Epotheta Teva 2000 E/0.5ml Fertigspr 6 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Epoetinum theta (rekombinantes humanes Erythropoetin theta).

Mittels CHO-Zellen gentechnisch hergestellt.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii dihydrogenphosphas dihydras, Polysorbatum 20, Trometamol, Acidum Hydrochloridum (zur pH-Einstellung), Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

EpoTheta-Teva 1000

1 Fertigspritze enthält 1000 IE Epoetin theta (8,3 µg) in 0,5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (2000 IE/ml; 16,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 2000

1 Fertigspritze enthält 2000 IE Epoetin theta (16,7 µg) in 0,5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (4000 IE/ml; 33,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 3000

1 Fertigspritze enthält 3000 IE Epoetin theta (25,0 µg) in 0,5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (6000 IE/ml; 50 µg/ml).

EpoTheta-Teva 4000

1 Fertigspritze enthält 4000 IE Epoetin theta (33,3 µg) in 0,5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (8000 IE/ml; 66,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 5000

1 Fertigspritze enthält 5000 IE Epoetin theta (41,7 µg) in 0,5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (10’000 IE/ml; 83,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 10’000

1 Fertigspritze enthält 10’000 IE Epoetin theta (83,3 µg) in 1,0 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (10’000 IE/ml; 83,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 20’000

1 Fertigspritze enthält 20’000 IE Epoetin theta (166,7 µg) in 1,0 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (20’000 IE/ml; 166,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 30’000

1 Fertigspritze enthält 30’000 IE Epoetin theta (250 µg) in 1,0 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (30’000 IE/ml; 250 µg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung einer symptomatischen Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen Patienten

Behandlung einer symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit EpoTheta-Teva soll nur von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in den oben genannten Anwendungsgebieten haben.

Die Injektionslösung kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. Eine subkutane Anwendung ist nur bei Patienten zu verwenden, bei welchen eine Punktion peripherer Venen schwierig ist.

EpoTheta-Teva kann s.c in Oberarm, Bauch oder Oberschenkel injiziert werden. Alle drei s.c. Injektionsorte sind gleich geeignet.

Um eine effektive Erythropoiese zu gewährleisten, muss bei allen Patienten vor und während der Behandlung der Eisenstatus bestimmt werden. Zu tiefe Eisenwerte müssen vor der Therapie ausgeglichen werden, da sie unter Therapie weiter gesenkt werden und dadurch die Effektivität der Epoetin Behandlung beeinträchtigt wird.

Eine Eisensupplementierung wird bei allen Patienten mit Ferritin-Serumwerten unterhalb von 100 µg/l oder einer Transferrin-Sättigung von weniger als 20% empfohlen.

Es wird empfohlen, den Hämoglobinspiegel bis zu seiner Stabilisierung alle 2 Wochen und anschliessend in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.

Hämoglobinschwankungen sollten mittels Dosisanpassung unter Berücksichtigung eines Zielbereichs für Hämoglobin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt werden. Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl sollte vermieden werden.

Ein Anstieg des Hämoglobins grösser als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb von 4 Wochen sollte vermieden werden. Wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,45 mmol/l) übersteigt, muss die Dosis um 25–50% reduziert werden. Falls der Hämo­globinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis der Hämoglobinspiegel abzufallen beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer gegenüber der vorherigen Dosis um etwa 25% niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.

Falls Epoetin theta ein anderes Epoetin ersetzt, sollte der Hämoglobinspiegel engmaschig überwacht werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Epoetin theta angewandet wird, um die Symptome der Anämie zu kontrollieren.

Bei Vorliegen einer Hyptertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, zerebrovaskulären oder peripheren vaskulären Erkrankungen sollten der Anstieg des Hämoglobins und der Hämoglobin-Zielwert unter Berücksichtigung des klinischen Bildes individuell gewählt werden.

Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Die Therapie mit EpoTheta-Teva unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen:

1. Korrekturphase

Subkutane Verabreichung: Die Anfangsdosis beträgt 20 IE/kg Körpergewicht 3-mal pro Woche. Die Dosis kann nach 4 Wochen auf 40 IE/kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich, erhöht werden, falls kein ausreichender Anstieg des Hämoglobins erreicht wird (<1 g/dl [0,62 mmol/l] innerhalb 4 Wochen).

