Ivemend Trockensub 150 Mg Durchstf

Ivemend Trockensub 150 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosaprepitant als Fosaprepitant dimeglumine.

Fosaprepitant zur intravenösen Applikation ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant. Aprepitant ist in Form von Kapseln (Emend) zur oralen Applikation verfügbar.

Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Lactose, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH Einstellung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche Ivemend 150 mg zur intravenösen Applikation enthält 150 mg der freien Säure von Fosaprepitant entsprechend 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ivemend, in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt bei Erwachsenen zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen, die durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert werden.

Dosierung/Anwendung

Ivemend ist eine lyophilisierte Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant zur intravenösen Anwendung.

Ivemend 150 mg wird am Tag 1 und ungefähr 30 Minuten vor der Chemotherapie als Infusion über 20-30 Minuten appliziert. Ivemend muss zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten wie in den untenstehenden Tabellen angegeben verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ivemend 150 mg muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.

Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei hoch-emetogener Chemotherapie:

Tag 1Tag 2Tag 3Tag 4
Ivemend150 mg i.v---
Dexamethason**12 mg p.o.8 mg p.o.8 mg p.o. b.i.d.8 mg p.o. b.i.d.
OndansetronSiehe Fachinformation von Ondansetron über die angemessene Dosierung---

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Dexamethason sollte an den Tagen 3 und 4 auch abends gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.

Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei mässig-emetogener Chemotherapie:

Tag 1
Ivemend150 mg i.v.
Dexamethason**12 mg p.o.
Ondansetron***2× 8 mg p.o.

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.

*** Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.

Für die Vorbereitung der Injektionslösung, siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung».

Allgemeine Information

Weitere Informationen zur Kombination von Ivemend mit Kortikosteroiden siehe unter «Interaktionen».

Bei Kombination mit anderen Antiemetika ist die Fach­information des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.

Die Dosis muss nicht nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) angepasst werden.

Kinder und Jugendliche: Ivemend wurde nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen untersucht.

Kontraindikationen

Ivemend ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf Fosaprepitant, Aprepitant, Polysorbat 80 oder einem anderen der Hilfsstoffe sind.

Ivemend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Fosaprepitant schnell in Aprepitant, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, umgewandelt wird, sollte Ivemend nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe unter «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die schwache Hemmung von CYP3A4 durch Fosaprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden.

Vereinzelt wurde über Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem und Dyspnoe während der Infusion von Fosaprepitant berichtet. Diese Hypersensitivitätsreaktionen wurden generell durch Abbrechen der Infusion und geeignete Therapie behandelt. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit derartigen Hypersensitivitätsreaktionen die Infusion wiederaufzunehmen.

Die Kombination von Fosaprepitant mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden (siehe unter «Interaktionen»). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Fosaprepitant vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und 2 Monate nach Anwendung von Fosaprepitant alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant zusammen mit Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist deshalb Vorsicht geboten.

Ivemend darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion gegeben werden. Ivemend darf nicht intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde bei höheren Dosen beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer lokalen Irritation muss die Injektion oder Infusion beendet und an einer anderen Vene fortgesetzt werden.

Interaktionen

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Daher ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit oralem Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Studien mit oralem Aprepitant und von Studien mit Fosaprepitant zusammen mit oralem Dexamethason, oralem Midazolam oder oralem Diltiazem.

Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.

Ivemend 150 mg als Einzeldosis ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.

Die Wirkung von Fosaprepitant/Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Aprepitant als schwacher bis mässiger CYP3A4 Inhibitor und Ivemend 150 mg als schwacher Inhibitor können die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden.

Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).

Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin (S-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.

Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den Glykoprotein-P vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralem Aprepitant und Digoxin ergab.

5-HT3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant, verabreicht als Behandlungsschema mit 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an Tag 2 und 3, keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.

