Duoplavin Tabl 75/100 84 Stk

Duoplavin Tabl 75/100 84 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas, acidum acetylsalicylicum.

Hilfsstoffe:

Clopidogrel-Schicht: Mannitol, Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, hydriertes Rizinusöl.

Acetylsalicylsäure-Schicht: mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Stearinsäure, hochdisperses Siliciumdioxid.

Überzug: Opadry 32K24375 (Lactose, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, rotes Eisenoxid), Carnaubawachs.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette DuoPlavin 75/100 enthält 97,875 mg Clopidogrel Hydrogensulfat (entsprechend 75 mg Clopidogrel Base) und 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DuoPlavin ist eine fixe Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, die bereits eine Behandlung mit den zwei Wirkstoffen von DuoPlavin unter den folgenden Zuständen einnehmen:

  • Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
  • Nach Fibrinolyse bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
  • Nach Koronarstentimplantation.

Dosierung/Anwendung

Anwendung nur bei Erwachsenen.

DuoPlavin wird 1× täglich, während oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen.

Akutes Koronarsyndrom und Stent

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung und bei Stent: Behandlung mit einer Ladedosis von Clopidogrel beginnen und dann langfristig mit 1 Tablette DuoPlavin einmal täglich fortsetzen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach drei Monaten gesehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Wenn die Anwendung von DuoPlavin beendet wird, können die Patienten möglicherweise von der Weiterbehandlung mit einem einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.

Myokardinfarkt

Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: Die Therapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Die Therapie mit oder ohne Ladedosis Clopidogrel 300 mg beginnen und langfristig mit 1 Tablette DuoPlavin täglich fortsetzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde unter diesen Bedingungen nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, die über 75 Jahre alt sind, wird die Behandlung ohne Clopidogrel Ladedosis begonnen. Wenn die Anwendung von DuoPlavin beendet wird, können die Patienten möglicherweise von der Weiterbehandlung mit einem einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

  • Innerhalb der nächsten 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
  • Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt. Ausserdem muss die Möglichkeit des Auftretens eines Reye-Syndrom in Betracht gezogen werden, auch wenn dies selten vorkommt.

Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. DuoPlavin darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. DuoPlavin darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Pharmakogenetik

Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 (2C19 «poor metaboliser») ist mit einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für schlechte Metabolisierer noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Aufgrund beider Einzelkomponenten des Arzneimittels ist DuoPlavin kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
  • Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
  • Schwere Leberinsuffizienz.
  • Hämorrhagische Diathesen.

Aufgrund der enthaltenen Acetylsalicylsäure ist die Anwendung ausserdem kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegen Salicylate und/oder andere nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) und bei Patienten mit Asthma, kombiniert mit Rhinitis und Nasenpolypen, Patienten mit Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Kreislaufschock mit Flushing, Hypotonie, Tachykardie und Erbrechen) führen kann.
  • Schwere Niereninsuffizienz.
  • Schwangerschaft im dritten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Als dual wirkendes thrombozytenaggregationshemmendes Arzneimittel sollte DuoPlavin mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs, Verletzungen oder einen anderen Ursache ein Blutungsrisiko (insbesondere gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die andere NSAIDs, einschliesslich COX-2-Inhibitoren, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika erhalten.

Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation.

Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist die Behandlung mit einem einzigen Thrombozytenaggregationshemmer zu erwägen oder ist DuoPlavin 7 Tage vor dem Operationstermin abzusetzen.

Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome gastrointestinaler Nebenwirkungen und die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen informiert werden.

Die Patienten sollten ferner informiert werden, dass es bei der Einnahme von DuoPlavin die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie DuoPlavin einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.

Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen können (beispielsweise NSAIDs), sind bei DuoPlavin-behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer.

Die TTP ist eine lebensbedrohliche Komplikation, die eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese erfordert.

Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach Anwendung von Clopidogrel wurden Fälle von erworbener Hämophilie berichtet. In bestätigten Fällen mit verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen muss ggf. von einer erworbenen Hämophilie ausgeagngen werden. Wenn bei einem Patienten unter Clopidogrel Blutungen auftreten, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) systematisch ermittelt werden. Patienten, bei denen sich der Verdacht auf eine erworbene Hämophilie bestätigt hat, müssen von einem Facharzt weiterbetreut und behandelt werden; Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Bei Patienten mit TIA (transitorische ischämische Attacke) oder Schlaganfall mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme schwerer Blutungen nachgewiesen.

Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen thrombolytischen Behandlungen.

