Ovestin Tabl 1 Mg 3 X 30 Stk

Ovestin Tabl 1 Mg 3 X 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estriol.

Hilfsstoffe: Amylopectin, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält 1,0 mg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Östrogen-Mangelsymptomen nach der Menopause.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.

Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnhame erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.

Östrogenmangelsymptome, wie sie während der natürlichen Menopause oder nach Ovarektomie auftreten: 4-8 mg pro Tag während der ersten Woche(n), danach eine allmähliche Reduktion der Dosis.

Da der Estriolbedarf von Patientin zu Patientin verschieden ist, muss die Dosierung im Verlauf der Behandlung überprüft werden. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchsblutungen, Flüssigkeitsretention oder Blähungen ist im allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen nicht nach 6 Wochen wieder abklingen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist zusätzlich regelmässig (d.h. mindestens alle drei Monate) ein Gestagen über 12 bis 14 Tage zu verabreichen. Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Dauertherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung des Gestagens wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.

Bei hysterektomierten Patientinnen besteht keine Indikation für die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens. Eine Ausnahme besteht bei Patientinnen mit Endometriose in der Anamnese (siehe ,,Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen'').

Wechsel von einem anderen HRT-Präparat

Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT Präparat sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach der Beendigung des Zyklus beginnen.

Vergessene Einnahme

Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte dies sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Geriatrische Population: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche: Ovestin hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Estriol bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Wie alle Sexualhormone ist Ovestin jedoch bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

-bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore, insbesondere Brust- oder Endometriumkarzinome,

-nicht behandelte Endometriumhyperplasie,

-ungeklärte vaginale Blutungen,

-venöse thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

-bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-aktive oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),

-vorausgegangene oder bestehende Lebererkrankung, solange die Leberwerte erhöht sind,

-Porphyrie,

-Schwangerschaft, Stillzeit,

-Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Estriol oder einem der Inhaltsstoffe.

-seltene hereditäre Störungen des Lactose-Stoffwechsels wie Galaktose Intoleranz, Lapp Laktase Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer Hormonersatzbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Ovestin sofort abgebrochen werden:

-Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:

-erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

-plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust

-plötzliche Hörstörungen;

-klinisch relevanter Blutdruckanstieg;

-Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;

-erkennbares Wachstum von Myomen;

-Schwangerschwaft.

Erkrankungen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen wiederkehren oder sich bei Einnahme von Ovestin verschlechtern können. Dies gilt insbesondere für:

-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. in der Familienanamnese,

-vorausgegangene Endometriumhyperplasie,

-Leiomyome oder Endometriose,

-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (s. unten),

-Bluthochdruck,

-Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen,

-Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung,

-Leberfunktionsstörungen,

-Cholelithiasis,

-systemischer Lupus erythematodes,

-Epilepsie,

-Asthma,

-Otosklerose.

Tumorerkrankungen

Endometriumhyperplasie/ -karzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.

Bei Frauen mit intaktem Uterus sollten folgende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden:

-Die tägliche Gesamtdosis sollte auf einmal eingenommen werden.

-Die Patientin sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie den Arzt bzw. die Ärztin aufsuchen soll, falls Vaginalblutungen auftreten. Vaginalblutungen während der Behandlung müssen immer abgeklärt werden.

-Während der Langzeitbehandlung sollte das Endometrium mindestens einmal pro Jahr kontrolliert und zusätzlich während mindestens 12-14 Tagen eines Kalendermonats ein Gestagen verabreicht werden.

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, betrug 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die randomisierte Placebo-kontrollierte Women's Health Initiative (WHI) Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59-1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).

Das spezifische Risiko für Ovestin ist nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Kohorten-Studie an 3345 Frauen mit invasivem Mammakarzinom und 3454 Frauen in der Kontrollgruppe wurde Estriol nicht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist bis heute nicht bekannt. Deshalb muss der Nutzen einer HRT gegen das mögliche Risiko abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen, erhöht die Dichte mammographischer Bilder, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (5-10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Die WHI Studie kommt zum Schluss, dass das Risiko für ein Ovarialkarzinom auch durch eine kombinierte HRT (konjugiertes Östrogen und Medroxyprogesteronacetat) in ähnlicher Weise erhöht werden kann.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär- (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre: relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]). Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Obwohl nicht bekannt ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden, wie Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko für das Auftreten einer VTE ist v.a. im ersten Anwendungsjahr erhöht.

Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70-2,55).

Das spezifische Risiko für Ovestin ist nicht bekannt.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe).

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen besonders grosse Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden (bei geplanten Eingriffen 4-6 Wochen vor dem Eingriff). Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitiven Funktionen. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das entspricht in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzlichen Fällen pro 10'000 behandelten Frauen. Bei der Monotherapie wurde kein negativer Effekt festgestellt.

Auch wenn unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Schilddrüsenfunktion

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Ovestin) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie, Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. In wie weit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antyhypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder eingeleitet werden.

Obwohl die bisherigen Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Östrogene den Kohlenhydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen insbesondere zu Beginn der Therapie gut zu überwachen.

In seltenen Fällen wurden unter der Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Bei postmenopausalen Frauen, die mit Östrogenen behandelt werden, wurde über ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen berichtet.

Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und ggf. eine Endometriumsbiopsie durchgeführt werden, um maligne Veränderungen des Endometriums auszuschliessen.