Kortikosteroide:

Dexamethason: Fosaprepitant als Einzeldosis von 150 mg intravenös verabreicht an Tag 1 erhöhte die AUC0-24h von Dexamethason, einem CYP3A4 Substrat etwa 2fach an Tag 1 und 2, wenn Dexamethason als Einzeldosis von 8 mg p.o. an Tag 1, 2 und 3 gegeben wurde. Die orale Dexamethasondosis an Tag 1 und 2 sollte um ca. 50% reduziert werden, wenn diese mit Fosaprepitant 150 mg i.v. an Tag 1 verabreicht wird, damit ähnliche Expositionen wie ohne Fosaprepitant 150 mg erreicht werden. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist diese Reduktion bereits berücksichtigt. (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3).

Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die CYP3A4-Substrate wie Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.

Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.

Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder (S-) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.

In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethindron) während 21 Tagen täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an den Tagen 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethindron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethindron an Tag 9 bis 21.

Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant kann reduziert sein. Während und 2 Monate nach Behandlung mit Fosaprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.

Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) sowie an den Tagen 4,8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.

Midazolam: Fosaprepitant 150 mg erhöhte als intravenöse Einzeldosis an Tag 1 die AUC0-∞ von Midazolam ca. 1,8fach an Tag 1 und hatte keinen Effekt (1,0fach) an Tag 4, wenn Midazolam als orale Einzeldosis von 2 mg an Tag 1 und 4 verabreicht wurde. Fosaprepitant 150 mg i.v. ist als Einzeldosis an Tag 1 ein schwacher CYP3A4 Hemmer ohne Hinweise auf eine relevante Hemmung oder Induktion von CYP3A4 an Tag 4.

Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant

Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.

Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.

Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die mittlere terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4-Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Weitere Interaktionen

Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mm Hg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mm Hg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mm Hg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mm Hg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.

In der gleichen Studie führte die Anwendung einer Tagesdosis Aprepitant in einer Tablettenformulierung (entsprechend ca. 230 mg der Kapselformulierung) kombiniert mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich über 5 Tage zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant um das 2fache sowie gleichzeitig zu einer Erhöhung der AUC von Diltiazem um das 1,7fache. Diese pharmakokinetischen Wirkungen führten nicht zu klinisch relevanten Veränderungen in EKG, Herzfrequenz oder Blutdruck über die von Diltiazem ausgelösten Wirkungen hinaus.

Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1× pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine geeigneten und kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Ivemend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Stillzeit

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Aprepitant beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Ivemend durchgeführt. Trotzdem können gewisse unerwünschte Wirkungen von Ivemend bei manchen Patienten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Reaktionen auf Ivemend können individuell varieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Da Fosaprepitant in Aprepitant umgewandelt wird, können unerwünschte Wirkungen, die mit Aprepitant in Verbindung gebracht werden, auch unter Ivemend erwartet werden.

Das Sicherheitsprofil von Fosaprepitant wurde bei ca. 1'100 Personen und jenes von Aprepitant an ca. 6'500 Personen untersucht.

Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen

Orales Aprepitant

Hoch-emetogene Chemotherapie (HEC)

In 2 kontrollierten klinischen Studien mit Krebspatienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie (HEC) erhielten, wurden 544 Patienten während des 1. Zyklus der Chemotherapie und 413 dieser Patienten während der Verlängerung bis zu 6 Chemotherapiezyklen mit dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant (125 mg am Tag 1, je 80 mg an den Tagen 2 und 3) behandelt. Das orale 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant wurde zusammen mit Ondansetron und Dexamethason angewendet. Die meisten in diesen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht bis mässig in ihrer Intensität beschrieben.

Zu den häufigsten medikamenten-bezogenen Nebenwirkungen, die bei Patienten unter dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant mit einer höheren Inzidenz als mit der Standardtherapie berichtet wurden, zählen: Schluckauf (4,6%), erhöhte Werte von ALT (2,8%), Dyspepsie (2,6%), Obstipation (2,4%), Kopfschmerzen (2,0%) und verminderter Appetit (2,0%).

