn (n)9056146
Median (Monate)e(95% KI)d3,7(3,6, 4,0)4,0(3,6, 5,5)3,7(3,6, 4,2)
OS9056146
Median (Monate)(95% KI)d8,9(6,1, 11,5)9,6(6,4, 13,9)9,6(6,9, 11,5)

a Beste Gesamtansprechrate (BORR) bei Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfkomitee, Anzahl der Responder - n (%)

b zweiseitiges 95% Clopper-Pearson-Konfidenzintervall (KI)

c Dauer des Ansprechens bei Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfkomitee

d Kaplan-Meier-Schätzwert

e Beurteilung durch den Prüfarzt

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7.4.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.

Distribution

Auf die Population von Patienten mit metastasiertem Melanom bezogen weist Vemurafenib ein apparentes Verteilungsvolumen von 91 Litern auf. Vemurafenib ist stark proteingebunden (>99%). Vemurafenib geht nur zu einem geringen Anteil in Erythrozyten und präklinische Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib nicht liquorgängig ist.

Metabolismus

Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen biliär. In den Faeces findet sich zu 73% unveränderte Muttersubstanz und zu 13% charakterisierte Metabolite. Im Urin findet sich weniger als 1% der Radioaktivität (ADME Studie). Vemurafenib hat eine apparente Clearance von 29.3 Litern/Tag. Die mediane Eliminationshalbwertszeit Vemurafenib beträgt 56.9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Gemäss der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse hat das Alter keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vemurafenib.

Geschlecht

Bei Männern waren die apparente Clearance (CL/F) um 17% und das apparente Verteilungsvolumen (V/F) um 48% höher als bei Frauen. In der Exposition finden sich aber keine relevanten Unterschiede, so dass keine auf dem Geschlecht basierenden Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Mutagenität

Sämtliche Standardstudien zur Genotoxizität von Vemurafenib waren durchweg negativ.

Fertilität

Es wurden keine präklinischen Fertilitätsstudien durchgeführt. In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden keine Auswirkungen auf die Reproduktionsorgane beobachtet.

Teratogenität

Unter Vemurafenib traten keine teratogenen Auswirkungen auf Rattenembryos oder -föten (bei Dosen bis 250 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 1.7-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) bzw. Kaninchenembryos oder -föten (bei Dosen bis 450 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 0.8-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) auf.

Die fötalen Arzneimittelkonzentrationen betrugen 2-6% der mütterlichen Konzentrationen, was auf eine mögliche Transmission von Vemurafenib von der Mutter zum sich entwickelnden Fötus hindeutet.

Andere

In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden beim Hund die Leber und das Knochenmark als Zielorgane identifiziert. In einer 13-wöchigen Studie an Hunden mit zweimal täglicher Dosierung wurden bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen) teilweise reversible toxische Effekte (hepatozelluläre Nekrose und Degeneration) in der Leber beobachtet. In einer vorzeitig beendeten 39-wöchigen Studie mit zweimal täglicher Dosierung wurden bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen) bei einem Hund fokale Knochenmarksnekrosen beobachtet.

Für Vemurafenib konnte eine in vitro Phototoxizität auf kultivierte murine Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung gezeigt werden; dieser Effekt wurde in einer in vivo Studie an Ratten nicht bestätigt.

Inhibitionen von CYP-Isoenzymen wurden in vitro beobachtet (hauptsächlich CYP2C9, mit IC50 von 5.9 µM, sowie CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 weniger ausgeprägt, mit IC50 >20 µM).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62139 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juni 2016.

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