Vimovo Filmtabl 500mg/20mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Naproxenum und Esomeprazolum ut Magnesii esomeprazolum trihydricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 500 mg Naproxenum und 20 mg Esomeprazolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von rheumatoider Arthritis, Arthrose und ankylosierender Spondylitis bei Patienten, bei denen ein Risiko der Entwicklung von Magen- und/oder Duodenalulzera in Zusammenhang mit der Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) besteht und bei denen eine Behandlung mit weniger als 1000 mg Naproxen pro Tag nicht angebracht ist.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die Dosis beträgt 1 Filmtablette zweimal täglich.

Wenn Tagesdosen von 1000 mg Naproxen nicht angebracht sind, sollten andere Präparate eingesetzt werden.

Einnahme

Die Vimovo Filmtabletten sollen ganz mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden.

Es wird empfohlen, Vimovo Filmtabletten mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist Vimovo vorsichtig anzuwenden und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen. Eine Verminderung der täglichen Gesamtdosis von Naproxen ist in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Vimovo ist kontraindiziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute), da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Dialysepatienten eine Akkumulation von Naproxen-Metaboliten beobachtet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist Vimovo vorsichtig anzuwenden und die Leberfunktion engmaschig zu überwachen. Eine Verminderung der täglichen Naproxen-Gesamtdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe «Pharmakokinetik»). Vimovo ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (>65 Jahre): Bei älteren Patienten ist das Risiko schwerwiegender Folgen von unerwünschten Wirkungen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimovo wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft. Vimovo wird in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Naproxen, Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.
  • Drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
  • Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.
  • Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).
  • Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).
  • Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min).
  • Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
  • Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten

Naproxen: Bei älteren Patienten ist die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen von NSAR erhöht, insbesondere im Hinblick auf gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen mit möglicherweise tödlichem Ausgang (siehe «Pharmakokinetik»).

Gastrointestinale Wirkungen

Naproxen: Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

In Vimovo ist Esomeprazol enthalten, um die Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen von Naproxen, einschliesslich Ulzerationen, zu vermindern. Obwohl Magenulzera unter Vimovo im Vergleich zu einer Naproxen-Monotherapie signifikant seltener auftreten, können Ulzerationen und die damit verbundenen Komplikationen dennoch nicht ausgeschlossen (siehe «Pharmakodynamik») werden.

Das Risiko gastrointestinaler Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen unter NSAR ist bei Verabreichung höherer Dosen, bei Patienten mit anamnestisch bekannter, insbesondere durch Blutung oder Perforation komplizierter Ulkuskrankheit sowie bei älteren Patienten erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis begonnen werden.

Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu gastrointestinaler Toxizität gekommen ist, und hier insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (insbesondere gastrointestinale Blutungen) melden; dies gilt in besonderem Mass für die Anfangsphase der Therapie.

Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die NSAR gleichzeitig mit Arzneimitteln erhalten, die das Ulzerations- oder Blutungsrisiko erhöhen können, zum Beispiel orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin (für Hinweise zur Anwendung von Vimovo zusammen mit niedrig dosiertem Aspirin siehe «Interaktionen»).

Beim Auftreten gastrointestinaler Blutungen oder Ulzerationen unter Vimovo ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten an Patienten mit anamnestisch bekannter gastrointestinaler Erkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur unter Vorsicht verabreicht werden, da sich die entsprechende Erkrankung verschlimmern kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Esomeprazol: Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein Magenulkus, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Esomeprazol-Magnesium ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität können durch eine Behandlung Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.

Eine Abnahme der Magenazidität kann zu einer Erhöhung der intragastrischen Anzahl von normalerweise im Gastrointestinaltrakt vorhandenen Bakterien führen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen, wie Protonenpumpenhemmern kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter sowie möglicherweise auch Clostridium difficile bei hospitalisierten Patienten führen.

Kardio- und zerebrovaskuläre Wirkungen

Naproxen: Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio-und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2- Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Naproxen zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Naproxen bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden. Wie bei allen NSAR erfordert die Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypertonie und/oder Stauungsherzinsuffizienz eine angemessene Überwachung und Anleitung, da unter NSAR-Therapie Flüssigkeitsretention und Ödeme auftreten können.

Daten von klinischen Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass der Gebrauch von COX-2 Hemmern und einigen NSAR (besonders bei hohen Dosen und Langzeitbehandlung) mit einem leicht erhöhten Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Hirnschlag) assoziiert sein könnte. Obwohl die Daten nahe legen, dass der Gebrauch von Naproxen (1'000 mg/d) mit einem geringeren Risiko assoziiert sein könnte, kann ein gewisses Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Renale Wirkungen

Naproxen: Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Naproxen deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie. Die langfristige Gabe von NSAR hat zu eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen, akuter interstitieller Nephritis, Hämaturie, Proteinurie, Papillennekrose und anderen Nierenschäden geführt. Die Verabreichung eines NSAR kann zu einer dosisabhängigen Verminderung der Prostaglandinbildung und folglich des renalen Blutflusses führen, die eine manifeste renale Dekompensation bis hin zum Nierenversagen auslösen kann. Dieses Risiko ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung oder Salzverlustsyndrom, bei Patienten unter Behandlung mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten sowie bei älteren Patienten am höchsten. Bei diesen Patienten darf Vimovo nur mit grösster Vorsicht angewendet werden, unter regelmässiger Überwachung der Nierenfunktion (siehe auch unten sowie «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Naproxen zum grossen Teil (95%) über glomeruläre Filtration mit dem Harn ausgeschieden wird, sollte die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter grosser Vorsicht erfolgen; bei diesen Patienten ist eine Überwachung des Serumkreatininspiegels und/oder der Kreatinin-Clearance angezeigt. Vimovo ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Minute kontraindiziert.