In einer weiteren aktiv kontrollierten Studie bei 1'169 Patienten, die das orale 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant bei HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei anderen HEC-Studien mit dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant.

Mässig-emetogene Chemotherapie (MEC)

In zwei kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit mässig emetogener Chemotherapie (MEC) wurden 868 Patienten während des ersten Chemotherapiezyklus und 686 dieser Patienten in Extensionsstudien bis zu 4 Chemotherapiezyklen mit dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant behandelt. Das orale 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant wurde in beiden Studien in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason gegeben. Die Intensität der meisten in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen wurde als leicht bis mässig beschrieben.

In der kombinierten Analyse der Daten des ersten Zyklus beider Studien wurde bei 14% der Patienten mit dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant verglichen mit 15% der Patienten mit Standardtherapie über klinische unerwünschte Ereignisse berichtet, bei denen die Untersucher einen kausalen Zusammenhang mit der antiemetischen Behandlung annahmen. Die Behandlung wurde bei 0,7% der Patienten unter dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant wegen solchen Nebenwirkungen abgesetzt, verglichen mit 0,2% der Patienten unter Standardtherapie.

Das häufigste durch die antiemetische Therapie verursachte unerwünschte Ereignis, welches bei Patienten unter dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant häufiger beobachtet wurde als unter Standardtherapie, war Müdigkeit (1,4%).

Hoch- und mässig-emetogene Chemotherapie

In einer gepoolten Analyse von Studien mit HEC und MEC, wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten unter dem oralen 3-Tages-Behandlungsschema mit Aprepitant häufiger beobachtet als bei Patienten unter Standardtherapie:

[Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000)]

Infektionen und Infestationen

Selten: Candidiasis, Staphylokokkeninfektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Selten: Polydipsie.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Angst.

Selten: Desorientierung, euphorische Stimmung.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz.

Selten: Kognitive Störungen, Lethargie, Dysgeusie.

Augenleiden

Selten: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Palpitationen.

Selten: Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankung.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hitzewallung.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Schluckauf.

Selten: Oropharyngeale Schmerzen, Niesen, Husten, nasotracheales Sekret («postnasal drip»), Halsirritation.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Dyspepsie.

Gelegentlich: Aufstossen, Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz.

Selten: Harter Stuhl, Perforation eines Duodenalulkus, neutropenische Kolitis, Stomatitis, abdominale Blähungen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag, Akne.

Selten: Photosensibilität, Hyperhidrose, Seborrhoe, Hautläsion, juckender Ausschlag.

Über 1 Fall von einem Stevens-Johnson-Syndrom wurde bei einem Patienten unter Aprepitant in einer anderen Studie bei CINE berichtet.

Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Selten: Muskelspasmen, Muskelschwäche.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Dysurie.

Selten: Pollakisurie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Asthenie, Malaise.

Selten: Ödem, Unwohlsein im Brustbereich, Gangstörungen.

Untersuchungen

Häufig: ALT erhöht.

Gelegentlich: AST erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Selten: Erhöhte Urinausscheidung, Mikrohämaturie, vermindertes Natrium im Blut, Gewichtsabnahme, Glukosurie, Abnahme der Neutrophilen.

Die Nebenwirkungsprofile waren in den Folgezyklen (bis zu 6 Chemotherapiezyklen) der Studien mit hoch-emetogener und mässig-emetogener Chemotherapie vergleichbar mit denjenigen des 1. Therapiezyklus.

Fosaprepitant (intravenöse Formulierung)

In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit HEC wurde die Sicherheit bei 1'143 Patienten, die die Einzeldosis 150 mg Ivemend im Vergleich zu 1'169 Patienten, die das 3-Tages-Behandlungsschema mit Emend (Aprepitant) erhielten, untersucht. Das Sicherheitsprofil war generell ähnlich wie dasjenige der vorangegangenen Studien mit Aprepitant bei hoch-emetogener Chemotherapie.

Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen traten mit Fosaprepitant 150 mg auf, die unter oralem Aprepitant (3-Tages-Behandlungsschema) in den vorangegangenen klinischen Studien wie oben erwähnt nicht beschrieben waren:

[häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000)]

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle, Pruritus an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle.

Selten: Verhärtung an der Infusionsstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Eyrthem.

Vaskuläre Störungen

Gelegentlich: Flushing, Thrombophlebitis (meist an der Infusionsstelle).

Andere Studien

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Aprepitant (40 mg) zur Prävention von postoperativer Nausea und Erbrechen (PONE) behandelt wurden: abnormale Darmgeräusche, Dysarthrie, Dyspnoe, Störung der Sinneswahrnehmung, Miosis, verminderte Sensibilität, Magenbeschwerden, verminderte Sehschärfe, pfeifendes Atemgeräusch.

Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem Patienten berichtet, der Aprepitant ausserhalb der CINE und PONE-Studien erhielt.

Zusätzlich wurde in klinischen Studien (PONE) über zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten berichtet, die höhere Dosierungen von Aprepitant erhielten: Ein Fall von Obstipation und ein Fall eines Subileus.

Meldungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, selten Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem und Dyspnoe sind während Infusion mit Fosaprepitant aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung vor. Einzeldosen bis zu 200 mg Fosaprepitant i.v. und 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. Von 33 gesunden Probanden, welche 200 mg Fosaprepitant erhalten haben, litten 3 an einer schwachen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.

Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.

Im Fall einer Überdosierung soll Ivemend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant können Emetika evtl. nicht wirken.

Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AD

Wirkungsmechanismus

Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.

Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.

Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.

Beurteilung der NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn mittels Positronenemissions-Tomographie (PET)

Eine Studie mittels Positronenemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern (N=8), welche eine einzelne intravenöse Dosis Fosaprepitant à 150 mg erhielten, zeigte eine NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn von ≥100% zum Zeitpunkt von Tmax und 24 Stunden, ≥97% nach 48 Stunden und zwischen 41% und 75% zum Zeitpunkt von 120 Stunden nach Verabreichung. Die NK1-Rezeptoren-Besetzung im Gehirn korrelierte in dieser Studie gut mit den Aprepitant Plasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der NK1-Rezeptor-Besetzung und der klinischen Wirksamkeit von Aprepitant wurde allerdings nicht ermittelt.

Klinische Wirksamkeit

3-Tages-Therapieregime mit Aprepitant

In 2 randomisierten, doppelblinden Studien mit insgesamt 1094 Patienten unter Chemotherapie einschliesslich Cisplatin ≥70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») mit der Standardtherapie (Plazebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2‑mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien eine Ondansetron-Dosis von 32 mg i.v. verwendet wurde, ist diese aufgrund von neueren sicherheitsrelevanten Erkenntnissen nicht mehr empfohlen. Siehe Fachinformation von Ondansetron zur Information über die angemessene Dosierung.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt:

Tabelle 1

Prozent der Patienten unter Hoch Emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und –Phase) – 1. Zyklus

Zusammengesetzte MessparameterAprepitant-Therapieschema(n=521)Standard-Therapie(n=524)Differenzen*
%%%(95% KI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation)
Insgesamt (0-120 Std.)67,747,819,9(14,0; 25,8)
0-24 Std.86,073,212,7(7,9; 17,6)
25-120 Std.71,551,220,3(14,5; 26,1)

Einzelne Messparameter

Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet der Anwendung zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation)
Insgesamt (0-120 Std.)71,949,722,2(16,4; 28,0)
0-24 Std.86,874,012,7(8,0; 17,5)
25-120 Std.76,253,522,6(17,0; 28,2)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert <25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)72,164,97,2(1,6; 12,8)
25-120 Std.74,066,97,1(1,5; 12,6)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen von «odds ratios» und logistischen Regressionsmodellen mit einbezogen.

