Zytiga Tabl 120 Stk

Zytiga Tabl 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Abirateronacetat.

Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Lactose, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält 250 mg Abirateronacetat corresp. 223 mg Abirateron.

Weisse bis cremefarbene, ovale Tabletten mit der Prägung «AA250» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen einer Androgenrezeptorblockade, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Zytiga beträgt 1000 mg (vier 250-mg-Tabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe. Zytiga ist mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon 10 mg täglich zu kombinieren.

Zytiga darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden und sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Nach der Einnahme von Zytiga sollte der Patient für mindestens eine Stunde keine Nahrungsmittel zu sich nehmen. Die Tabletten sollen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisung

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Zytiga sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Zytiga abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Zytiga behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Zytiga eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (zwei Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Zytiga abzusetzen.

Pädiatrie

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Zytiga kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik – Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie.

Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studie 302); III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Zytiga sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung muss eine vorbestehende Hypertonie kontrolliert und ggf. eine Hypokaliämie korrigiert werden. Blutdruck, Serum-Kalium und Zeichen der Flüssigkeitsretention sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden.

Diuretika sollten mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere Kalium senkende Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten. Antihypertonika wie ACE Hemmer und Angiotensin II Antagonisten sind ebenfalls mit Vorsicht zu verabreichen. Betablocker können durch Beeinflussung der Leberdurchblutung Einfluss auf die Wirkung von Abirateron haben.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Zytiga sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Zytiga kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Zusätzliche Informationen bei speziellen Populationen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Zytiga abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Zytiga behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Zytiga ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Zytiga Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben – Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Zytiga in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Zytiga mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurde nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Zytiga abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Zytiga behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Zytiga reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateron zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Zytiga vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Interaktionen

Die Gabe von Zytiga zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Zytiga darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro ist Abirateron ein starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C8 sowie ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19. In vitro sind die Hauptmetaboliten von Abirateron Inhibitoren von CYP2C8. In vitro zeigten Abirateron und dessen Hauptmetaboliten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC24 h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Zytiga mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinische relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Auch wenn diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass bei Kombination von Zytiga mit Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP2C8 eliminiert werden, keine klinisch bedeutsamen Anstiege der Exposition zu erwarten sind, sollten die Patienten dennoch auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Zytiga angewendet wird.

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Zytiga wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zytiga ist bei Frauen nicht indiziert. Zytiga darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Um eine versehentliche Exposition zu vermeiden, sollten Frauen, die schwanger sind oder sein könnten, Zytiga nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, anfassen.

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Stoffwechselprodukte im Sperma vorhanden sind. In jedem Fall sollte ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Zytiga darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Zytiga auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Zytiga die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Zytiga sind periphere Ödeme, Hypokaliämie und Hypertonie. Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung. Harnwegsinfektionen, Hämaturie, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, Dyspepsie und Frakturen sind weitere häufige unerwünschte Wirkungen.

Im Folgenden werden die in den klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (12%).

Häufig: Sepsis.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Hypokaliämie (21%; Schweregrad 3: 3% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Herz

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (16%;Schweregrad 3: 2% und Schweregrad 4: 0%).

Atmungsorgane

Selten: Allergische Alveolitis (nach Marktzulassung).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung von ALT, AST und/oder Bilirubin.

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen (nach Marktzulassung).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie (nach Marktzulassung).

Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%; Schweregrad 3: 1% und Schweregrad 4: <1%).

Unfälle, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen

Häufig: Frakturen (alle Frakturen ausser pathologische Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Zytiga beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Zytiga abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BX03

Wirkungsmechanismus

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnolon zu 17OH Pregnolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.

Pharmakodynamik

Zytiga senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Infolge des Wegfalls der ACTH Regulation durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion (Corticosteron). Daher muss die ACTH Sekretion durch Komedikation von Prednisolon/Prednison supprimiert werden.

Effekte auf das QT-Intervall

In einer Studie zur kardiovaskulären Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das QT/QTc-Intervall festgestellt.

Anwendung von Spironolacton

Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Zytiga war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Zytiga wurde in 2 randomisierten Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 301 und 302) an Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht (Studie 301 nach Versagen einer Chemotherapie mit Docetaxel und 302 nach Versagen einer Therapie mit Androgenrezeptorblockern).

In beiden Studien erhielten alle Patienten zudem einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Zytiga wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Studie 302 (asymtomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Zytiga-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5.3 Jahren, eine Therapie mit LHRH Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0.3–9726.3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4.1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Zytiga plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte:

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0.01 beziehungsweise 0.04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4 wöchigem Abstand).

Die Studienmedikation wurde im Allgemeinen abgebrochen, wenn eine radiologische Progression bestätigt wurde (confirmed rPFS), konnte aber auch weitergeführt werden, falls die Schmerzen sich nicht verschlechtert hatten und wenn nach Meinung des Prüfarztes alternative Behandlungen nicht vorhanden waren. Andererseits konnte die Studienmedikation auch ohne radiologische Progression bei «unequivocal clinical progression» [nachfolgend nur klinische Progression genannt], d.h. Erfordernis von Opiaten i.v. für 7 Tage oder Opiaten oral über mindestens 3 Wochen oder Notwendigkeit einer Chemotherapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes (ECOG 3), abgebrochen werden.

Ergebnisse

rPFS

Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Zytiga-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Zytiga bzw. Placebo NE vs. 8.28 Monate; HR 0.425 (0.347, 0.522), p<0.0001.

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Zytiga-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Zytiga 16.5 Monate versus 8.3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0.530 (0.451, 0.623, p<0.0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

OS

Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Zytiga länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0.752 (0.606, 0.934)]. Der p-Wert betrug 0.0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan Meier NE vs. 27.24 Monate.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Zytiga behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19.4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0.806; 95% CI: [0.697, 0.931], p=0.0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4.4 Monate (34.7 Monate unter Zytiga vs. 30.3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placeboarm Zytiga als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Zytiga 35.5%, unter Placebo 15.6%, komplettes Ansprechen 10.9% vs. 3.7%.

Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0.48 [0.34, 0.69], p<0.0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0.65 [0.39, 1.08], p<0.959).

Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25.17 vs. 16.8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11.07 vs. 5.55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26.7 vs. 18.4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33.4 vs. 23.4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12.65 vs. 8.31 Monate.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Zytiga-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27.7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Zytiga–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Zytiga 14.8 Monate vs. 10.9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0.646 (0.543, 0.768], p <0,0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Zytiga 15.8 Monate vs. Placebo 11.2 Monate (Hazard Ratio 0.740 [0.638, 0.859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Zytiga 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0.673; 95% KI: [0.585, 0.776], p <0.0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Zytiga wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0.0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Zytiga 10.2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0.580, 95% KI: [0.462, 0.728], p <0.0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Zytiga in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0.0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerz-Progression unter Zytiga niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Zytiga-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Zytiga nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99.8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Abirateronacetat wird zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 15 Stunden. Etwa 88% der Dosis werden über die Faeces und etwa 5% über den Urin ausgeschieden. Die Hauptbestandteile in den Faeces sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (jeweils etwa 55% und 22% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-Fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.

Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Überleben der Foeten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.

Karzinogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6.7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0.09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach Entnahme einer Tablette ist der Originalbehälter stets fest zu verschliessen.

Hinweise zu Gebrauch, Handhabung und Beseitigung

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Zytiga den sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher dürfen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, Zytiga nicht ungeschützt handhaben, sondern sollten beispielsweise Handschuhe tragen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62084 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2016.

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