Aufgrund der hohen Proteinbindung wird die Plasmakonzentration von Naproxen durch Hämodialyse nicht verringert.

Bei bestimmten Patienten, insbesondere solchen, deren renaler Blutfluss infolge extrazellulären Volumenmangels, Leberzirrhose, Salzverlustsyndrom, Stauungsherzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenerkrankung beeinträchtigt ist, sollten vor und während der Therapie mit Vimovo Nierenfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Manche ältere Patienten, bei denen von einer Einschränkung der Nierenfunktion auszugehen ist, sowie Patienten unter Behandlung mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten gehören ebenfalls zu dieser Gruppe. Um eine mögliche übermässige Akkumulation von Naproxen-Metaboliten zu vermeiden, ist bei diesen Patienten eine Verminderung der Tagesdosis in Betracht zu ziehen.

Hämatologische Wirkungen

Naproxen: Patienten, die an Gerinnungsstörungen leiden oder eine medikamentöse Behandlung erhalten, welche die Hämostase beeinträchtigt, sind im Fall einer Verabreichung Naproxen-haltiger Arzneimittel engmaschig zu überwachen.

Patienten mit hohem Blutungsrisiko sowie Patienten unter Antikoagulation (z. B. mit Dicumarol-Derivaten) können einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sein, wenn gleichzeitig Naproxen-haltige Arzneimittel verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Naproxen hemmt die Thrombozytenaggregation und verlängert die Blutungszeit. Diese Wirkung ist bei einer Bestimmung der Blutungszeit zu berücksichtigen.

Falls es unter Vimovo zu einer aktiven und klinisch signifikanten Blutung jeglichen Ursprungs kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

Hautreaktionen

Naproxen: Sehr selten wurden schwerwiegende Hautreaktionen, darunter einige mit tödlichem Ausgang, einschliesslich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, in Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko derartiger Reaktionen scheint zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf am höchsten zu sein; in der Mehrzahl der Fälle tritt die Reaktion im ersten Behandlungsmonat ein. Vimovo ist beim ersten Anzeichen von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Überempfindlichkeitssymptomen abzusetzen.

In seltenen Fällen können Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Auswirkung auf die Augen

Es wird eine Augenuntersuchung empfohlen, falls eine Änderung oder Störung der Sehkraft eintritt.

Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen

Naproxen: Bei entsprechend veranlagten Personen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen können sowohl bei Patienten mit als auch ohne anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit oder Exposition gegenüber Aspirin, anderen NSAR oder Naproxen-haltigen Arzneimitteln auftreten. Derartige Reaktionen können auch bei Personen mit Angioödem, bronchospastischer Reaktivität (z. B. Asthma), Rhinitis und Nasenpolypen in der Krankengeschichte auftreten.

Vorbestehendes Asthma

Naproxen: Die Anwendung von Aspirin bei Patienten mit aspirinsensitivem Asthma ist mit schweren Bronchospasmen in Zusammenhang gebracht worden, die einen tödlichen Verlauf nehmen können. Da bei diesen aspirinempfindlichen Patienten eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAR berichtet wurde, die das Auftreten von Bronchospasmen mit einschliesst, darf Vimovo nicht an Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit vorbestehendem Asthma unter Vorsicht angewendet werden.

Entzündung

Naproxen: Die antipyretischen und entzündungshemmenden Wirkungen von Naproxen können zu einer Fiebersenkung und Abschwächung anderer Entzündungszeichen führen und somit die Nützlichkeit dieser Zeichen für diagnostische Zwecke einschränken.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Naproxen: Die Kombination von Naproxen und Nicht-Aspirin-NSAR einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer wird wegen der Kumulation des Risikos schwerwiegender NSAR-bedingter unerwünschter Ereignisse nicht empfohlen.

Esomeprazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Von der gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel wird abgeraten (siehe «Interaktionen»).

Weibliche Fertilität

Naproxen: Die Anwendung von NSARs wie Naproxen kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder sich einer Fruchtbarkeitsuntersuchung unterziehen, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Vimovo in Betracht gezogen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Allgemein

Patienten unter Langzeitbehandlung (insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr) sollten einer regelmässigen Überwachung unterzogen werden.

Als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion steigt das Chromogranin A (CgA) an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen selten auch länger normalisieren. Die Bestimmungen sollten wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel noch zu hoch sind.

Knochenfrakturen: Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Masse erhalten.

