Halaven Inj Loes 1 Mg/2ml Durchstf 2 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eribulin-Mesilat.

Hilfsstoffe: Äthanol, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung, klare, farblose, wässrige Lösung.

1 ml Lösung enthält 0,5 mg Eribulin-Mesilat.

Jede Durchstechflasche enthält 1,0 mg Eribulin-Mesilat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Halaven ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.

Dosierung/Anwendung

Halaven darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.

Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung».

Dosisanpassung während der Behandlung

Dosisverzögerungen während der Therapie

Die Verabreichung von Halaven an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
  • Thrombozyten <75× 109/l
  • Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.

Dosisreduktionen während der Therapie

In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten sowie Grad-4 Thrombozytopenie. Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.

Wenn diese unerwünschten Wirkungen trotz der Dosisreduktion auf 1,1 mg/m2 erneut auftreten, ist eine weitere Reduktion auf 0,7 mg/m2 zu erwägen. Falls trotz der zweiten Dosisreduktion Grad-3 oder Grad-4 Toxizitäten erneut auftreten, ist der Abbruch der Behandlung mit Eribulin-Mesilat in Betracht zu ziehen.

Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Halaven nicht wieder erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei manchen Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kann die Eribulinexposition erhöht und daher eine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird zur Vorsicht und zu einer engmaschigen Sicherheitsüberwachung geraten.

Kinder und Jugendliche

Eribulin-Mesilat wird nicht für Kinder und Jugendliche im Alter unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft.

Stillzeit.

Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.

Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Brustkrebspatienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einem ALT- oder AST-Wert >3× ULN war die Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien höher. Auch wenn die Daten begrenzt sind, besteht bei Patienten mit einem Bilirubin-Wert >1,5× ULN ebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien.

Schwere Neutropenien können durch Anwendung von G-CSF oder einem entsprechendem Wirkstoff nach Ermessen des Arztes in Übereinstimmung mit den massgeblichen Richtlinien behandelt werden.

Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Der Arzt sollte die Patientin unter Behandlung mit Eribulin-Mesilat hinsichtlich des Auftretens kardialer Ereignisse überwachen.

Fertilität

Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit Halaven sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.

Interaktionen

In vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l).

Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.

Eribulin-Mesilat hemmte in Caco-2-Zellen geringfügig den von MDR1 (P-Glycoprotein) vermittelten Digoxin-Transport (IC50 >10 μmol/l).

Schwangerschaft/Stillzeit

Eribulin-Mesilat ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Es gibt keine Studien über die Anwendung von Eribulin-Mesilat bei Schwangeren.

Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Eribulin-Mesilat bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Frauen im gebärfähigen Alter, die Eribulin-Mesilat erhalten, müssen während der Behandlung und mindestens während drei Monaten nach deren Beendigung wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Halaven in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Halaven kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.

Unerwünschte Wirkungen

Die wesentlichsten unerwünschten Wirkungen sind Neutropenie und Neuropathie.

Eine Neutropenie führte in <1% der Patienten, die mit Halaven behandelt wurden, zu einem Abbruch der Behandlung.

In der EMBRACE Studie traten Neutrophilenzahlen <0,5× 109/l, die mehr als 7 Tage andauerten, bei 13% der mit Eribulin behandelten Patienten auf.

Die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zu einem Abbruch der Behandlung mit Halaven führte, war eine periphere Neuropathie (3.2%). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 betrug 85 Tage (nach 4 Zyklen). Eine Entwicklung zu einer peripheren Neuropathie Grad 3 oder 4 trat bei 7% der mit Eribulin behandelten Brustkrebspatienten ein.

Bei den Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad 1 oder 2 betrug die Häufigkeit einer unter der Behandlung auftretenden peripheren Neuropathie Grad 3 14%.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in fünf Phase‑2 und zwei Phase‑3-Studien bei 1'503 Patienten mit Brustkrebs beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis Halaven behandelt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Dargestellt sind der Gesamtanteil und der Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 (G3/4).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Candidiasis (inkl. orale Candidiasis), oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis.

Gelegentlich: Herpes Zoster, Sepsis, neutropenische Sepsis.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (57.0%, G3/4: 49.7%), Leukopenie (29.3%, G3/4: 17.2%), Anämie (20.6%, G3/4: 2.0%).

Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (21.9%, G3/4: 0.7%).

Häufig: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Dehydration, Hypophosphatämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: periphere Neuropathie (36%, G3/4: 7.6%), Kopfschmerzen (17.2%, G3/4: 0.5%).

Häufig: Dysgeusie, Schwindel, Hypästhesie, Neurotoxizität, Lethargie.

Augen

Häufig: vermehrte Tränensekretion, Konjunktivitis.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz

Häufig: Tachykardie.

Gefässe

Häufig: Hitzewallung.

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose (einschliesslich TVT), Venenentzündung, Lungenembolie, Vaskulitis.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (13.9%, G3/4: 3.1%), Husten (13.6%, G3/4: 0.6%).

Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe.

Selten: interstitielle Pneumonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (33.8%, G3/4: 1.1%), Obstipation (19.6%, G3/4: 0.6%), Diarrhö (17.9%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (17.6%, G3/4: 0.9%).

Häufig: Stomatitis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundgeschwüre, Bauchdehnung.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung.

Haut

Sehr häufig: Alopezie (44.7%, G3/4: 0%).

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose.

Gelegentlich: Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (19.4%, G3/4: 1.1%), Rückenschmerzen (13.0%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3/4: 0.7%).