Anschliessend kann die Dosis in monatlichen Abständen um rund 25% der zuletzt eingesetzten Dosis erhöht werden, bis der individuelle Hämoglobin-Zielwert erreicht ist.

Intravenöse Verabreichung: Die Anfangsdosis beträgt 40 IE/kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich. Falls erforderlich kann die Dosis nach 4 Wochen auf 80 IE/kg Körpergewicht, 3-mal wöchentlich, und anschliessend, in monatlichen Abständen um weitere 25% der vorherigen Dosis erhöht werden.

Die Höchstdosis sollte 700 IE/kg (5,8 µg/kg) Körpergewicht pro Woche nicht überschreiten.

2. Erhaltungsphase

Die Dosis sollte dem Bedarf entsprechend angepasst werden, um den individuellen Hämoglobinspiegel zwischen 10 g/dl (6,21 mmol/l) und 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu halten. Dabei sollte ein Hämoglobinspiegel von 12 g/dl (7,45 mmol/l) nicht überschritten werden. Falls für den Erhalt des gewünschten Hämoglobinspiegels eine Dosisanpassung notwendig ist, wird empfohlen, die Dosis um ca. 25% anzupassen.

Intravenöse Anwendung: Bei Patienten, die unter einem 3-mal wöchentlichen Anwendungsschema stabil sind, kann die Behandlung auf eine 2-mal wöchentliche Anwendung umgestellt werden.

Subkutane Anwendung: Die wöchentliche Dosis kann als einmalige Injektion pro Woche oder in Form von 3 Injektionen pro Woche angewendet werden.

Falls die Häufigkeit der Anwendung geändert wird, ist der Hämoglobinspiegel engmaschiger zu überwachen und die Dosis falls erforderlich anzupassen.

Symptomatische Anämie (Hb <10 g/dl) bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt, unabhängig vom Körpergewicht, 20’000 IE und wird 1-mal wöchentlich angewendet. Falls nach 4-wöchiger Therapie der Hämoglobin-Wert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) angestiegen ist, sollte die derzeitige Dosis beibehalten werden. Falls der Hämoglobin-Wert nicht um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) angestiegen ist, sollte eine Verdoppelung der wöchentlichen Dosis auf 40’000 IE erwogen werden. Falls nach weiterer 4-wöchiger Therapie der Anstieg immer noch nicht ausreichend ist, sollte eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 60’000 IE erwogen werden.

Die Höchstdosis sollte 60’000 IE pro Woche nicht überschreiten.

Falls nach 12-wöchiger Therapie der Hämoglobinwert nicht um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) angestiegen ist, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Falls der Anstieg des Hämoglobins grösser als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb von 4 Wochen ist oder der Hämo­globinspiegel 12 g/dl (7,45 mmol/l) überschreitet, sollte die Dosis um 25–50% reduziert werden. Die Behandlung mit Epoetin theta sollte vorübergehend abgesetzt werden, falls der Hämoglobinspiegel 13 g/dl (8,07 mmol/l) übersteigt. Nach Absinken des Hämoglobinspiegels auf einen Wert von 12 g/dl (7,45 mmol/l) oder darunter, sollte die Behandlung mit einer gegenüber der vorherigen Dosis um etwa 25% niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung sollte für bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Epoetin theta angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Pädiatrie

Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Kindern und Jugendlichen vor.

Leberinsuffizienz

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Epoetine und Derivate oder einen der Hilfsstoffe.

EpoTheta-Teva darf bei unkontrollierter Hypertonie nicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Andere Ursachen einer Anämie, wie z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, okkulter Blutverlust, hämatologische Krankheiten (z.B. Thalassämie, Myelodysplasien), Osteitis fibrosa cystica oder eine Aluminium-Intoxikation sind vor Beginn einer Behandlung mit EpoTheta-Teva auszuschliessen. Andernfalls ist ein Ansprechen auf Epoetin nicht gewährleistet.

Die Wirksamkeit von EpoTheta-Teva kann durch interkurrente Infektionen, Entzündungen oder traumatische Ereignisse, okkulten Blutverlust, Hämolyse, Aluminiumintoxikation, zugrunde liegende hämatologische Krankheiten oder Osteitis fibrosa cystica abgeschwächt werden.