Hypomagnesiämie: Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Antiretrovirale Arzneimittel

Es liegen Berichte über Interaktionen zwischen Omeprazol, dem Razemat von Esomeprazol, und einigen antiretroviralen Arzneimitteln vor. Die klinische Bedeutung dieser Interaktionen und die ihnen zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht in jedem Fall bekannt. Ein unter Behandlung mit Omeprazol erhöhter Magen-pH kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen werden über CYP2C19 vermittelt. Für einige antiretrovirale Arzneimittel, darunter Atazanavir und Nelfinavir, wurden bei Gabe zusammen mit Omeprazol erniedrigte Serumspiegel berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird daher nicht empfohlen. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie beispielsweise Saquinavir wurden erhöhte Serumspiegel berichtet. Daneben gibt es einige antiretrovirale Arzneimittel, für die bei Gabe zusammen mit Omeprazol unveränderte Serumspiegel berichtet wurden. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Clopidogrel

In Studien mit gesunden Probanden konnte eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Esomeprazol gezeigt werden. In einer dieser Studien wurde Clopidogrel in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg täglich zusammen mit täglich 40 mg Esomeprazol gegeben. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sanken um durchschnittlich 40%, gemessen an den Tagen 5, 14 und 29 der Studie. Die maximale Plättchenaggregationshemmung nach ADP-Stimulation nahm um durchschnittlich 14% ab. Die Interaktion kann nicht verhindert werden durch zeitlich versetzte Verabreichung von Clopidogrel und Esomeprazol. Bezüglich der klinischen Relevanz dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse gibt es widersprüchliche Daten aus Beobachtungs- und klinischen Studien. Unter diesen Umständen sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel und mit Esomeprazol vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsicht

Aspirin

Vimovo kann zusammen mit einer niedrig dosierten Aspirintherapie (≤325 mg/Tag) verabreicht werden. In klinischen Studien war bei Patienten, die Vimovo in Kombination mit niedrig dosiertem Aspirin einnahmen, im Vergleich zu Patienten unter Vimovo-Monotherapie kein vermehrtes Auftreten von Magenulzera zu verzeichnen (siehe «Pharmakodynamik»). Dennoch kann eine gleichzeitige Anwendung von Aspirin und Vimovo das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit hohen Aspirindosen wird die Proteinbindung von Naproxen reduziert, die Clearance von freiem Naproxen hingegen nicht verändert. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Diuretika

Klinische Studien und Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung haben gezeigt, dass NSAR bei manchen Patienten die natriuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziden vermindern können. Diese Reaktion wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese zurückgeführt. Während einer gleichzeitigen Behandlung mit NSAR sollte der Patient engmaschig auf Zeichen einer Niereninsuffizienz überwacht und die diuretische Wirksamkeit kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Epidemiologische Fall-Kontroll- und Kohortenstudien haben einen Zusammenhang zwischen der Anwendung psychotroper Arzneimittel, die mit der Serotonin-Wiederaufnahme interferieren, und dem Auftreten von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt gezeigt. In zwei Studien führte die gleichzeitige Anwendung von SSRI und NSAR bzw. Aspirin zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos. Obwohl diese Studien auf Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt ausgerichtet waren, besteht Grund zu der Annahme, dass Blutungen anderen Ursprungs in ähnlicher Weise begünstigt werden könnten. Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von NSAR, einschliesslich selektiver COX-2-Hemmer, mit SSRI Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten

Berichte deuten darauf hin, dass NSAR die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten abschwächen können. NSAR können auch das Risiko für Niereninsuffizienz, die mit der Einnahme von ACE-Hermmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten im Zusammenhang steht, erhöhen. Die Kombination von NSAR und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten sollte mit Vorsicht verabreicht werden bei älteren Patienten, bei Patienten mit zu wenig Flüssigkeit oder mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).

Lithium

NSAR haben zu einer Erhöhung des Lithiumspiegels im Plasma und zu einer Verminderung der renalen Clearance von Lithium geführt. Dabei nahm die minimale Lithiumkonzentration im Mittel um 15% zu und die renale Clearance um etwa 20% ab. Diese Wirkungen wurden auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch das NSAR zurückgeführt. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Lithium erhalten, sollten daher engmaschig auf Zeichen einer Lithiumtoxizität überwacht werden.

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Es gibt Berichte, dass NSARs im Tiermodel die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern. Dies könnte auf eine mögliche Verstärkung der Toxizität von Methotrexat sowohl durch NSARs als auch durch Esomeprazol schliessen lassen. Die klinische Relevanz ist wahrscheinlich grösser bei Patienten, die Methotrexate hochdosiert erhalten, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Bei gleichzeitiger Gabe von Vimovo und Methotrexat ist Vorsicht angezeigt. Bei Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Vimovo vorübergehend abzusetzen.

Sulfonylharnstoffe, Hydantoine

Naproxen wird hochgradig an Plasmaalbumin gebunden; daher besteht theoretisch die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen albumingebundenen Arzneimitteln wie Sulfonylharnstoffen und Hydantoinen. Patienten, die gleichzeitig Naproxen und ein Hydantoin, z.B. Phenytoin, ein Sulfonamid oder einen Sulfonylharnstoff erhalten, sollten auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin überwacht werden.