Häufig: Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen und muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, Knochenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie.

Gelegentlich: Proteinurie, Hämaturie, Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (47.9%, G3/G4: 7.8%), Fieber (20.4%, G3/4: 0.6%).

Häufig: Entzündung der Schleimhaut, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustraum, grippeartige Erkrankungen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.3%, G3/4: 0.3%).

Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase.

Überdosierung

In einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.

Es ist kein Antidot im Falle einer Überdosis von Eribulin-Mesilat bekannt. Nach einer Überdosis ist der Patient engmaschig zu überwachen und supportiv zu behandeln. Die Behandlung einer Überdosierung sollte supportive medizinische Massnahmen zur Behandlung der auftretenden klinischen Manifestationen umfassen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX41

Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.

Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zu apoptotischem Zelltod führt.

Klinische Erfahrung

Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt.

Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein. 16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.

Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p=0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0,805, 95%-KI: 0,667, 0,958, p-Wert = 0,014).

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0,865, 95%-KI: 0,714, 1,048, p=0,137).

Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9,4%, 15,5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2,3%, 8,4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.

Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1'102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Halaven als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf Halaven (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.

Insgesamt betrug das mediane Überleben in der Halaven-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0,879; [95%-KI: 0,770, 1,003; p=0,056]).

Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der Halaven- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; [95%-KI 0,932, 1,250]). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der Halaven und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der Halaven-Gruppe (95%-KI: 8,5, 13,9) respektive 11,5% (95%-KI: 8,9, 14,5) in der Capecitabin-Gruppe.

In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der Halaven Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal 0,030; triple negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).

Pharmakokinetik

Distribution

Die Pharmakokinetik von Eribulin ist durch eine rasche Verteilungsphase, gefolgt von einer verlängerten Eliminierungsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden charakterisiert. Eribulin hat ein Verteilungsvolumen von 43 bis 114 l/m2.

Eribulin wird schwach (49-65%) an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten stellte die hauptsächlich zirkulierende Substanz im Plasma unverändertes Eribulin dar. Die Konzentrationen an Metaboliten betrugen <0,6% der Muttersubstanz.

Elimination

Eribulin zeigt eine niedrige Clearance (Mittelwertbereich 1,16 bis 2,42 l/h/m2). Unter wöchentlicher Verabreichung wird keine relevante Akkumulation von Eribulin beobachtet.

Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten wurde etwa 82% der Dosis über die Fäzes und 9% über den Urin ausgeschieden. Dies zeigt, dass die renale Clearance keinen bedeutsamen Ausscheidungsweg von Eribulin darstellt.

Unverändertes Eribulin stellte den grössten Teil der Radioaktivität in den Fäzes und im Urin dar.

Eribulin wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte Transportprotein ist bislang nicht bekannt. Präklinische Studien weisen auf eine Beteiligung von Pgp hin.

Leberfunktionsstörung

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=6) war die Exposition gegenüber Eribulin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=7) 1,8‑fach und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=4) 2,5‑fach erhöht. Die Verabreichung von Eribulin Mesilat in einer Dosis von 1,1 mg/m2 an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bzw. 0,7 mg/m2 an Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung resultierte in ähnlichen Expositionen gegenüber Eribulin Mesilat wie eine Dosis von 1,4 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Eribulin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Eribulin wurde in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min, n=6), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min, n=7) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15-<30 ml/min, n=6) Nierenfunktionsstörung evaluiert. Eine mässige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die durchschnittliche normalisierte Dosis AUC(0-inf) 1.49-fach (90%-KI: 0,9-2,45) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.

Präklinische Daten

Die präklinische Sicherheit von Eribulin-Mesilat wurde in den folgenden Studien untersucht: sicherheitspharmakologische Studien, Toxizität bei wiederholter und chronischer Anwendung, Gentoxizität und toxische Wirkung auf die Reproduktion.

In sicherheitspharmakologischen Studien beobachtete man keine bedeutsamen unerwünschten Wirkungen ausser einer vorübergehenden Abnahme von Blutdruck und Herzfrequenz bei nicht anästhesierten Hunden. Ergebnisse aus den Toxizitätsstudien zeigten schädliche Wirkungen auf die Zielorgane Knochenmark, lymphatische Organe, Skelettmuskulatur, periphere Nerven, Verdauungstrakt und Hoden. Die meisten beobachteten toxischen Wirkungen waren nach einer 2-4wöchigen Erholungsphase teilweise oder vollständig reversibel.

Mutagenität/Kanzerogenität

Eribulin-Mesilat wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen.

Es liegen keine Kanzerogenesestudien mit Eribulin-Mesilat vor.

Reproduktionstoxikologie

In einer embryofötalen Entwicklungsstudie in Ratten mit Dosierungen von bis zu 0.15 mg/kg Eribulin-Mesilat wurden embryo- und fötotoxische sowie teratogene Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Halaven, Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Halaven, Injektionslösung ist nicht konserviert.

Die chemische und physikalische in-use Stabilität der unverdünnten Lösung in einer Spritze wurde für 4 Stunden bei 25 °C und Raumlicht, bzw. für 24 Stunden bei 2–8 °C gezeigt.

Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten Halaven-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C in Spritzen oder i.v. Polyolefin-Infusionsbeuteln gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist Halaven sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Halaven ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Halaven soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit Halaven meiden.

Zulassungsnummer

59489 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

September 2016.

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