Ein Nicht-Ansprechen auf die Behandlung mit Epoetin theta sollte Anlass für eine Suche nach ursächlichen Faktoren sein. Eisen-, Folsäure- und Vitamin-B12-Mangelzustände verringern die Wirksamkeit von Epoetinen und müssen daher korrigiert werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»)

Die Abklärung sollte auch die Retikulozytenzahl umfassen.

Erythroblastopenie (PRCA)

Um die Rückverfolgbarkeit von Epoetinen zu verbessern, sollte der Name des verschriebenen Epoetins in der Patientenakte eingetragen werden.

Unter Erythropoietin-Therapie wurden Fälle von Anämie beschrieben, die durch neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper verursacht wurden (Pure RedCell Aplasia, PRCA). Für diese Antikörper konnte eine Kreuzreaktivität mit allen erythropoietischen Proteinen gezeigt werden. Patienten mit Verdacht oder Nachweis auf neutralisierende Antikörper gegen Erythropoietin sollen nicht auf EpoTheta-Teva umgestellt werden.

Wenn der Patient einen plötzlichen Abfall des Hämoglobins aufweist zusammen mit einer Retikulozytopenie sollte eine Untersuchung auf Antierythropoetin-Antikörper und eine Knochenmarkuntersuchung zur Diagnosestellung einer Erythroblastopenie in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Epoetin theta ist abzubrechen.

Hypertonie

Bei Patienten, die eine Epoetin-theta-Therapie erhalten, kann es zu einer Erhöhung des Blutdruckes bzw. einer Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Daher ist bei mit Epoetin theta behandelten Patienten besonders auf eine engmaschige Überwachung und Blutdruckkontrolle zu achten.

Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung adäquat eingestellt werden, um akute Komplikationen wie eine hypertensive Krise mit Enzephalopathie-ähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Gangstörungen) und assoziierten Komplikationen (Krampfanfälle, Schlaganfall) zu vermeiden. Diese können auch vereinzelt bei Patienten auftreten, welche üblicherweise einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufweisen.

Treten solche Reaktionen auf, ist eine umgehende ärztliche Behandlung und intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Auf plötzlich auftretende, heftige, migräneartige Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal sollte besonders geachtet werden.

Blutdruckerhöhungen können eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln oder eine Dosiserhöhung einer bereits bestehenden antihypertensiven Behandlung notwendig machen. Darüber hinaus ist eine Reduktion der angewendeten EpoTheta-Teva Dosis zu erwägen. Bleiben die Blutdruckwerte weiterhin erhöht, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit EpoTheta-Teva erforderlich sein.

Nach erfolgreicher Blutdruckeinstellung durch eine Intensivierung der Behandlung sollte die Therapie mit EpoTheta-Teva in reduzierter Dosierung wieder aufgenommen werden.

Missbrauch

Die missbräuchliche Anwendung von EpoTheta-Teva bei gesunden Personen kann einen übermässigen Anstieg des Hämoglobins und des Hämatokrits zur Folge haben. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen.

Besondere Patientengruppen

Aufgrund ungenügender Erfahrung kann die Wirksamkeit und Sicherheit von EpoTheta-Teva bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, homozygoter Sichelzellanämie oder bei pädiatrischen Patienten nicht beurteilt werden. In klinischen Versuchen hatten Patienten über 75 Jahre eine höhere Inzidenz schwerwiegender und schwerer unerwünschter Ereignisse als jüngere Patienten unabhängig von einem Kausalzusammenhang mit der Epoetin-theta-Therapie. Darüber hinaus waren Todesfälle in dieser Patientengruppe häufiger als bei jüngeren Patienten.

Kontrolle von Laborparametern

Es wird empfohlen, regelmässig das Hämoglobin zu messen, ein komplettes Blutbild zu erstellen und Thrombozytenzählungen durchzuführen.

Symptomatische Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz

Über die Anwendung von EpoTheta-Teva sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephrosklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Niereninsuffizienz nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Während der Hämodialyse können Patienten unter Behandlung mit EpoTheta-Teva eine intensivere gerinnungshemmende Therapie benötigen, um einem Verschluss des arterio-venösen Shunts vorzubeugen.

