Ovestin Ovula 0.5 Mg 15 Stk

Ovestin Ovula 0.5 Mg 15 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estriol

Hilfsstoffe:

Ovula 0,5 mg: Witepsol S58

Crème 1mg/g: Octyldodecanolum, Cetyl palmitate, Glycerolum, Cetyl alcoholum, Stearyl alcoholum, Polysorbate 60, Sorbitan Stearat, Lactic Acidum, Chlorhexidini dihydrochloridum, Sodium hydroxidum, Aqua purificata.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ovula: weiss, torpedoförmig

1 Ovulum enthält 0,5 mg Estriol

Crème: homogene, glatte, weisse Masse

1 g Crème enthält 1,0 mg Estriol

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.

-Urogenitale Beschwerden, die durch einen Östrogenmangel hervorgerufen werden, wie Atrophie des Urogenitaltraktes mit Beschwerden wie Dyspareunie oder Harninkontinenz.

-Pathologische Veränderungen im Vaginal- oder Zervixbereich, die durch Östrogenmangel bedingt sind.

-Vorbereitung von Vaginaloperationen und Aufhellung von zytologischen Abstrichen.

-Als Begleittherapie bei Vaginalinfektionen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss in folgenden Fällen die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden:

-wenn mehr als 1 Ovulum/Applikatorfüllung täglich verabreicht werden,

-wenn die tägliche Applikationsmenge auf mehrere Einzeldosen verteilt wird.

Dosierung/Anwendung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.

Das Ovulum sollte am besten vor dem Schlafengehen im Liegen tief in die Vagina eingeführt werden.

Die Crème sollte am besten vor dem Schlafengehen mit Hilfe des Applikators in die Vagina eingeführt werden.

Die übliche Dosierung bei klimakterischen Beschwerden im Genitalbereich beträgt: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung (0,5 g Crème) täglich während 2-3 Wochen, nachfolgend eine Erhaltungsdosis von 1 Ovulum oder einer Applikatorfüllung Crème 2x wöchentlich. Sollte eine Langzeitbehandlung erforderlich sein, so ist die Behandlung alle 2-3 Monate für die Zeit von 4 Wochen zu unterbrechen, um die Notwendigkeit einer weiteren Therapie zu überprüfen.

Als Begleittherapie bei Vaginalinfektionen: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung Crème täglich während 1-2 Wochen.

Mit der Behandlung vor chirurgischen Eingriffen an der Vagina sollte 2 Wochen vor der Operation begonnen werden, die empfohlene Dosis ist 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung Crème täglich. Nach der Operation kann die Therapie mit gleicher Dosis erfolgen, sobald die Anwendung eines Ovulums bzw. einer Vaginalcrème möglich ist. Meistens genügt eine Nachbehandlungsdauer von einigen Wochen.

Wird Ovestin Ovula oder Crème zur Vorbereitung eines zytologischen Vaginalabstriches verwendet, ist die tägliche Anwendung eines Ovulums oder einer Applikatorfüllung Crème während einer Woche zu empfehlen.

Da der Estriolbedarf von Patientin zu Patientin unterschiedlich ist, muss die Dosierung im Verlauf der Behandlung überprüft werden. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchsblutungen, Flüssigkeitsretention oder Blähungen ist im Allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen nicht nach 6 Wochen wieder abklingen.

Wird bei der Anwendung von Ovestin die Tagesdosis auf zwei oder mehr Applikationen verteilt oder werden mehr als 1 Ovulum bzw. eine Applikatorfüllung pro Tag angewendet, so ist bei Frauen mit intakter Gebärmutter regelmässig (d.h. mindestens alle drei Monate) ein Gestagen über 12 bis 14 Tage zu verabreichen. Zusätzlich sollte bei der Dauertherapie bei Frauen mit intakter Gebärmutter der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Anwendung des Gestagens (Dosierung, Anwendungseinschränkungen, unerwünschte Wirkungen usw.) wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.

Bei hysterektomierten Patientinnen besteht keine Indikation für die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens.

Wechsel von einem anderen HRT-Präparat

Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT Präparat sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach Beendigung des Zyklus beginnen.

Vergessene Anwendung

Falls die Anwendung vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die vergessene Anwendung wird erst an dem Tag bemerkt, an dem bereits die nächste Dosis verabreicht werden sollte. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Anwendung verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt appliziert werden. Es dürfen nicht zwei Anwendungen am gleichen Tag verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche: Ovestin hat in dieser Altersgruppe keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Estriol wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Estriol überwiegend renal eliminiert wird.