Orale Antikoagulantien

NSARs können die blutgerinnungshemmende Wirkung von oralen Antikoagulantien (wie z.B. Warfarin, Dicumarole und Heparine) verstärken (siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringenn Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Beta-Rezeptor-Blocker

Naproxen und andere NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von Propranolol und anderen Beta-Blockern abschwächen.

Tacrolimus

Es gibt Berichte über erhöhte Tacrolimus‑Serumspiegel unter der gleichzeitigen Therapie mit Esomeprazol und Tacrolimus. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten die Tacrolimus‑Serumspiegel kontrolliert werden.

Wie bei allen NSAR ist wegen des erhöhten Risikos nephrotoxischer Wirkungen im Hinblick auf die gleichzeitige Gabe mit Tacrolimus Vorsicht geboten.

Cyclosporin

Wie bei allen NSAR ist wegen des erhöhten Risikos nephrotoxischer Wirkungen im Hinblick auf die gleichzeitige Gabe mit Cyclosporin Vorsicht geboten.

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration und zu einer signifikanten Verlängerung der Halbwertszeit des Naproxen-Anions im Plasma.

Arzneimittel, deren Absorption vom Magen-pH abhängt

Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magen abhängig ist, erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität vermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%).

Weitere Informationen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und entweder Naproxen oder Rofecoxib (COX-2-selektives NSAR) wurden keine klinisch relevanten Interaktionen festgestellt.

Wie bei anderen NSAR kann die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin zu verzögerter Absorption von Naproxen führen.

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Esomeprazol wird ausserdem durch CYP3A4 metabolisiert. Im Hinblick auf diese Enzyme wurde Folgendes beobachtet:

  • Bei gleichzeitiger Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und Diazepam (CYP2C19 Substrat) wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet. Diese Interaktion besitzt wahrscheinlich keine klinische Bedeutung.
  • Bei gleichzeitiger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol, kann mehr als eine Verdoppelung der Cmax und der AUC von Esomeprazol bewirken.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2× täglich 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol.

Eine Anpassung der Esomeprazol-Dosis ist in keinem dieser Fälle erforderlich.

Arzneimittel, die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum [Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.

Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.

Beeinflussung von Laborwerten

Naproxen kann die Thrombozytenaggregation reduzieren und die Blutungszeit verlängern. Diese Wirkung ist bei einer Bestimmung der Blutungszeit zu berücksichtigen.

Die Verabreichung von Naproxen kann infolge einer Interaktion zwischen dem Arzneimittel und/oder seinen Metaboliten und dem für die Bestimmung verwendeten m-Dinitrobenzen zu falsch erhöhten Werten der 17-Ketosteroid-Konzentration im Harn führen. Obwohl die Bestimmung von 17-Hydroxy-Kortikosteroiden (Porter-Silber-Reaktion) nicht verfälscht zu werden scheint, wird vorgeschlagen, die Therapie mit Naproxen über einen Zeitraum von 72 Stunden vor der Durchführung von Nebennierenfunktionsprüfungen mit Hilfe der Porter-Silber-Reaktion zu unterbrechen.

Naproxen kann mit einigen Bestimmungsmethoden für 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) im Harn interferieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Naproxen

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesenhemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä-und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Missbildungen wurden beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).

Esomeprazol

Für Esomeprazol liegen nur begrenzte klinische Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung schliessen. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. In Studien mit dem Razemat wurden keine schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet.

Vimovo

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Vimovo nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Vimovo von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

  • den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
    • kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
    • Nierenfunktionsstörungen, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten.
  • Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzten:
    • mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
    • Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Vimovo während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Fertilität

Tierstudien deuten darauf hin, dass NSARs wie Naproxen die Ovulation unterdrücken können. Verschiedene Fallberichte von Frauen mit Infertilität, die NSARs wie Naproxen einnahmen, deuten auf Reversibilität der Infertilität nach Abbruch der NSAR-Therapie hin. Bei Frauen, die schwanger werden möchten, sollte vor einer Therapie mit Vimovo eine Nutzen-Risiko-Analyse gemacht werden (siehe auch «Schwangerschaft» oben in diesem Kapitel sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Naproxen tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Da keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob Esomeprazol beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorsichtshalber soll Vimovo deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass einige der nach Anwendung von Vimovo berichteten unerwünschten Wirkungen (z. B. Schwindel) die Reaktionsfähigkeit herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Vimovo enthält sowohl Naproxen als auch Esomeprazol, so dass unerwünschte Wirkungen nach dem gleichen Muster auftreten können, das für die jeweiligen Einzelwirkstoffe berichtet wird. Bei mit Naproxen als Monotherapie behandelten Patienten bestehen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in gastrointestinalen Wirkungen wie Dyspepsie, Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In Vimovo ist Esomeprazol enthalten, um die Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen von Naproxen zu vermindern.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bestanden die unerwünschten Ereignisse, die unter Vimovo (n=490) im Vergleich zu Placebo (n=246) häufiger berichtet wurden, in Durchfall, Oberbauchschmerzen, Verstopfung, Schwindel und peripheren Ödemen; alle diese Ereignisse sind als unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen Einzelwirkstoffe aufgeführt. In der Gesamtpopulation der Studien (n=1157) zeigten sich unter Behandlung mit Vimovo keine neuen Sicherheitserkenntnisse gegenüber den gut bekannten Verträglichkeitsprofilen der Einzelwirkstoffe Naproxen und Esomeprazol.