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Mortalitätsrisiko und Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse unter einer Epoetin-Therapie beobachtet, wenn Hämoglobinzielspiegel über 12 g/dl (7,45 mmol/l) angestrebt wurden. In kontrollierten klinischen Studien wurde kein signifikanter Nutzen für die Anwendung von Epoetinen gezeigt, wenn die Hämoglobin-Konzentration über den für die Symptomkontrolle einer Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen benötigten Spiegel erhöht wurde.

Symptomatische Anämie bei Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

Auswirkung auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit Anämie infolge einer Krebserkrankung. In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Epoetinen:

– Eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren, die eine Strahlentherapie erhielten, wenn ein Hämoglobinzielspiegel von mehr als 14 g/dl (8,69 mmol/l) angestrebt wurde.

– Ein verkürztes Gesamtüberleben und eine erhöhte Letalität aufgrund einer Krankheitsprogression nach 4 Monaten bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten, wenn ein Hämoglobinzielbereich zwischen 12–14 g/dl (7,45–8,69 mmol/l) angestrebt wurde.

– Ein erhöhtes Sterberisiko bei Patientinnen mit aktiven malignen Erkrankungen, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhielten, wenn ein Hämoglobin-Zielwert von 12 g/dl (7,45 mmol/l) angestrebt wurde.

Epoetine sind nicht für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation indiziert.

Vor dem Einsatz von Epoetin-Präparaten bei symptomatischen anämischen Tumor Patientinnen und Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie sollte eine sorgfältige individuelle Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollten Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.

Interaktionen

Mit Epoetin theta wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Epoetin theta liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Für weitere Information über Reproduktionstoxizität, siehe Kapitel «Präklinische Daten». Das Präparat soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob EpoTheta-Teva mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb ist bei Behandlung der Patientin während der Stillzeit auf Flaschennahrung umzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Status des Patienten sowie die allfälligen unerwünschten Wirkungen (z.B. Hypertonie) sind zu berücksichtigen.

EpoTheta-Teva hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von EpoTheta-Teva wurde basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien mit insgesamt 972 Patienten beurteilt.

Allgemeine Beschreibung

Bei ungefähr 9% der Patienten sind unerwünschte Wirkungen zu erwarten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Bluthochdruck, grippe-ähnliche Symptome und Kopfschmerz.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10’000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10’000.

Unbekannt: Kann aus den erhältlichen Daten nicht geschätzt werden.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Shunt Thrombosierung.

Unbekannt: Thromboembolische Ereignisse.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerz.

Gefässe

Häufig: Hypertonie, hypertensive Krise.

Haut

Häufig: Hautreaktionen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung.

Shunt Thrombosen können auftreten, insbesondere bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse Fisteln Komplikationen (z.B. Stenosen, Aneurysmen) aufweisen, siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eine der häufigsten Nebenwirkungen unter der Therapie mit EpoTheta-Teva ist eine Erhöhung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie insbesondere zu Beginn der Behandlung. Eine Hypertonie tritt bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz häufiger während der Korrekturphase als während der Erhaltungsphase auf. Eine Hypertonie kann mit geeigneten Arzneimitteln behandelt werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine hypertensive Krise mit Enzephalopathie-ähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Gangstörungen) und assoziierten Komplikationen (Krampfanfälle, Schlaganfall) kann auch vereinzelt bei Patienten mit ansonsten normalem oder niedrigem Blutdruck auftreten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautreaktionen wie Ausschlag, Pruritus oder Reaktionen an der Injektionsstelle können auftreten.

Es wurden Symptome einer grippeähnlichen Erkrankung wie Fieber, Schüttelfrost und Schwächezustände beschrieben.

Unerwünschte Wirkungen die bisher nicht in Verbindung mit einer Epoetin-theta-Therapie beobachtet wurden, jedoch generell als durch Epoetine verursachbar angesehen werden:

In Einzelfällen wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter der Therapie mit anderen Epoetinen über neutralisierende Antikörper gegen Erythropoietin mit Antikörper vermittelter PRCA (Pure Red Cell Aplasia, Erythroblastopenie) berichtet. Wird die Diagnose einer PRCA gestellt, muss die Behandlung mit EpoTheta-Teva abgebrochen werden. Die betreffenden Patienten dürfen nicht auf ein anderes rekombinantes Epoetin umgestellt werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die therapeutische Breite von Epoetin theta ist sehr gross. Bei einer Überdosierung kann es zu einer Polyzythämie kommen. Im Falle einer Polyzythämie sollte EpoTheta-Teva vorübergehend ausgesetzt werden.