Eingeschränkte Leberfunktion: Estriol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Sexualhormone darf Ovestin bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

-bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore, insbesondere Brust- oder Endometriumskarzinome,

-nicht behandelte Endometriumshyperplasie,

-ungeklärte vaginale Blutungen,

-venöse thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

-bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-akute oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),

-vorausgegangene oder bestehende Lebererkrankung, solange die Leberwerte erhöht sind,

-Porphyrie,

-Schwangerschaft, Stillzeit,

-Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Estriol oder einem der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Östrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat wie Ovestin Ovula / Crème übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Ovestin beachtet werden. Vor allem zu Therapiebeginn (d.h. bei atrophischem Vaginalepithel) ist mit einer relevanten systemischen Absorption zu rechnen (siehe «Pharmakokinetik»).

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, wenn eine der folgenden Situationen eintritt:

-Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion,

-signifikante Erhöhung des Blutdruckes,

-erstmalig auftretende migräneartige Kopfschmerzen,

-Schwangerschaft.

Erkrankungen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen wiederkehren oder sich bei der Anwendung von Ovestin verschlechtern können. Dies gilt insbesondere für:

-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades,

-vorausgegangene Endometriumshyperplasie,

-Leiomyome oder Endometriose,

-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (s. unten),

-Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen,

-Bluthochdruck,

-Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung,

-Leberfunktionsstörungen,

-Cholelithiasis,

-systemischer Lupus erythematodes,

-Epilepsie,

-Asthma,

-Otosklerose.

Endometriumshyperplasie/ -karzinom

Um einer endometrialen Stimulation vorzubeugen, sollte eine Tagesdosis von 0,5 mg Estriol weder überschritten noch während mehreren Wochen angewendet werden. Eine epidemiologische Studie fand unter niedrig dosiertem Estradiol ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms. Bei oraler Einnahme war das Risiko etwa auf das Doppelte (und gegenüber «never-usern» signifikant) erhöht, während sich bei vaginaler Anwendung nur eine geringe, nicht signifikante Risikoerhöhung fand. Das Risiko steigt mit der Dauer der Behandlung und nimmt innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Therapie wieder ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore. Vaginalblutungen während der Behandlung sollten immer abgeklärt werden. Die Patientin sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie den Arzt bzw. die Ärztin informieren soll, falls Vaginalblutungen auftreten.

Endometriose

In Residualherden einer Endometriose kann eine alleinige Östrogenstimulation zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Deshalb wird bei Frauen, bei welchen eine Rest-Endometriose nachgewiesen wurde, eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie empfohlen, falls eine HRT erforderlich ist.

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, betrug 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59-1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringeremAusmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).

Das spezifische Risiko bei topischer Anwendung von Ovestin ist nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Kohorten-Studie an 3345 Frauen mit invasivem Mammakarzinom und 3454 Frauen in der Kontrollgruppe wurde Estriol (sowohl bei topischer als auch bei systemischer Applikation) nicht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist bis heute nicht bekannt. Deshalb muss der Nutzen einer HRT gegen das mögliche Risiko abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (5-10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI Studie deuten darauf hin, dass bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT das Risiko ähnlich oder nur geringfügig niedriger ist. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Anwenderinnen.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden unter der Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär- (WHI Studie) oder Sekundär Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Die «Women's Health Initiative (WHI) Studie», eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre; relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).

Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind.

Das relative Schlaganfall-Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Obwohl nicht bekannt ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko für das Auftreten einer VTE ist v.a. im ersten Anwendungsjahr erhöht.

Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25).

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70-2,55).

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe).

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen besonders grosse Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden (bei geplanten Eingriffen 4-6 Wochen vor dem Eingriff). Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren beobachtet. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5,2 Jahren beobachtet. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitiven Funktionen. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das entspricht in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzlichen Fällen pro 10'000 behandelten Frauen. Bei der Monotherapie wurde kein negativer Effekt festgestellt.

Auch wenn unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Schilddrüsenfunktion

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Ovestin) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie, Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu einer Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.

Obwohl die bisherigen Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Östrogene den Kohlenhydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen insbesondere zu Beginn der Therapie engmaschig zu überwachen.

Bei postmenopausalen Frauen, die mit Östrogenen behandelt werden, wurde über ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen berichtet.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlechtern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Frauen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlen aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Ovestin Crème enthält Cetyl- und Stearylalkohol, welche unter Umständen Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen können.

Interaktionen

Zu möglichen Interaktionen von Ovestin liegen nur limitierte Daten vor. Bei der Anwendung anderer Östrogenpräparate wurden die folgenden Interaktionen beschrieben, welche auch für Ovestin relevant sein können.

Der Metabolismus der Östrogene kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Antiepileptika (z.B. Hydantoine, Barbiturate, Carbamazepin) und bestimmte Antiinfektiva (z.B. Griseofulvin, Rifampicin, Rifabutin, Nevirapine und Efavirenz). In der klinischen Praxis führt ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirkung von Ovestin und zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters.

Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Inhibitoren bekannt, zeigen induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene ebenfalls induzieren.

Möglicherweise kann Estriol die pharmakologischen Eigenschaften von Kortikosteroiden, Succinylcholin, Theophyllinen und anderen Arzneimitteln verstärken.

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Studien zum möglichen Interaktionspotential von Östrogen-Monopräparaten und Lamotrigin liegen nicht vor. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.

Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Ovestin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Ovestin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine diesbezügliche Studie durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Ovestin einen Einfluss auf die Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit hat. Östrogene können zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel oder Sehstörungen führen, welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit einer kombinierten HRT beobachtet. Aufgrund mangelnder Daten ist nicht bekannt, ob die topische Östrogen-Monotherapie mit Ovestin Ovula bzw. Crème ein anderes Sicherheitsprofil aufweist.

Neoplasmen

Endometriumskarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention

Psychiatrische Störungen

Libidoveränderungen, Stimmungsschwankungen, Depression, Demenz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Nervensystem

Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Verschlechterung einer Migräne

Augen

Sehstörungen

Herz/Gefässe

Phlebitis, erhöhter Blutdruck, venöse Thromboembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt

Gastrointestinale Störungen

Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Cholelithiasis

Haut und Unterhautgewebe

Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hirsutismus, Chloasma, Urtikaria

Muskel-Skelett-System

Muskelkrämpfe

Reproduktionssystem und Brust

Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Sekretion aus der Brustwarze, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Juckreiz, Schmerzen, Brennen oder Irritation an der Applikationsstelle, Ödeme

Für gewöhnlich sind diese unerwünschten Wirkungen transient, können aber auch auf eine zu hohe Dosierung hindeuten.

Überdosierung

Die akute Toxizität von Estriol ist sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Dosen nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es bei Frauen zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Bei chronischer Überdosierung kann mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome gerechnet werden.

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03C A04

Wirkungsmechanismus/Klinische Wirksamkeit

Ovestin enthält das natürliche weibliche Hormon Estriol. Estriol ist ein schwacher Gonadotropin-Inhibitor ohne signifikanten Einfluss auf das endokrine System.

Ovestin ersetzt die in der Menopause abnehmende körpereigene Östrogenproduktion der Frau und lindert menopausale Symptome. Estriol ist besonders wirksam in der Behandlung urogenitaler Symptome. Bei Atrophie des unteren Genitaltraktes trägt Estriol zur Normalisierung des urogenitalen Epitheliums bei und stellt die mikrobiologische Flora und den pH in der Vagina wieder her. Es fördert die Resistenz der Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen. Es reduziert vaginale Beschwerden wie Dyspaneurie, Trockenheit, Juckreiz, vaginale und urinäre Infektionen, Beschwerden beim Wasserlassen und leichte Inkontinenz.

Im Vergleich zu den übrigen Östrogenen ist die Wirkung von Estriol relativ kurz. Dies ist dadurch bedingt, dass Estriol nur für kurze Zeit im Zellkern der Zielgewebe zurückgehalten wird.

Informationen aus klinischen Studien

Eine Besserung der menopausalen Symptome erfolgt bereits in den ersten Wochen der Behandlung.

Pharmakokinetik

Absorption

Estriol wird auch bei intravaginaler Anwendung systemisch resorbiert, erkennbar an einem deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von unkonjugiertem Estriol. Maximale Plasmaspiegel werden 1-2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Nach vaginaler Verabreichung von 0,5 mg Estriol ist die Cmax ca. 100 pg/ml, die Cmin ca. 25 pg/ml und die Caverage ca. 70 pg/ml. Nach 3 Wochen mit einer täglichen vaginalen Anwendung von 0,5 mg Estriol hat sich die Caverage bis auf 40 pg/ml reduziert.

Distribution

Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, diese Bindung weist aber eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.

Metabolismus

Der Metabolismus von Estriol besteht vorwiegend aus Konjugation und Dekonjugation während der enterohepatischen Zirkulation. Die rasche Ausscheidung von unkonjugiertem Estriol aus dem Plasma ist Folge der raschen Aufnahme durch die Leber mit anschliessender enterohepatischer Zirkulation, während welcher die Konjugation von Estriol mit Sulfat und/oder Glucosiduronat stattfindet.

Elimination

Estriol ist selbst ein metabolisches Endprodukt. Der grösste Teil davon wird im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des konjugierten Estriols. Nur ein kleiner Teil (±2%) wird über die Faeces, hauptsächlich in Form des unkonjugierten Estriols ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine entsprechenden Daten vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estriol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in Tierstudien mit Estriol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Crème: Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ovula: Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

Ovula 47183 (Swissmedic)

Crème 50844 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Februar 2014

Verwendung dieser Informationen

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