Es wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die Art von unerwünschten Ereignissen während einer 12-monatigen Behandlung gegenüber einer kürzeren Behandlungsdauer festgestellt.

Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Häufigkeit und Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Naproxen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Naproxen und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet.

Infektionen

Häufig: Divertikulitis.

Gelegentlich/selten: Aseptische Meningitis, Infektion, Sepsis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich/selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Eosinophilie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombopenie.

Immunsystem

Gelegentlich/selten: Anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich/selten: Appetitstörung, Flüssigkeitsretention, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoglykämie, Gewichtsveränderungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Schlafstörungen.

Gelegentlich/selten: Agitation, Angst, Konfusion, anomale Träume, Halluzinationen, Nervosität.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Drehschwindel.

Gelegentlich/selten: Kognitionsstörungen, Koma, Krämpfe, Konzentrationsunfähigkeit, Neuritis nervi optici, Parästhesien, Synkope, Tremor.

Augen

Häufig: Sehstörungen.

Gelegentlich/selten: Schleiersehen, Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Papillenödem.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus, Hörstörungen.

Gelegentlich/selten: Schwerhörigkeit.

Herz

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich/selten: Arrhythmie, Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Tachykardie.

Gefässe

Gelegentlich/selten: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich/selten: Asthma, Verengung der Atemwege, eosinophile Pneumonitis, Pneumonie, Lungenödem, Atemdepression.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Obstipation, Sodbrennen, peptische Ulzera, Stomatitis.

Gelegentlich/selten: Mundtrockenheit, Ösophagitis, Gastritis, Glossitis, Aufstossen, Flatulenz, Magen-/Duodenalulzera, gastrointestinale Blutung und/oder Perforation, Meläna, Hämatemesis, Pankreatitis, Kolitis, Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), nicht-peptische gastrointestinale Ulzeration, rektale Blutung, ulzerative Stomatitis.

Leber und Galle

Gelegentlich/selten: Cholestase, Hepatitis, Ikterus, Leberinsuffizienz.

Haut

Häufig: Pruritus, Ekchymosen, Purpura, Hautausschlag.

Gelegentlich/selten: Alopezie, Exanthem, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema exsudativium multiforme, Erythema nodosum, fixes Arzneimittelexanthem, Lichen planus, systemischer Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom, photosensitive Dermatitis, Photosensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle, die einer Porphyria cutanea tarda (Pseudoporphyrie) ähneln, exfoliative Dermatitis, angioneurotisches Ödem.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich/selten: Muskelschwäche, Myalgie.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich/selten: Glomerulonephritis, Hämaturie, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, Oligurie/Polyurie, Proteinurie, Niereninsuffizienz, Papillennekrose, Tubulusnekrose.

Reproduktionssystem

Gelegentlich/selten: Unfruchtbarkeit, Menstruationsstörung.

Allgemeine Störungen

Häufig: Erschöpfung, Ödem, Schwitzen, Durst.

Gelegentlich/selten: Asthenie, Unwohlsein, Pyrexie.

Untersuchungen

Gelegentlich/selten: Auffällige Leberwerte, verlängerte Blutungszeit, Erhöhung des Kreatininspiegels im Serum.

Esomeprazol

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den klinischen Studien mit magensaftresistentem Esomeprazol und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet. Keine davon war dosisabhängig.

Blut und Lymphsystem

Selten: Leukopenie, Thrombopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie.

Immunsystem

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen, z.B. Angioödem und anaphylaktische Reaktion/Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Periphere Ödeme.

Selten: Hyponatriämie.

Sehr selten: Hypomagnesiämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); eine schwerwiegende Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Agitation, Konfusion, Depression.

Sehr selten: Aggression, Halluzination.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Schläfrigkeit, Drehschwindel.

Selten: Geschmacksstörung.

Augen

Selten: Schleiersehen.

Atmungsorgane

Selten: Verengung der Atemwege.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Flatulenz, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis.

Sehr selten: Mikroskopische Colitis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen, hepatische Enzephalopathie.

Haut

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, Rash.

Selten: Alopezie, Photosensibilität.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.

Selten: Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Interstitielle Nephritis

Reproduktionssystem und Brust

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Daten zur Überdosierung von Vimovo vor.

Es ist davon auszugehen, dass eine Überdosierung von Vimovo vor allem von den Effekten einer Naproxen-Überdosierung geprägt wäre.