† Für einen Patienten im Aprepitant-Therapieschema lagen nur Daten für die Akutphase vor, er wurde von den Gesamt-Analysen und Verzögerte-Phase-Analysen ausgeschlossen; für einen Patienten im Standard-Therapieschema lagen nur Daten für die verzögerte Phase vor, er wurde von den Gesamt-Analysen und den Akutphase-Analysen ausgeschlossen.

Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der Kaplan‑Meier-Graphik in Abb. 1 dargestellt.

Abbildung 1

Prozent der Patienten unter Hoch Emetogener Chemotherapie ohne Emesis – Zyklus 1

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Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden Studien beobachtet.

Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 Patienten an einer Mehrfachzyklen-Studienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb über alle Zyklen hinweg gleichmässig erhalten.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie mit insgesamt 866 Patienten (864 Frauen, 2 Männer), die eine Chemotherapie mit 750‑1500 mg/m2 Cyclophosphamid oder mit 500-1500 mg/m2 Cyclophosphamid und Doxorubicin (≤60 mg/m2) oder mit Epirubicin (≤100 mg/m2) erhielten, wurde ein Therapieschema mit Aprepitant in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») mit einer Standardtherapie (Plazebo plus 8 mg Ondansetron oral [2-mal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] plus 20 mg Dexamethason oral an Tag 1) verglichen.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2

Prozent der Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und -Phase) – 1. Zyklus

Moderat Emetogene Chemotherapie

ZusammengesetzteMessparameterAprepitant-Therapieschema(n= 433)Standard-Therapie(n= 424)Differenzen*
%%%(95% KI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation)
Insgesamt (0-120 Std.)50,842,58,3(1,6; 15,0)
0-24 Std.75,769,06,7(0,7; 12,7)
25-120 Std.55,449,16,3(-0,4; 13,0)

Einzelne Messparameter

Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet der Anwendung zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation)
Insgesamt (0-120 Std.)75,758,717,0(10,8; 23,2)
0-24 Std.87,577,310,2(5,1; 15,3)
25-120 Std.80,869,111,7(5,9; 17,5)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert <25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)60,955,75,3(-1,3; 11,9)
0-24 Std.79,578,31,3(-4,2; 6,8)
25-120 Std.65,361,53,9(-2,6; 10,3)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Alter (<55 Jahre, ≥55 Jahre) und Studiengruppe ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen von «odds ratios» und logistischen Regressionsmodellen mit einbezogen.

Für einen Patienten im Aprepitant-Therapieschema lagen nur Daten für die Akutphase vor, er wurde von den Gesamt-Analysen und Verzögerte-Phase-Analysen ausgeschlossen.

Im Rahmen dieser Studie nahmen 744 Patienten an einer Mehrfachzyklen-Studienverlängerung mit bis zu 3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb über alle Zyklen hinweg gleichmässig erhalten.

In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallel-armigen klinischen Studie, wurde das Aprepitant-Therapieschema mit der Standardtherapie bei 848 Patienten (652 Frauen, 196 Männer) unter einem Chemotherapieregime, das jegliche i.v.-Dosen Oxaliplatin, Carboplatin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid i.v. (<1500 mg/m²) oder Cytarabin i.v. (>1 g/m²) mit einbezog, verglichen. Die Patienten unter dem Aprepitantregime erhielten eine Chemotherapie aufgrund unterschiedlicher Tumorarten, darunter 52% mit Brustkrebs, 21% mit gastrointestinalen Tumoren einschl. kolorektalen Karzinoms, 13% mit Lungenkrebs und 6% mit gynäkologischen Tumoren. Das Aprepitantregime in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason-Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») wurde mit der Standardtherapie (Plazebo in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral [zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3] plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1) verglichen.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender primärer und entscheidender sekundärer Endpunkte beurteilt: kein Erbrechen während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie), einer Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des Aprepitantregimes bei CINV sowie dem vollständigen Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie).