Beim Auftreten einer schweren Polyzythämie können herkömmliche Methoden (Phlebotomy) zur Senkung des Hämoglobinspiegels indiziert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Humanes Erythropoietin ist ein endogenes Glykoproteinhormon. Es ist der wichtigste Regler der Produktion von roten Blutkörperchen mittels spezifischer Interaktion mit dem Erythropoietin-Rezeptor auf den Vorläuferzellen im Knochenmark.

Es wirkt als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon. Erythropoietin wird primär von den Nieren gebildet und wird dort auch als Reaktion auf Änderungen der Sauerstoffversorgung der Gewebe reguliert.

Die Bildung des endogenen Erythropoietins ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert und die Hauptursache für die Anämie dieser Patienten ist der Mangel an Erythropoietin. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, hat die Anämie mehrere Ursachen. Bei diesen Patienten tragen hauptsächlich der Erythropoietin-Mangel und die verminderte Reaktion der erythroiden Vorläuferzellen auf das endogene Erythropoietin zur Anämie bei.

Epoetin Theta ist ein gentechnologisch hergestelltes Glykoprotein. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese Hamster Ovary Zellen) genommen, in welchen das Gen für Erythropoetin eingefügt wurde.

Epoetin theta ist in seiner Aminosäuresequenz mit endogenem humanem Erythropoietin identisch; die Kohlenhy­dratzusammensetzung ist vergleichbar.

Präklinische Wirksamkeit

Die biologische Wirksamkeit von Epoetin theta wurde nach intravenöser und subkutaner Gabe an verschiedenen Tiermodellen in vivo (Mäuse, Ratten, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-theta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten, die Hämatokritwerte und Retikulozytenzahlen an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Daten aus den Studien zur Korrekturphase bei 284 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zeigen, dass die Hämoglobin-Responderraten (Hämoglobinspiegel über 11 g/dl bei zwei aufeinander folgenden Messungen) in der Epoetin theta-Gruppe hoch waren (88,4% und 89,4% in Studien mit Dialyse-pflichtigen Patienten bzw. noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten) und mit den Responderraten von Epoetin beta (86,2% und 81,0%) vergleichbar waren. Die mediane Zeitdauer bis zum Ansprechen war in den Behandlungsgruppen mit 56 Tagen bei Dialyse-pflichtigen Patienten und 49 Tagen bei noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten ähnlich. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien wurden mit 270 Dialyse-pflichtigen und 288 noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten durchgeführt, die stabil auf Epoetin beta eingestellt waren. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer Gruppe zugeteilt, die weiterhin die bisherige Therapie fortführte, oder auf Epoetin theta umgestellt (gleiche Dosierung wie Epoetin beta), um den Hämoglobinspiegel beizubehalten.

Der mittlere und mediane Hämoglobinspiegel der mit Epoetin theta behandelten Patienten war während der Evaluierungsphase (Wochen 15 bis 26) praktisch identisch mit dem Ausgangswert. In diesen beiden Studien wurden 180 Hämodialysepatienten und 193 Patienten, die noch keine Dialyse erhielten, von einer Erhaltungstherapie mit Epoetin beta auf 6-monatige Behandlung mit Epoetin theta umgestellt. Die Ergebnisse zeigten stabile Hämoglobin-Spiegel und ein mit Epoetin beta vergleichbares Sicherheitsprofil. In den klinischen Studien verliessen häufiger Patienten, welche noch keine Hämodialyse erhielten (subkutane Anwendung), vorzeitig die Studie im Vergleich zu Hämodialyse-Patienten (intravenöse Verabreichung), da sie, sobald sie mit der Dialyse begannen, die Studie beenden mussten.

In zwei Langzeitstudien wurde die Wirksamkeit von Epoetin theta bei 124 Dialyse-pflichtigen und 289 noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten bewertet. Die Hämoglobinspiegel blieben innerhalb des gewünschten Zielbereiches und Epoetin theta wurde während eines Zeitraumes von bis zu 15 Monaten gut vertragen.

In den klinischen Studien wurden Prädialysepatienten 1-mal wöchentlich mit Epoetin theta behandelt, und zwar 174 Patienten in der Studie zur Erhaltungsphase und 111 Patienten der Langzeitstudie.