Symptome in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Naproxen

Eine signifikante Überdosierung von Naproxen kann durch Lethargie, Schwindel, Schläfrigkeit, epigastrische Schmerzen, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, vorübergehende Veränderungen der Leberfunktion, Hypoprothrombinämie, Nierenfunktionsstörung, metabolische Azidose, Apnoe, Desorientiertheit oder Erbrechen gekennzeichnet sein. Das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen ist möglich. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma sind möglich, aber selten. Anaphylaktoide Reaktionen wurden in Zusammenhang mit der therapeutischen Einnahme von NSAR berichtet und können auch nach einer Überdosierung auftreten. Bei einigen wenigen Patienten kam es zu Krämpfen, wobei jedoch nicht geklärt ist, ob diese arzneimittelbedingt waren oder nicht. Es ist nicht bekannt, welche Dosis des Arzneimittels lebensbedrohlich wäre.

Symptome in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Esomeprazol

Die in Zusammenhang mit einer absichtlichen Überdosierung von Esomeprazol beschriebenen Symptome (begrenzte Erfahrung mit Dosen über 240 mg/Tag) waren vorübergehend. Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol blieben ohne Folgen.

Behandlung einer Überdosierung in Zusammenhang mit Naproxen

Nach einer NSAR-Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt werden, insbesondere im Hinblick auf gastrointestinale Wirkungen und Nierenschäden. Es stehen keine spezifischen Antidote zur Verfügung. Aufgrund der hohen Proteinbindung führt eine Hämodialyse nicht zur Abnahme der Plasmakonzentration von Naproxen. Bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme mit Symptomen vorstellig werden, oder nach einer hohen Überdosis können das Herbeiführen von Erbrechen und/oder die Gabe von Aktivkohle und/oder eines osmotischen Laxans angezeigt sein. Forcierte Diurese, Alkalisierung des Harns oder Hämoperfusion sind wegen der hohen Proteinbindung möglicherweise nutzlos.

Behandlung einer Überdosierung in Zusammenhang mit Esomeprazol

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AE52

Wirkungsmechanismus

Vimovo wurde als Kombinationstablette mit sequentieller Freisetzung entwickelt, die aus einer Esomeprazol-Magnesium-Schicht mit sofortiger Freisetzung und einem magensaftresistent überzogenen Naproxen-Kern besteht. Infolgedessen wird Esomeprazol im Magen freigesetzt, bevor es zur Auflösung von Naproxen im Dünndarm kommt. Der magensaftresistente Überzug verhindert die Freisetzung von Naproxen bei pH-Werten unter 5.

Naproxen ist ein NSAR mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Der Wirkmechanismus des Naproxen-Anions ist, wie der anderer NSAR, nicht vollständig geklärt, könnte jedoch mit einer Hemmung der Prostaglandin-Synthetase in Zusammenhang stehen.

Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol. Esomeprazol vermindert die Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H+/K+-ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.

Pharmakodynamik

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach zweimal täglicher Gabe von drei Vimovo-Kombinationen (Naproxen 500 mg in Kombination mit 10 mg, 20 mg oder 30 mg Esomeprazol) über einen Zeitraum von 9 Tagen bei gesunden Freiwilligen wurde ein intragastrischer pH-Wert über 4 im Mittel 9.8 Stunden, 17.1 Stunden bzw. 18.4 Stunden von 24 Stunden aufrechterhalten. Die interindividuelle Variabilität der Zeit mit intragastrischen pH-Werten über 4, ausgedrückt als Variationskoeffizient (VK), betrug 55%, 18% bzw. 16%.

Sonstige mit der Säurehemmung einhergehende Wirkungen

Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an.

Bei einigen Patienten wurde unter Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet. Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin‑Spiegel zusammenhängen.

Unter Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurden Drüsenkörperzysten im Magen etwas häufiger berichtet. Diese Veränderungen stellen eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung dar; sie sind gutartig und scheinen reversibel.

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien wurde im Verlauf einer 6-monatigen Behandlungsphase unter Vimovo 500 mg/20 mg zweimal täglich, im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen 500 mg zweimal täglich, eine signifikante Verminderung des Auftretens von Magenulzera (Definition: Erosion ≥3 mm mit nicht definierter Tiefe) nachgewiesen. Die Häufigkeit von Magenulzera betrug in den beiden Studien unter Vimovo 7.1% bzw. 4.1% und unter magensaftresistentem Naproxen 24.3% bzw. 23.1%. Zudem führte Vimovo in diesen Studien im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen zu einer signifikanten Verminderung des Auftretens von präspezifizierten NSAR-bedingten unerwünschten Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt (52.3% gegenüber 69.0% in einer Studie; 54.3% gegenüber 71.9% in der anderen Studie). Die Verminderung des Auftretens von Magenulzera zeigte sich auch in einem (über beide Studien gepoolten) Teilkollektiv von Patienten, die gleichzeitig niedrig dosiertes Aspirin (≤325 mg/Tag) einnahmen. In dieser Gruppe betrug die Häufigkeit von Magenulzera bei Patienten, die Vimovo erhielten, 3.9% und 28.4% bei Patienten, die magensaftresistentes Naproxen erhielten (p<0.001).

