Exemestan Sandoz Filmtabl 25 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Exemestanum (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion).

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dragées zu 25 mg Exemestan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit invasivem frühem Mammakarzinom, welche Östrogen- oder Progesteronrezeptor-positiv oder von unbekanntem Rezeptorstatus sind, nach mindestens zwei Jahren initialer adjuvanter Tamoxifen-Therapie.

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung.

Exemestan Sandoz 25 ist auch angezeigt als Hormonbehandlung der dritten Wahl des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter einer Behandlung mit Antiöstrogenen, nicht-steroidalen Aromatasehemmern oder Gestagenen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Exemestan Sandoz 25 beträgt 1 Dragée à 25 mg 1× täglich. Die Einnahme sollte nach einer Mahlzeit immer ungefähr zur selben Tageszeit erfolgen.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Sandoz 25 solange fortgeführt werden, bis eine 5-jährige adjuvante Hormontherapie vollendet ist oder bis ein Wiederauftreten eines Tumors erfolgt.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Sandoz 25 solange erfolgen, bis eine Tumorprogression offensichtlich ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Exemestan ist nicht zur Anwendung in der Pädiatrie bestimmt.

Kontraindikationen

Exemestan Sandoz 25 ist kontraindiziert bei

  • Frauen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe;
  • Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus;
  • schwangeren oder stillenden Frauen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus zweifelhaft scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Oestradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Exemestan sollte nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben würden.

Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung, daher kann eine Reduktion der Knochendichte erwartet werden. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Exemestan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte (BMD, Bone mineral density) mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Vor Wechseln der Behandlung von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer ist die BMD zu bestimmen. Bei normaler BMD wird eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D im Rahmen der Ernährung oder in Form von Substitution empfohlen. Bei Patienten mit Osteopenie sollte zusätzlich die BMD alle 1-2 Jahre kontrolliert werden, bei Patienten mit Osteoporose sollte eine Zusatztherapie mit Biphosphonaten erfolgen.

Eine routinemässige Bestimmung der Spiegel von 25-Hydroxy-Vitamin-D sollte wegen der hohen Verbreitung von schweren Mangelerscheinungen bei Frauen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC, early breast cancer) vor dem Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Frauen mit einem Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.

Eine höhere Zahl an Myokardinfarkten wurde unter Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms beobachtet. Gegenwärtig kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich um einen Zufallsbefund handelt.

Interaktionen

In-vitro wurde nachgewiesen, dass Exemestan durch CYP3A4 und Aldoketoreduktasen metabolisiert wird und keines der wichtigen CYP-Isoenzyme hemmt. In einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol (CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan. In einer Interaktionsstudie mit Rifampicin (einem potenten CYP3A4-Induktor) zeigte sich eine signifikante Reduktion der AUC und der Cmax von Exemestan. Dies hatte jedoch auf die Wirkung von Exemestan (Senkung des Östrogenspiegels) keinen Einfluss. Eine Dosisanpassung ist daher nicht notwendig.

Östrogenhaltige Präparate können die pharmakologische Wirkung von Exemestan Sandoz 25 aufheben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fötus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Exemestan Sandoz 25 ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Exemestan Sandoz 25 darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Exemestan wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Lenken eines Fahrzeugs erforderlichen physischen und/oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt werden können.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Übelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.

Die meisten unerwünschten Wirkungen können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden (z.B. Hitzewallungen).

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0.1%-<1%), selten (≥0.01%-<0.1%).

Störungen des Immunsystems

Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich Fälle von Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gesteigerter Appetit, Anorexia.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Depressionen (6.2-13.3%), Schlafstörungen (10.5-12.9%).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindel (8.4-11.5%).

Häufig: Karpaltunnel-Syndrom.

Post-Marketing Erfahrung: häufige Fälle von Parästhesie.

Gefässe

Sehr häufig: Hitzewallungen (15.8-31.1%).

Häufig: Hypertonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Atemnot.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (8.9-26.2%), abdominale Schmerzen (6.2-10.3%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Leber

Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), erhöhte alkalische Phosphatase (0.7-34.6%).