Darüber hinaus wurde «Keine Signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie)» als explorativer Endpunkt evaluiert und in der akuten und verzögerten Phase in die Post-Hoc-Analyse eingeschlossen.

Eine Zusammenfassung der entscheidenden Studienergebnisse ist in Tabelle 3 aufgeführt:

Tabelle 3

Prozent der Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und -Phase) Studie 2 – Zyklus 1

Moderat Emetogene Chemotherapie

Aprepitant Regime(n= 425)Standard Therapie(n= 406)Differenzen*
%%%(95% KI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation)
Gesamt (0-120 Stunden)68,756,312,4(5,9; 18,9)
0-24 Stunden89,280,38,9(4,0; 13,8)
25-120 Stunden70,860,99,9(3,5; 16,3)
Keine Emesis (keine emetischen Episoden ungeachtet der Anwendung weiterer antiemetischer Notfallmedikation)
Gesamt (0-120 Stunden)76,262,114,1(7,9; 20,3)
0-24 Stunden92,083,78,3(3,9; 12,7)
25-120 Stunden77,966,811,1(5,1; 17,1)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert <25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Gesamt (0-120 Stunden)73,666,47,2(1,0; 13,4)
0-24 Stunden90,986,34,6(0,2;9,0)
25-120 Stunden74,969,55,4(-0,7; 11,5)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und Gebiet ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen unter Anwendung logistischer Regressionsmodelle mit einbezogen.

Der Vorteil der Aprepitant-Kombinationstherapie in der Studiengesamtpopulation entstand hauptsächlich durch die Ergebnisse der Patienten, die unter Standardregime schlecht kontrolliert waren, wie beispielsweise Frauen. Vollständiges Ansprechen auf das Aprepitantregime bzw. die Standardtherapie wurde erreicht bei 209/324 (65%) bzw. 161/320 (50%) bei Frauen und 83/101 (82%) bzw. 68/87 (78%) bei Männern.

Ein-Tages-Behandlungsschema mit Ivemend

In einer randomisierten doppelblinden Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N=1'147) mit dem 3-Tages-Behandlungschema mit Aprepitant (N=1'175) bei Patienten mit einer hoch-emetogenen Chemotherapie, die Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Zusätzliche Chemotherapeutika waren ähnlich wie in vorherigen oben beschriebenen HEC Studien. Das Fosaprepitant Behandlungsschema bestand aus 150 mg Fosaprepitant an Tag 1 in Kombination mit 32 mg Ondansetron i.v. und 12 mg Dexamethason oral an Tag 1 und 8 mg Dexamethason an Tag 2 sowie 8 mg Dexamethason zweimal täglich an Tag 3 und 4. Das Aprepitant Behandlungsschema bestand aus Aprepitant 125 mg an Tag 1 und 80 mg pro Tag an Tag 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1 sowie 8 mg Dexamethason täglich an den Tagen 2 bis 4. Obwohl in den klinischen Studien eine Ondansetron-Dosis von 32 mg i.v. verwendet wurde, ist diese aufgrund von neueren sicherheitsrelevanten Erkenntnissen nicht mehr empfohlen. Siehe Fachinformation von Ondansetron zur Information über die angemessene Dosierung.

Ivemend 150 mg erwies sich dem 3-Tages Aprepitant Behandlungsschema als nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Studienendpunkte zeigt Tabelle 4.

Tabelle 4

Prozent der Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie

Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1

Endpunkte*Fosaprepitant(N= 1106)**%Aprepitant(N= 1134)**%Unterschied(95% CI)
Vollständiges Ansprechen
Gesamthaft§71,972,3-0,4 (-4,1, 3,3)
Verzögerte Phase§§74,374,20,1 (-3,5, 3,7)
Kein Erbrechen
Gesamthaft§72,974,6-1,7 (-5,3, 2,0)

* Der primäre Endpunkt ist kursiv gedruckt.