Symptomatische Anämie bei Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten

In zwei prospektiven, randomisierten doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien wurden 409 Krebspatienten eingeschlossen, die eine Chemotherapie erhielten. Die erste Studie wurde mit 186 anämischen Patienten durchgeführt, die an nicht myeloischen malignen Krebserkrankungen litten (55% mit malignen hämatologischen Erkrankungen und 45% mit soliden Tumoren) und eine Platin-freie Chemotherapie erhielten. Die zweite Studie wurde mit 223 Patienten durchgeführt, die an verschiedenen soliden Tumoren litten und eine Platin-haltige Chemotherapie erhielten. In beiden Studien führte die Behandlung mit Epoetin theta zu einem signifikanten Ansprechen des Hämoglobins (p <0,001), definiert als Hämoglobin-Anstieg von ≥2 g/dl ohne Transfusion, und zu einer signifikanten Verminderung der benötigten Transfusionen (p <0,05) gegenüber Plazebo.

Einfluss auf das Tumorwachstum

Erythropoietin ist ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimuliert. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden.

Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf grossen kontrollierten Studien, darunter vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien und eine offene Studie, an insgesamt 2833 Patienten untersucht. In zwei der Studien wurden Patienten eingeschossen, die eine Chemotherapie erhielten. In zwei Studien wurde eine Hämoglobinkonzen­tration von ≥13 g/dl angestrebt, in den verbleibenden drei Studien 12–14 g/dl. In der offenen Studie gab es keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Patienten, die mit rekombinantem humanem Erythropoietin behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In vier placebokontrollierten Studien lag das Risikoverhältnis (Hazard Ratio) für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe.

Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht-erklärte, statistisch signifikante Erhöhung der Mortalität im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behandlung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinantes humanes Erythropoietin erhielten. Das Ergebnis bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in den Studien liess sich nicht allein durch Unterschiede bei der Inzidenz von Thrombosen und den damit verbundenen Komplikationen zwischen Patienten, die rekombinantes humanes Erythropoietin erhielten, und Patienten der Kontrollgruppe erklären.

Daten von drei placebokontrollierten klinischen Studien zu Epoetin theta mit 586 anämischen Krebspatienten zeigten keinen negativen Effekt von Epoetin theta auf das Überleben. In diesen Studien war die Mortalität in der Epoetin theta-Gruppe geringer (6,9%) als in der Plazebogruppe (10,3%).

Ein systematischer Review, der mehr als 9000 Krebspatienten aus 57 klinischen Studien einschliesst, wurde ebenfalls durchgeführt. Eine Metaanlyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard Ratio von 1,08 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 0,99; 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten). Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67; 95% KI: 1,35; 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die mit rekombinantem humanen Erythropoietin behandelt wurden. Die einheitliche Datenlage deutet daher darauf hin, dass die Behandlung mit rekombinantem humanen Erythropoietin bei Krebspatienten zu einer signifikanten Schädigung führen könnte. Es ist nicht klar, inwieweit diese Ergebnisse auf die Anwendung von rekombinantem humanen Erythropoietin bei Krebspatienten zutreffen, die mit Chemotherapie behandelt wurden und bei denen Hämoglobinkonzentrationen von weniger als 13 g/dl angestrebt wurden, da in die Auswertung der Daten nur wenige Patienten mit diesen Charakteristika eingeschlossen waren.

Pharmakokinetik

Allgemein

Die Pharmakokinetik von Epoetin theta wurde an gesunden Freiwilligen, Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhielten, untersucht.

Die Pharmakokinetik von Epoetin theta ist unabhängig vom Alter oder Geschlecht.

Subkutane Anwendung

Absorption

Bei gesunden Probanden wurden nach subkutaner Injektion von 40 IE/kg Körpergewicht Epoetin theta in drei unterschiedlichen Stellen (Oberarm, Bauch, Oberschenkel) vergleichbare Plasmakonzentrations-Profile beobachtet. Das Ausmass der Resorption (AUC) war nach einer Injektion in den Bauch etwas höher als nach Injektion an den anderen Stellen. Die maximalen Konzentrationen wurden nach durchschnittlich 10 bis 14 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Epoetin theta betrug nach subkutaner Anwendung, im Vergleich mit intravenöser Anwendung, etwa 31%.

