Yervoy Inf Konz 50 Mg/10ml Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ipilimumab.

Hilfsstoffe: Tris-Hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolhydrochlorid), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol Natrium (= 2,30 mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml und 200 mg/40 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.

Dosierung

Erwachsene

Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Therapieunterbruch

Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Tabelle 1A: Wann muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden?

Setzen Sie YERVOY dauerhaft ab, wenn Patienten folgende Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlung dieser Nebenwirkungen kann auch eine systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie erfordern, wenn es sich dabei nachweislich oder mutmasslich um immunvermittelte Nebenwirkungen handelt (für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung

NCI‑CTCAE v3 Grada

Gastrointestinal:

Schwerwiegende Symptome (Bauchschmerzen, starke Diarrhö oder signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)

  • Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4

Hepatisch:

Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin‑Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität

  • AST oder ALT >8× ULN oder
  • Gesamtbilirubin >5× ULN

Haut:

Lebensbedrohliche Hautausschläge (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) oder starker grossflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt oder eine medizinische Intervention erfordert

  • Hautausschlag Grad 4 oder Pruritus Grad 3

Neurologisch:

Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen oder motorischen Neuropathie

  • Sensorische oder motorische Neuropathie Grad 3 oder 4

Sonstige Organsystemeb:

(z.B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis)

  • Immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3c
  • Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsupprimierende Therapie ansprechen

a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3).

b Alle anderen unerwünschten Wirkungen, die nachweislich oder mutmasslich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die Therapie fortsetzen.

ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert.

Tabelle 1B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY aufgeschoben werden?

Schieben Sie eine YERVOY-Dosisa bei Patienten mit folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Leichte bis mässige Nebenwirkungen

Massnahme

Gastrointestinal:

Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5‑7 Tage) oder wieder auftreten

  1. YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen ist.
  2. Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d
  3. Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d
  4. YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.

Hepatisch:

Mässige Erhöhungen der Transaminasen (AST oder ALT >5 bis ≤8× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>3 bis ≤5× ULN)

Haut:

Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie

Endokrin:

Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können

Neurologisch:

Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)

Sonstige mässige Nebenwirkungenc

a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.

b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3).

c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen die Aufschiebung einer YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.

ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht verwendet werden.

Ältere Patienten

Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5× ULN oder Bilirubinwerten >3× ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung

YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 90 Minuten.

YERVOY soll mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke auf Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.

Anweisungen zur Verdünnung des Präparats vor Verabreichung finden Sie in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit YERVOY stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.

Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein. Spezifische Richtlinien für YERVOY zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Folgenden aufgeführt.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010‑20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3‑5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).

Patienten müssen auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. Diarrhö oder Kolitis, die nach Therapiebeginn mit YERVOY auftreten, müssen unmittelbar sorgfältig abgeklärt werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschliessen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert.

Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI‑CTCAE v3 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von <1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Kortikosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime kann erwogen werden. In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).

Immunvermittelte Hepatotoxizität

YERVOY wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit YERVOY wurde über Todesfälle infolge Leberversagen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2‑5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten mit einer mutmasslich YERVOY induzierten Erhöhung von AST oder ALT (im Bereich von >5 bis ≤8× ULN) oder des Gesamtbilirubins (im Bereich von >3 bis ≤5× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Verbesserung der LFT-Werte (AST und ALT ≤5× ULN und Gesamtbilirubin ≤3× ULN) kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit AST- oder ALT-Erhöhungen >8× ULN oder Bilirubin >5× ULN, wo ein Zusammenhang mit YERVOY vermutet wird, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.

Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Kortikosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe eines anderen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Kortikosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Kortikosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat‑Mofetil).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwüschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.

Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2‑5) Nebenwirkungen der Haut median 3 Wochen (Bereich 0,9 bis 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einer leichten bis mässigen (Grad 1 oder 2) Nebenwirkung der Haut können weiter mit YERVOY behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z.B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mässigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Kortikosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z.B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) Nebenwirkung der Haut sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder ganz abgeklungen sind, kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.

Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von >4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen gemäss den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Kortikosteroiden (z.B. Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Endokrinopathie

YERVOY kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz und Hypothyreose manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer YERVOY-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2‑4) immunvermittelter Endokrinopathie zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden mit mineralkortikoider Wirkung, und das Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschliesslich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betreffenden Drüse zu behandeln. Die nächste geplante YERVOY-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Kortikosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.

Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit YERVOY wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Folgende, weitere vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit YERVOY erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Uveitis, Iritis oder Episkleritis im Zusammenhang mit YERVOY ist eine topische Behandlung mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vereinzelt wurde in klinischen Studien über schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet.

Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Eine Vorbehandlung mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen infusionsbedingten Reaktionen können unter strenger Überwachung weiter mit YERVOY behandelt werden.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (ausser Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstossung führen kann. YERVOY sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte YERVOY mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält pro ml 0,1 mmol (oder 2,3 mg) Natrium. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib

In einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.

Interaktionen

Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.

Eine Interaktionsstudie mit Ipilimumab, angewendet als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Interaktion mit CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktion beobachtet.

Sonstige Interaktionen

Kortikosteroide

Die Verwendung systemischer Kortikosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit YERVOY sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von YERVOY beeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der YERVOY-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit YERVOY scheint die Wirksamkeit von YERVOY nicht zu beeinträchtigen.

Antikoagulantien

Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von YERVOY zählt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren haben eine reproduktive Toxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. YERVOY sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Stillzeit

Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Javaneraffen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt worden waren.

Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von YERVOY auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht direkt untersucht. Unter YERVOY wurde sehr häufig über Müdigkeit berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die unten beschriebenen Daten auf die Exposition gegenüber YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg in klinischen Studien bei Melanomen. In der Phase‑3‑Studie MDX010‑20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1‑4).

YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Diarrhö (27%), Ausschlag (27%), Pruritus (27%), Müdigkeit (24%), Übelkeit (24%), Erbrechen (12%), verminderter Appetit (11%) und Bauchschmerzen (11%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die in klinischen Studien mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie) behandelt wurden.

Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA‑A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010‑20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.

Das Sicherheitsprofil von Yervoy 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit YERVOY a

Infektionen

Gelegentlich: Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege.

Neoplasmen

Häufig: Tumorschmerzen.

Gelegentlich: Paraneoplastisches Syndrom.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämiec, Lymphopenie.

Gelegentlich: Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Hypersensitivität, infusionsbedingte Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec.

Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (11%).

Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrtheit.

Gelegentlich: Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido.

Nervensystem

Häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie.

Gelegentlich: Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie.

Sehr selten: Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed.

Augen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen.

Gelegentlich: Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis.

Sehr selten: Skleritisd.

Herz

Gelegentlich: Arrhythmie, Vorhofflimmern.

Sehr selten: Myokarditisd.

Gefässe

Häufig: Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen.

Gelegentlich: Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%).

Häufig: Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut.

Leber und Galle

Häufig: Leberfunktionsstörungen.

Gelegentlich: Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht.

Haut

Sehr häufig: Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%).

Häufig: Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut.

Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyseb,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe.

Selten: Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Muskelspasmus.

Gelegentlich: Rheumatische Polymyalgie, Arthritis.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Amenorrhö.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%).

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome).

Gelegentlich: Multiples Organversagenb,c.

Selten: Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte ALTc, erhöhte ASTc, erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte Alkalinphosphatasewerte, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerte, erhöhte Kreatininwerte, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blut, Verminderung des Cortisolspiegels, Verminderung des Corticotropinspiegels, erhöhte Lipasewertec, erhöhte Amylasec, Verminderung des Testosteronspiegels.

Selten: Anomale Prolaktinwerte.

a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.

b einschliesslich tödlichen Ausgangs.

c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase‑3‑Studie MDX010‑20 wider.

d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.

e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten für die folgenden Nebenwirkungen auf Patienten, die in der Phase‑3‑Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010‑20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet.

In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.

Immunvermittelte Hepatotoxizität

YERVOY ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei <1% der Patienten unter einer YERVOY 3 mg/kg Monotherapie berichtet. Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1% bzw. 2% der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten, die YERVOY in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei YERVOY beim Gebrauch nach Markteinführung selten berichtet.

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.

Immunvermittelte Endokrinopathie

In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde bei 4% der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2% der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3%. Es gab keine Berichte einer schweren oder sehr schweren (Grad 3 oder 4) Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose oder Hypothyreose. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Folgende zusätzliche, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei <2% der Patienten beobachtet, die mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Zusätzlich wurden bei <1% der Patienten, die mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet.

Überdosierung

Die maximal verträgliche Dosis von YERVOY wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC11

Wirkungsmechanismus

CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen/regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Melanom, die YERVOY erhielten, stieg die mittlere absolute periphere Lymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In Phase-2-Studien erfolgte dieser Anstieg dosisabhängig. In der Studie MDX010‑20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») liess YERVOY 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nur eine experimentelle gp100-Peptid-Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.

Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach Behandlung mit YERVOY, gemäss Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der aktivierten HLA‑DR+ CD4+ und CD8+ T-Zellen beobachtet. Ausserdem wurde nach der Behandlung mit YERVOY ein mittlerer Anstieg des Prozentsatzes der zentralen Gedächtnis- (CCR7+ CD45RA‑) CD4+ und CD8+ T-Zellen und ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der Effektor-Gedächtnis- (CCR7- CD45RA‑) CD8+ T-Zellen beobachtet.

Immunogenität

Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 YERVOY erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010‑20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status >1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5× ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5× ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3× ULN als Ausgangswert.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

MDX01020

Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL‑2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA‑A *0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.

Eine weitere zusätzliche Behandlung mit YERVOY (erneute Behandlung) wurde Patienten angeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (PR oder CR) oder nach einer Stabilisierung der Erkrankung (SD, gemäss modifizierten WHO-Kriterien) zu einem Fortschreiten der Erkrankung mehr als 3 Monate nach der ersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte waren OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur YERVOY Monotherapie-Gruppe und in der YERVOY Monotherapie-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe.

Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71‑73%) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37‑40% der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.

Die YERVOY-Studiengruppen zeigten gegenüber der gp100-Kontrollgruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen der YERVOY Monotherapie-Gruppe und der gp100-Gruppe lag bei 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Gesamtüberleben in MDX01020

YERVOY 3 mg/kgn = 137

gp100an = 136

Median Monate(95% CI)

10 Monate(8,0; 13,8)

6 Monate(5,5; 8,7)

Überlebensrate nach 1 Jahr %(95% CI)

46%(37,0; 54,1)

25%(18,1; 32,9)

Überlebensrate nach 2 Jahren %(95% CI)

24%(16,0; 31,5)

14%(8,0; 20,0)

a gp100-Peptid-Vakzine ist eine experimentelle Kontrolle

In der YERVOY 3 mg/kg Monotherapie-Gruppe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD bzw. PD im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR bzw. PR noch nicht erreicht.

Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Behandlung mit YERVOY war mit oder ohne Einsatz systemischer Kortikosteroide ähnlich.

Andere Studien

Das Gesamtüberleben unter YERVOY 3 mg/kg-Monotherapie bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent. Zum Zeitpunkt der Diagnose des fortgeschrittenen Melanoms wiesen in den zwei Beobachtungsstudien jeweils 12,1% und 33,1% der Patienten Hirnmetastasen auf. Die bezifferten 1-Jahresüberlebensraten waren 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) und 46,7% (95% CI: 38,1-54,9) in den beiden retrospektiven Beobachtungsstudien. Die bezifferten 1-Jahres-, 2-Jahres und 3-Jahresüberlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 waren 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) und 23,7% (95% CI: 14,3-34,4).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).

Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA‑A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.

Präklinische Daten

Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt. Auch Fertilitätsstudien wurden für Ipilimumab nicht durchgeführt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0‑63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.

Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder mit anderen Präparaten zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Ipilimumab-Lösungen dürfen nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Infusion muss ein separater Zugang genutzt werden. Dieser muss nach der Infusion mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion gespült werden.

YERVOY muss mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%-Lösung) oder Glukoselösung 5% zur Injektion auf eine Konzentration von 4 mg/ml bis 1 mg/ml verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung muss ein steriler, nichtpyrogener In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm oder 1,2 μm) verwendet werden.

  • Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
  • Bestimmen Sie die Anzahl der erforderlichen YERVOY-Durchstechflaschen.
  • Lassen Sie die Durchstechflaschen für ca. 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
  • Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.
  • Ziehen Sie die erforderliche Menge Ipilimumab-Lösung (5 mg/ml) mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf und füllen Sie sie in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Nicht‑PVC).
  • Verdünnen Sie das Konzentrat mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.

Ipilimumab-Lösung ist kompatibel mit:

  • Glasflaschen, Polyvinylchlorid (PVC)- und Nicht-PVC-Beuteln
  • i.v.-Erweiterungs-/Verabreichungssets aus PVC
  • In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 μm und 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)

Angebrochene Durchstechflaschen mit Infusionskonzentrat sowie nicht verwendete Infusionslösung und Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61798 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

August 2016.

Verwendung dieser Informationen

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