** N: Anzahl der Patienten, welche in die primäre Analyse eines vollständigen Ansprechens eingeschlossen wurden.

Unterschied und Konfidenzintervall (CI) wurden berechnet nach der von Miettinen und Nurminen vorgeschlagenen Methode und adjustiert nach Geschlecht.

Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.

§ Generell = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.

§§ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant als 20-minütige Infusion war die mittlere AUC0-∞ von Aprepitant bei Probanden 35,0 µg•hr/ml und die mittlere Cmax von Aprepitant 4,01 µg/ml.

Distribution

Fosaprepitant wird rasch in Aprepitant umgewandelt.

Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vdss) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.

Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Metabolismus

In in-vitro-Untersuchungen mit Leberpräparaten von Ratte, Hund und Mensch wurde Fosaprepitant schnell in Aprepitant umgewandelt. Des Weiteren unterläuft Fosaprepitant einer schnellen und fast vollständigen Umwandlung zu Aprepitant in S9 Präparaten von verschiedenen anderen humanen Geweben, wie Niere, Lunge und Ileum. Daraus geht hervor, dass die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant in verschiedenen extrahepatischen Geweben und in der Leber erfolgt. Beim Menschen wird intravenös gegebenes Fosaprepitant rasch, d.h. innerhalb von 30 Minuten nach Infusionsende in Aprepitant umgewandelt.

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im Plasma verantwortlich, die während 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.

Nach einer intravenösen 100 mg [14C]-Fosaprepitant Dosierung wurden in Urin, Fäzes und im Plasma dieselben Metaboliten nachgewiesen wie nach einer oralen Gabe von [14C]-Aprepitant. Nach Umwandlung von 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine (entsprechend 150 mg Fosaprepitant freie Säure) in Aprepitant wird 23,9 mg Phosphat und 95,3 mg Meglumine freigesetzt.

Elimination

Nach einer Applikation einer intravenösen Einzeldosis 100 mg [14C]-Fosaprepitant wurde 57% der Radioaktivität im Urin und 45% im Fäzes von gesunden Probanden gefunden.

Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300 mg Einzeldosis von [14C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60 bis 84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9 bis 13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Fosaprepitant wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Aprepitant sind AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI): Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Fosaprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.

Leberinsuffizienz: Fosaprepitant wird durch verschiedene extrahepatische Gewebe metabolisiert; deshalb ist nicht zu erwarten, dass Leberinsuffizienz die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant verändert.

Orales Aprepitant wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.

Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant verabreicht.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0- von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC0- von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität unter Einzeldosen und zur chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ivemend ist mit allen Lösungen inkompatibel, die divalente Kationen enthalten (z.B. Ca2+, Mg2+), einschliesslich Hartmann’s und Ringerscher Lösung. Ivemend sollte nicht mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestimmt wurde.

Besondere Lagerungshinweise

Die Durchstechflaschen sind im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung von Ivemend zur Infusion (150 mg)

  1. Injizieren Sie 5 ml 0,9% NaCl Lösung in die Durchstechflasche am Rand der Flasche, um ein Aufschäumen zu verhindern. Die Flasche vorsichtig schwenken. Heftiges Schütteln und Spritzen der 0,9% NaCl Lösung unter Druck vermeiden.
  2. Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl vor.
  3. Ziehen Sie das ganze Volumen aus der Flasche heraus und überführen Sie es in den vorbereiteten Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl, so dass ein Gesamtvolumen von 150 ml resultiert. Kehren Sie den Beutel vorsichtig 2-3 mal um.

Haltbarkeit

Die rekonstituierte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 24 Stunden chemisch-physikalisch stabil.

Parenteral applizierbare Arzneimittel sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden, wenn es die Lösung und der Behälter erlauben.

Zulassungsnummer

57913 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2014.

WPC-FOS-IV-062013/517-CHE-2014-008627

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