Vorsicht erforderlich aufgrund der ASS

  • bei Patienten mit bekannten asthmatischen oder allergischen Störungen (z.B. Hautreaktionen, Heufieber, Nesselsucht), da sie ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen haben,
  • bei Patienten mit Gicht, da niedrige Dosen von ASS den Harnsäurespiegel erhöhen.
  • Bei Gabe von ASS bei Kindern oder Jugendlichen mit Virusinfektionen und/oder Fieber besteht ein Risiko für das Auftreten eines Reye-Syndroms. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene, jedoch lebensbedrohliche Gehirnerkrankung. Die Hauptsymptome sind starkes Erbrechen sowie Störungen des Bewusstseins und der Leberfunktion.
  • Dieses Medikament ist bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) aufgrund des Hämolyse-Risikos unter strenger ärztlicher Überwachung anzuwenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

DuoPlavin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren oder Magen-Darm-Blutungen in der Anamnese sowie bei Patienten mit leichteren GI-Beschwerden des oberen Gastrointestinaltrakts, da diese durch Magen-Darm-Geschwüre verursacht sein können, welche Magen-Darm-Blutungen auslösen können.

GI-Nebenwirkungen wie Magenschmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und GI-Blutungen können auftreten. Obwohl leichtere Beschwerden im oberen GI-Trakt, wie Dyspepsie, häufig sind und jederzeit während der Therapie auftreten können, sollte der behandelnde Arzt stets auf Anzeichen für Magengeschwüre oder GI-Blutungen achten, selbst ohne entsprechende Hinweise in der Anamnese.

Pharmakogenetik

Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten CYP2C19-Aktivität eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb weisen sie im Allgemeinen eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit normaler CYP2C19-Funktion (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Senkung der klinischen Wirksamkeit führt. Der gleichzeitige Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen (z.B. von Protonenpumpenhemmern), sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Kreuzallergien

Die Anamnese des Patienten muss so durchgeführt werden, dass eine bestehende Überempfindlichkeit gegenüber anderen Thienopyridinen (wie Ticlopidin oder Prasugrel) erkannt werden kann, da Fälle von Kreuzallergien zwischen Thienopyridinen berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe

DuoPlavin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält auch hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

Interaktionen

Interaktionen zwischen Clopidogrel und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, könnte die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Senkung der klinischen Wirksamkeit führen.

Obwohl die Hemmung von CYP2C19 bei verschiedenen Protonenpumpenhemmern variiert, lassen klinische Studien eine Interaktion zwischen Clopidogrel und potentiell allen Arzneimitteln dieser Klasse vermuten. Infolgedessen sollte die Gabe von DuoPlavin zusammen mit einem Protonenpumpenhemmer, ausser bei absoluter Notwendigkeit, vermieden werden. Es gibt keine Erkenntnisse, dass die anderen Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Aufgrund des Risikos von Interaktionen wird von der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, insbesondere von Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Injizierbare Antikoagulantien

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass die Kombinationstherapie von DuoPlavin mit Heparin nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.

Fibrinolytika

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, fibrin- oder nicht fibrinspezifisch Fibrinolytika und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Toleranz der gleichzeitigen Anwendung von DuoPlavin und anderen Fibrinolytika wurde bislang nicht nachdrücklich belegt und sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie (Clopidogrel bzw. Placebo/Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern) veränderte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Diese Kombinationen sind daher nicht empfohlen

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach wird die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und DuoPlavin, einschliesslich COX-2-Inhibitoren, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann (die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt). Diese Hemmung kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Tolbutamid, Phenytoin und NSAIDs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen zu untersuchen. Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Interaktionen zwischen ASS und anderen Arzneimitteln

Die Interaktionen zwischen ASS und den folgenden Arzneimitteln wurden berichtet:

Urikosurika

Vorsicht ist geboten, da ASS selbst bei niedriger Dosierung mit Harnsäure um die aktive Elimination konkurriert und so die Wirkung von Urikosurika (Probenecid, Benzbromaron) inhibieren kann.

Methotrexat

Methotrexat in Dosierungen über 20 mg/Woche darf nur mit Vorsicht angewendet werden, da die in DuoPlavin enthaltene ASS die renale Clearance von Methotrexat herabsetzen kann und zu toxischen Effekten auf das Knochenmark führen kann.

Metamizol

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von ASS auf die Blutplättchenaggregation vermindern. Diese Kombination sollte daher bei Patienten, die aufgrund der kardioprotektiven Wirkung geringe Dosen Aspirin einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Acetazolamid

Bei gleichzeitiger Anwendung von Salicylaten und Acetazolamid ist aufgrund des erhöhten Risikos einer metabolischen Azidose Vorsicht geboten.