In diesen Studien belief sich die mittlere Behandlungsdauer bei Patienten unter Vimovo auf 152 Tage und bei den Patienten unter Naproxen-Monotherapie auf 124 Tage. Patienten, die Vimovo einnahmen, brachen die Behandlung signifikant seltener wegen unerwünschter Ereignisse ab als Patienten, die magensaftresistentes Naproxen als Monotherapie erhielten (7.9% gegenüber 12.5%). Im Vergleich zu den Patienten in den Naproxen-Gruppen (12.0%) brach ein signifikant geringerer Anteil der Vimovo-Patienten (4.0%) die Studien wegen präspezifizierter NSAR-bedingter unerwünschter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Duodenalulzera) ab. In beiden Studien wurde die analgetische/antiphlogistische Wirkung von Naproxen nicht kontrolliert.

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit Gonarthrose wurde Vimovo 500 mg/20 mg zweimal täglich mit Celecoxib 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen in der Behandlung von Zeichen und Symptomen der Arthrose verglichen. Die Ergebnisse im Hinblick auf die Schmerzbehandlung gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand der Veränderung der WOMAC-Scores in den Domänen Schmerz und Funktion sowie der «Patient Global Assessment Scores», waren unter Vimovo und Celecoxib vergleichbar. Die Zeit zwischen Behandlungsbeginn und dem Eintreten der Schmerzlinderung war bei den mit Vimovo und den mit Celecoxib behandelten Patienten vergleichbar. Bei Patienten, die Vimovo (6.9%) bzw. Celecoxib (7.8%) erhielten, zeigte sich eine vergleichbare Studien-Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Naproxen

Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo werden die Steady-State-Spitzenkonzentrationen im Plasma sowohl nach der morgendlichen als auch nach der abendlichen Gabe innerhalb eines medianen Zeitraums von 3 Stunden erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Naproxen im Plasma werden am ersten Verabreichungstag mit median 4 Stunden nach der morgendlichen bzw. 5 Stunden nach der abendlichen Gabe etwas später erreicht.

Für die 500 mg Dosierung wurde Bioäquivalenz zwischen Vimovo und magensaftresistentem Naproxen nachgewiesen, auf Grundlage sowohl der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) als auch der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Naproxen.

Naproxen wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert; die Bioverfügbarkeit in vivo beträgt 95%.

Steady-State-Konzentrationen von Naproxen werden innerhalb von 4 bis 5 Tagen erreicht.

Esomeprazol

Esomeprazol wird nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wird sowohl am ersten Behandlungstag als auch im Steady-State innerhalb eines medianen Zeitraums von 0.5 bis 0.75 Stunden nach der morgendlichen und abendlichen Gabe erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Esomeprazol sind im Steady-State höher als am ersten Tag der Gabe von Vimovo. Dies ist wahrscheinlich zum Teil auf eine erhöhte Absorption aufgrund der pharmakodynamischen Wirkungen von Esomeprazol im Sinne einer Erhöhung des intragastrischen pH-Werts zurückzuführen, die zu einem reduzierten Abbau von Esomeprazol durch die Magensäure führt. Eine Verminderung des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance von Esomeprazol mit wiederholter Gabe trägt ebenfalls zu den höheren Plasmakonzentrationen im Steady-State bei (siehe «Metabolismus»).

Gleichzeitige Verabreichung mit Nahrung

Die Verabreichung von Vimovo zusammen mit Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Naproxen, verzögert jedoch dessen Absorption signifikant um etwa 8 Stunden und vermindert die Spitzenkonzentration im Plasma um etwa 12%.

Die Verabreichung von Vimovo zusammen mit Nahrung verzögert die Absorption von Esomeprazol nicht, reduziert jedoch signifikant das Ausmass der Absorption, was zu einer Verkleinerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve um 52% und einer Verminderung der Spitzenkonzentration im Plasma um 75% führt.

Die Verabreichung von Vimovo 30 Minuten vor Nahrungsaufnahme hat nur minimale oder keine Wirkung auf das Ausmass und die Zeit der Absorption von Naproxen und keine signifikante Wirkung auf die Rate oder das Ausmass der Absorption von Esomeprazol im Vergleich zu einer Gabe im nüchternen Zustand.

Distribution

Naproxen

Naproxen weist ein Verteilungsvolumen von 0.16 l/kg auf. Therapeutische Konzentrationen von Naproxen liegen zu mehr als 99% albumingebunden vor. Bei Naproxen-Dosen über 500 mg/Tag kommt es zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel infolge einer Zunahme der Clearance, verursacht durch eine Sättigung der Plasmaproteinbindung bei höheren Dosen (durchschnittliche «trough» Css 36.5, 49.2 und 56.4 mg/l bei täglichen Naproxen-Dosen von 500, 1000 bzw. 1500 mg). Das Naproxen-Anion wurde in der Milch stillender Frauen in einer Konzentration nachgewiesen, die etwa 1% der Spitzenkonzentration im Plasma entspricht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Esomeprazol

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden beträgt etwa 0.22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Naproxen

Naproxen wird in der Leber in grossem Umfang durch das Cytochrom-P450-System (CYP), hauptsächlich durch CYP2C9, zu 6-O-Desmethyl-Naproxen metabolisiert. Weder die Muttersubstanz noch die Metaboliten induzieren metabolisierende Enzyme. Naproxen wird ebenso wie 6-O-Desmethyl-Naproxen weiter zu den jeweiligen Acylglucuronid-konjugierten Metaboliten abgebaut. In Einklang mit der Halbwertszeit von Naproxen nimmt die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit wiederholter zweimal täglicher Gabe von Vimovo zu (siehe «Elimination»).