Elimination

Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit lag bei etwa 22 bis 41 Stunden.

Prädialyse Patienten

Absorption

Nach subkutaner Gabe von Epoetin theta bei Prädialyse-Patienten führt die verzögerte Aufnahme zu einem plateauartigen Konzentrationsverlauf, wobei die maximale Konzentration nach durchschnittlich rund 14 Stunden erreicht wird.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit ist höher als nach intravenöser Gabe, mit einem Durchschnittwert von 25 Stunden bei einmaliger Gabe und 34 Stunden im Steady State nach wiederholter Gabe 3-mal wöchentlich. Dies führt zu keiner Akkumulation von Epoetin theta.

Elimination

Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhielten, betrug die terminale Halbwertszeit nach wiederholter subkutaner Anwendung von 20’000 IE. Epoetin theta 1-mal wöchentlich 29 Stunden nach der ersten Dosis und 28 Stunden im Steady state. Nach wiederholter subkutaner Applikation 1-mal wöchentlich wurde keine Akkumulation von Epoetin theta beobachtet.

Intravenöse Anwendung

Hämodialysepatienten

Distribution

Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Applikation entspricht nahezu dem totalen Plasmavolumen.

Elimination

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse erhalten, beträgt die Eliminationshalbwertszeit von intravenös appliziertem Epoetin theta nach einmaliger Gabe 6 Stunden und 4 Stunden im Steady state nach wiederholter, 3-mal wöchentlicher intravenöser Anwendung von 40 IE/kg Körpergewicht Epoetin theta. Es wurde keine Akkumulation von Epoetin theta beobachtet.

Präklinische Daten

Lokale Toleranzstudien am Kaninchen (s.c. und i.v) ergaben mit getesteten Dosen bis 15’000 IU keine lokalen makroskopischen und mikroskopischen Veränderungen.

Mehrfachbedandlunen (i.v. und s.c.) von Ratten über 6 und 13 Wochen zeigten die erwarteten pharmakologischen Effekte auf Knochen (Hyperstosis), Knochenmark, Milz, Herz und Niere. In der 13-Wochenstudie wurde der NOAEL bei 100 IU/kg festgelegt. In den 6- und 13-Wochenstudien bei Hunden wurden histamin-ähnliche Reaktionen beobachtet, welche auch auf das verwendete Vehikel Polysorbate 20 zurückführen sein könnte. Die histopathologischen Veränderungen und betroffene Organe waren denjenigen der Ratte vergleichbar, und der NOAEL konnte für beide Behandlungsdauern bei 100 IU/kg festgelegt werden.

Es wurde keine Mutagenese- oder Karzinogenesestudien durchgeführt. Ergebnisse aus Studien mit anderen Epoetinen ergaben keine Hinweise zu einer genotoxischen oder karzinogen Wirkung diese Substanzklasse.

Reproduktionsstudien wurden mit der vorliegenden Wirksubstanz nicht durchgeführt. Ergebnisse aus Studien mit anderen Epoetinen ergaben keine Hinweise auf teratogene Effekte, und beobachtete Auswirkungen auf die Reproduktionsphase (peri-postnatal) können als Folge eines verringerten Körpergewichtes des Muttertieres interpretiert werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

EpoTheta-Teva Fertigspritzen müssen im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert werden. Das Arzneimittel darf nicht tiefgekühlt werden.

Im ambulanten Gebrauch kann der Patient EpoTheta-Teva aus dem Kühlschrank nehmen und das Arzneimittel einmalig bis zu 7 Tage bei Zimmertemperatur (15–25 °C) lagern. Sobald das Arzneimittel dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraumes verwendet oder entsorgt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung in der Spritze sollte vor Gebrauch visuell überprüft werden. Nur klare, farblose Lösungen ohne Schwebeteilchen sollten verwendet werden. Nicht schütteln.

Vor der Injektion sollte die Fertigspritze Raumtemperatur erreichen. Die Injektionsstellen abwechseln und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

EpoTheta-Teva enthält kein Konservierungsmittel. In Anbetracht des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind die EpoTheta-Teva Fertigspritzen nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Verbleibende Rückstände in der Fertigspritze sind zu entsorgen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den regionalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59636 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4052 Basel.

Stand der Information

November 2010.

Verwendung dieser Informationen

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