Selten: Hepatitis einschliesslich cholestatische Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: Verstärktes Schwitzen (7.8-12%).

Häufig: Hautausschlag, Alopecia.

Post-Marketing Erfahrung: häufige Fälle von Urtikaria, Pruritus. Seltene Fälle von akuter generalisierter exanthematöser Pustulosis.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Gelenks- und Skelettmuskelschmerzen (einschliesslich Arthralgie (4.8-17.6%), und weniger häufig Rückenschmerzen (4.6-10.5%), Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife).

Häufig: Knochenfraktur, Osteoporose.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Vaginale Blutung.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (9.5-24.4%), Schmerzen (1.3-16.4%).

Häufig: Periphere Ödeme.

Bei knapp 20% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ist unter Exemestan ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden, besonders bei Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Dieser Effekt wurde bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom nicht beobachtet.

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig kontrolliert und falls nötig symptomatisch behandelt werden. In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg gegeben, entsprechend einer gleichzeitigen Einnahme von 48 Tabletten, wobei keine relevante Toxizität beobachtet wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Exemestan (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion), der Wirkstoff von Exemestan Sandoz 25, ist ein irreversibler, steroidaler Aromataseinaktivator, der in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion ähnlich ist.

Der Östrogenentzug stellt eine hoch wirksame und selektive Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Bei Frauen nach der Menopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt.

Die Wirkung von Exemestan Sandoz 25 beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.

Exemestan Sandoz 25 hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.

Eine leichte dosisunabhängige Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkoppelung mit der Hypophyse, die durch das Absinken des Östrogenspiegels zur Sekretion von Gonadotropinen bei postmenopausalen Frauen stimuliert wird.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.

Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67, 0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75, 0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77, 1.02); p=0.08972).

Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie war die Inzidenz für Frakturen während der Behandlung über 30 Monate bei Patienten unter Exemestan höher verglichen mit Tamoxifen (4.5% vs. 3.3%, p=0.038).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p= 0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.

Absorption

Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein «First-pass»-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.

Distribution

Exemestan hat ein grosses Verteilungsvolumen und wird extensiv in die peripheren Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90% (hydrophobe Bindung) und die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Gesamtkonzentration. Die Verteilung von Exemestan und seinen Metaboliten in die Blutzellen ist vernachlässigbar gering.

Metabolismus

Die hepatische Clearance von Exemestan ist hoch. Die Biotransformation geschieht durch die Oxidation der Methylengruppe an Position 6 des Steroidgrundgerüstes über das CYP3A4-Isoenzym und/oder durch die Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch die Aldoketoreduktasen.

In der Folge entstehen viele sekundäre Metaboliten, jeder für sich macht einen geringen Betrag der Gesamtdosis aus. Die Metaboliten sind hinsichtlich der Hemmung der Aromataseaktivität entweder inaktiv oder weniger aktiv als die Muttersubstanz.

Elimination

Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter

Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exemestanexposition und dem Alter der Patientinnen beobachtet werden.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass nach einer Einzeldosis die systemische Exemestan-Exposition ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu achtfach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.

Präklinische Daten

Mutagenität

Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames Test), an V79 Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Die klastogene Wirkung von Exemestan auf die Lymphozyten in-vitro ist in zwei Studien unter in-vivo Bedingungen nicht beobachtet worden.

Reproduktionstoxikologie

Exemestan-Gaben von mehr als 4 mg/kg/Tag verursachten bei Ratten Vergrösserungen der Plazenta, Störungen des Geburtsablaufes (Dystokie) sowie eine Verlängerung der Trächtigkeit. Gleiche Dosen bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Föten, eine Reduktion des Fötalgewichtes sowie eine verzögerte Ossifikation. Die Anwendung von Exemestan bei Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag während der Organogenese erhöhte ebenfalls die Zahl der Fötusresorptionen. Bei Dosen bis zu 810 mg/kg/Tag gab es bisher keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen in Dosen von 270 mg/kg/Tag während der Organogenese führte zu Spontanaborten und einer Zunahme der Zahl an Resorptionen sowie zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Auch hier gab es bisher keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Kanzerogenität

Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

61522 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2015.

Verwendung dieser Informationen

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