Esomeprazol

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol besitzen keine Wirkung auf die Magensäuresekretion.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Eine vermehrte Absorption von Esomeprazol bei wiederholter Gabe von Vimovo trägt wahrscheinlich ebenfalls zur Zeit- und Dosisabhängigkeit bei (siehe «Absorption»).

Elimination

Naproxen

Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Naproxen nach der morgendlichen und abendlichen Gabe etwa 9 Stunden bzw. 15 Stunden; diese Werte bleiben nach wiederholter Verabreichung unverändert.

Die Clearance von Naproxen beträgt 0.13 ml/min/kg. Rund 95% jeder Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, vorwiegend in Form von Naproxen (<1%), 6-O-Desmethyl-Naproxen (<1%) oder deren Konjugaten (66% bis 92%). Geringe Mengen von 3% oder weniger einer verabreichten Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation der Metaboliten kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Esomeprazol

Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Esomeprazol etwa 1 Stunde sowohl nach morgendlicher als auch abendlicher Gabe an Tag 1; die Eliminationshalbwertszeit im Steady-State ist etwas länger (1.2–1.5 Stunden).

Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme.

Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

In Anbetracht der Tatsache, dass Naproxen sowie dessen Metaboliten und Konjugate vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, besteht die Möglichkeit einer Akkumulation von Naproxen-Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Die Elimination von Naproxen ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Vimovo wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Esomeprazol: Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Naproxen sollte nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz verabreicht werden, da das Risiko für NSAR-bedingte Blutungen und/oder Nierenversagen steigt.

Chronische alkoholtoxische Lebererkrankung und wahrscheinlich auch andere Zirrhoseformen reduzieren die Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma, während die Plasmakonzentration an ungebundenem Naproxen hingegen steigt. Die Bedeutung dieses Befundes für die Naproxen-Komponente von Vimovo ist nicht bekannt; es erscheint jedoch vernünftig, die niedrigste wirksame Dosis einzusetzen.

Esomeprazol: Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat.

Vimovo darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten: Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten über 65 Jahren vor.

Naproxen: Studien weisen darauf hin, dass trotz der unveränderten Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma die ungebundene Fraktion von Naproxen im Plasma bei älteren Patienten erhöht ist; die ungebundene Fraktion beträgt jedoch <1% der Gesamtkonzentration von Naproxen. Die «trough» Konzentrationen an ungebundenem Naproxen wurden bei älteren Patienten mit 0.12% bis 0.19% der Gesamtkonzentration von Naproxen angegeben, gegenüber 0.05% bis 0.075% bei jüngeren Probanden. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar; es ist jedoch möglich, dass der Anstieg der Konzentration an freiem Naproxen bei manchen älteren Patienten mit einer vermehrten Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter einer gegebenen Dosierung einhergeht.

Esomeprazol: Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71 bis 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Langsame CYP2C19-Metabolisierer: Esomeprazol: Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol, war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um 35% bis 65% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher.

Diese Befunde sind für die Dosierung von Vimovo ohne Bedeutung.

Geschlecht: Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Diese Befunde sind für die Dosierung von Vimovo ohne Bedeutung.

Präklinische Daten

Für die Kombination der Wirkstoffe liegen keine präklinischen Daten vor. Es sind keine Interaktionen zwischen Naproxen und Esomeprazol bekannt, die auf eine neuartige oder synergistische unerwünschte Pharmakologie, Pharmako-/Toxikokinetik, Toxizität, physikalische/chemische Interaktion oder Verträglichkeitsprobleme als Folge der Kombination der beiden Wirkstoffe hindeuten würden.

Naproxen

Basierend auf den präklinischen Studien zu Genotoxizität sowie kanzerogenem Potential lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde in tierexperimentellen Studien zur Toxizität einer hoch dosierten Mehrfachgabe bestanden in gastrointestinalen Reizerscheinungen und Nierenschäden, die auf die Hemmung der Prostaglandinsynthese zurückgeführt werden. In peri- und postnatalen Studien führte die orale Verabreichung von Naproxen an trächtige Ratten im dritten Trimenon der Trächtigkeit zu gestörtem Geburtsverlauf. Dabei handelt es sich um eine bekannte Wirkung dieser Substanzklasse.

Bei Tieren führte die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

In Tierstudien unterdrückte Naproxen die Ovulation und beeinträchtigte dadurch die weibliche Fertilität.

Esomeprazol

Die präklinischen Brücken-Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der razemischen Mischung behandelten Ratten beobachtet. Diese Veränderungen sind das Ergebnis andauernder und ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure aufgrund der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Vimovo darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vimovo Filmtabletten sollen in der Originalverpackung, nicht über 30 °C gelagert werden. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Flasche fest verschlossen halten um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

61330 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, Zug.

Stand der Information

Oktober 2014.

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