Faslodex Inj Loes 250 Mg/5ml 2 Fertigspr 5 Ml

Faslodex Inj Loes 250 Mg/5ml 2 Fertigspr 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fulvestrantum.

Hilfsstoffe: Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritze mit Injektionslösung à 250 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach einer Hormontherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

Faslodex 500 mg wird am Tag 1, 15, 29 und dann monatlich durch Injektion von je 250 mg i.m. in beide Gesässhälften verabreicht. Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patientinnen

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Faslodex nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen. Faslodex sollte nur mit Vorsicht bei diesen Patientinnen angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Leberinsuffizienz Child-Pugh C.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Faslodex einigen Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Erhöhung der Transaminasen. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit Erhöhung der Transaminasen war mit demjenigen von Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.

Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit Faslodex bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.

Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Faslodex sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.

Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.

Interaktionen

Keines der wichtigeren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Hemmer zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol, kann Fulvestrant mit den in den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol Messwerten führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung, beeinflusste Faslodex in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung. In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Faslodex sollte daher bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Faslodex wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Prüfungen ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.

Die in den klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen mit Faslodex 500 mg sind nachfolgend zusammengefasst:

Infektionen

Häufig: Urogenitale Infektionen, gewöhnlich leicht.

Immunsystem

Häufig: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen (meistens leicht), Schwindel.

Gelegentlich: Cerebraler Insult.

Kardiovaskuläres System

Häufig: Hitzewallungen, tiefe Venenthrombosen.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Lungenembolie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (10,2%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie (normalerweise leicht).

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (ALT 16,7%, AST 18,8%, ALP 18,4%) mehrheitlich <2× oberer Normalwert.

Häufig: Erhöhung des Bilirubins

Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT Werte, Hepatitis, Leberversagen.

Haut

Häufig: Hautausschlag, Rash (gewöhnlich leicht), Juckreiz.

Muskelskelettsystem

Häufig: Knochenschmerzen, Arthritis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%) einschliesslich vorübergehender leichter Schmerzen und Entzündung, Asthenie (14,3%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen.

Überdosierung

Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulation des Östrogen- und Progesteronrezeptors.

Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.

Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms

Klinische Studien bei postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität hat.

Klinische Wirksamkeit

Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom

In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg verglichen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Faslodex 500 mg war signifikant länger als diejenige für Faslodex 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94; p=0,006) zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Faslodex 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Faslodex 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Faslodex 500 mg im Vergleich zu Faslodex 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Faslodex 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).

Kaplan-Meier-Kurve der aktualisierten Gesamtüberlebensdaten aus der CONFIRM-Studie

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Zwei klinische Phase III Studien wurden mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder eine Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.

Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1× monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie mit postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intramuskulärer Injektion von Faslodex beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während einem Zeitraum von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Faslodex 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.

Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.

Distribution

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.

Metabolismus

Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes und Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger wirksam oder zeigen eine ähnliche Wirksamkeit wie Fulvestrant. Studien mit menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.

Elimination

Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 1%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen: Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).

Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.

Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A respektive B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.

Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant unverändert.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Fortpflanzungssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien mit Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).

Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen und bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.

Mutagenität

Fulvestrant hat kein genotoxisches Potential gezeigt.

Karzinogenität

Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten von benignen und malignen Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom angesehen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Originalverpackung enthält eine oder zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Schale zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die SafetyGlide TM Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.

Handhabung für jede Spritze:

Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Schale und prüfen Sie, ob sie nicht beschädigt ist.

Abbildung 1

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Halten Sie die Spritze aufrecht am strukturierten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück bis die Verschlusskappe sich löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 2

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Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 3

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Entfernen Sie die äussere Verpackung der Sicherheitsnadel (BD SafetyGlideTM Needle).

Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind.

Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen.

Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.

Parenterale Lösungen müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden. Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze.

Abbildung 4

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Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss.

Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 5

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Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).

Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.

Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.

SafetyGlideTM ist ein für Becton Dickinson and Company registriertes Warenzeichen.

Autorisierte Vertretung: Becton Dickinson, Laagstraat 57, B-9140 Temse.

Zulassungsnummer

56778 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juli 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.