In Residualherden einer Endometriose kann eine alleinige Östrogenstimulation zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Deshalb wird bei Frauen, bei welchen eine Rest-Endometriose nachgewiesen wurde, eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie empfohlen, falls eine HRT erforderlich ist.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlechtern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Frauen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlen aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Ovestin hat eine kontrazeptive Wirkung.

Interaktionen

Zu möglichen Interaktionen von Ovestin liegen nur limitierte Daten vor. Bei der Anwendung anderer Östrogenpräparate wurden die folgenden Interaktionen beschrieben, welche auch für Ovestin relevant sein können.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik

Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis führt ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zur verminderten Wirksamkeit von Ovestin und Änderungen des uterinen Blutungsmusters.

Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Enzyminhibitoren bekannt, zeigen ebenfalls induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.

Umgekehrt kann der Metabolismus von Oestrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.

Einfluss von Estriol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Estriol kann möglicherweise die pharmakologischen Eigenschaften anderer Arzneimittel verstärken (z.B. Kortikosteroide, Succinylcholin, Theophylline) oder abschwächen (z.B. Lamotrigin, siehe unten).

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Studien zum möglichen Interaktionspotential von Östrogen-Monopräparaten und Lamotrigin liegen nicht vor. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.

Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ovestin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden. Epidemiologische Untersuchungen haben weder teratogene noch foetotoxische Wirkungen bei versehentlicher Einnahme von Östrogenen in der Frühschwangerschaft gezeigt.

Stillzeit

Ovestin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass unter der Anwendung von Östrogenen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Sehstörungen beobachtet wurden, welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik ,,Warnhinwesie und Vorsichtsmassnahmen'' beschrieben (Siehe dort).

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden nach der Marktzulassung von Ovestin bzw. im Zusammenhang mit der Anwendung anderer (v.a. kombinierter) Hormonersatztherapien beobachtet. Für gewöhnlich sind diese unerwünschten Wirkungen transient, können aber auch auf eine zu hohe Dosierung hindeuten. Aufgrund mangelnder Daten ist nicht bekannt, ob die Östrogen-Monotherapie mit Ovestin insgesamt ein anderes Sicherheitsprofil aufweist als eine kombinierte HRT. Zur Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls keine Angaben möglich.

Neoplasmen

Endometriumkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention

Psychiatrische Störungen

Libidoveränderungen, Stimmungsschwankungen, Depression

Nervensystem

Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Verschlechterung einer Migräne, Demenz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Augen

Sehstörungen

Herz/Gefässe

Phlebitis, erhöhter Blutdruck, venöse Thromboembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt

Gastrointestinale Störungen

Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Leber und Galle

Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Cholelithiasis

Haut und Unterhautgewebe

Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hirsutismus, Chloasma, Urtikaria

Muskel-Skelett-System

Muskelkrämpfe

Reproduktionssystem und Brust

Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Leukorrhoe, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Sekretion aus der Brustwarze, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)

Allgemeine Störungen

Ödeme

Überdosierung

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Estriol sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es bei Frauen zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: GO3CA04

Wirkungsmechanismus

Ovestin enthält das natürliche weibliche Hormon Estriol. Ovestin ersetzt die in der Menopause abnehmende körpereigene Östrogenproduktion der Frau und lindert menopausale Symptome.

Im Vergleich zu den übrigen Östrogenen ist die Wirkung von Estriol relativ kurz. Dies ist dadurch bedingt, dass Estriol nur für kurze Zeit im Zellkern der Zielgewebe zurückgehalten wird.

Estriol ist ein schwacher Gonadotropin-Inhibitor ohne signifikanten Einfluss auf das endokrine System.

Wirksamkeit

Eine Besserung der menopausalen Symptome erfolgt bereits in den ersten Wochen der Behandlung.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darmtrakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriol wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol ist die Cmax ca. 200 ng/ml, die Cmin ca. 20 ng/ml und die Caverage ca. 40 ng/ml.

Distribution

Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, aber diese Bindung weist jedoch eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.

Metabolismus

Der Metabolismus von Estriol besteht vorwiegend aus Konjugierung und Dekonjugierung während der enterohepatischen Zirkulation. Die rasche Ausscheidung von unkonjugiertem Estriol aus dem Plasma ist Folge der raschen Aufnahme durch die Leber mit anschliessender enterohepatischer Zirkulation, während welcher die Konjugation von Estriol mit Sulfat und/oder Glucosiduronat stattfindet.

Elimination

Estriol ist selbst ein metabolisches Endprodukt. Der grösste Teil davon wird im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des konjugierten Estriols. Nur ein kleiner Teil (±2%) wird über die Faeces, hauptsächlich in Form des unkonjugierten Estriols ausgeschieden.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen:

Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei speziellen Populationen (Leber- oder Niereninsuffizienz, ältere Patienten) vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estriol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in Tierstudien mit Estriol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung geschützt vor Licht und Feuchtigkeit aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Tabletten: weiss, rund, flach mit abgeschrägten Kanten, auf der einen Seite mit «Organon» und auf der anderen Seite mit dem Code «DG/7» gekennzeichnet.

Die Bruchrille gewährt kein Teilen der Tablette in gleiche Dosen, sondern erleichtert lediglich ein Teilen der Tabletten, um das Schlucken zu vereinfachen.

Zulassungsnummer

24'122 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

März 2014

Verwendung dieser Informationen

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