Ibuprofen

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Blutplättchenaggregation hemmen könnte. Jedoch lassen sich wegen der begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Phenytoin, Valproat

ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Valproat erhöhen und damit zu einer Erhöhung der Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bis zu Vergiftungserscheinungen führen.

Kardiovaskuläre Arzneimittel, Diuretika

ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln (ACE-Hemmer und Betablocker), Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton), und Schleifendiuretika herabsetzen. Der Blutdruck von mit DuoPlavin behandelten Hochdruckpatienten sollte daher genau überwacht werden.

Andere

ASS kann das Risiko von Verdauungsblutungen bei Einnahme in Kombination mit Kortikosteroiden und Alkohol erhöhen.

Bei über 30'000 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien Clopidogrel in Kombination mit ASS in Erhaltungsdosen bis zu 325 mg gleichzeitig mit einer Reihe anderer Arzneimittel einnahmen, wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschliesslich Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und GPIIb/IIIa-Antagonisten, zeigten sich jedoch keine Hinweise auf klinisch relevante unerwünschte Wirkungen.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu Arzneimittelinteraktionen, wurden keine Interaktionsstudien mit DuoPlavin und anderen Arzneimitteln durchgeführt, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren bislang keine entsprechenden kontrollierten Studien über die Anwendung von DuoPlavin bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien wurden nur mit einzelnen Wirkstoffen durchgeführt. Tierversuche ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung von Clopidogrel auf die Trächtigkeit, die embryonale oder fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Dagegen zeigten Salicylate in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen teratogene Effekte bei Tieren. Da es keine klinischen Daten über die Anwendung von DuoPlavin während der Schwangerschaft gibt, sollte DuoPlavin als Vorsichtsmassnahme nicht während des ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden, ausser bei zwingender Indikation. Wegen des Gehaltes von ASS ist DuoPlavin im dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. ASS geht ebenfalls in die Muttermilch über. Die ASS Konzentration in der Muttermilch entspricht der oder ist grösser als die mütterliche Plasmakonzentration. Entsprechende Erfahrungen über den Übergang des Medikamentes in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Wenn die Behandlung mit DuoPlavin notwendig ist, sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit DuoPlavin wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht, von denen über 30'000 Patienten mit Clopidogrel plus ASS und mehr als 9'000 Patienten für ein Jahr oder länger behandelt wurden. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den zwei anderen wurde die Kombination von Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag mit ASS allein verglichen. Blutungen waren sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, und traten meistens im ersten Behandlungsmonat auf.

Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen.

Bei Patienten, die mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4% in der Clopidogrel-Gruppe und 1,6% in der ASS-Gruppe. Die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen betrug 2,0% bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war, und bei den mit ASS behandelten Patienten 2,7% bzw. 1,1%. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,4% bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten und 0,5% bei den mit ASS behandelten Patienten.

CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo plus ASS war mit einer statistisch signifikanten Zunahme der Inzidenz von schweren Blutungen verbunden (3,7% bzw. 2,7%, CI95%, 1,13-1,67), aber führte nicht zur Zunahme der lebensbedrohlichen oder tödlichen Blutungen (Ereignisraten 2,2% bzw. 1,8% und 0,2% bzw. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% bzw. 0.1%, die Inzidenz schwerer nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% bzw. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% bzw. 0,7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0,6% bzw. 0,3% sowie leichte Blutungen 5,1% bzw. 2,4%.

Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen (4,4% bzw. 5,3%) innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% bzw. 6,3%.

Die Inzidenz schwerer Blutungen war abhängig von der Dosis von ASS bei der Anwendung von Clopidogrel plus ASS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), sowie bei der Verabreichung von ASS allein (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Das Risiko von Blutungen (lebensbedrohlichen, schweren, leichten und anderen) verringerte sich im Verlauf der Studie: 0-1 Monate (Clopidogrel: 9,6% bzw. Placebo: 6,6%), 1-3 Monate (4,5% bzw. 2,3%); 3-6 Monate (3,8% bzw. 1,6%), 6-9 Monate (3,2%. bzw. 1,5%), 9-12 Monate (1,9% bzw. 1,0%).

In der CLARITY-Studie erhöhten sich insgesamt die Blutungen in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe gegenüber Placebo plus ASS (17,4% bzw. 12,9%) beobachtet. Dagegen war die Inzidenz schwerer Blutungen in beiden Gruppen ähnlich (1,3% bzw. 1,1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0,8% bzw. 0,6%) und intrakranieller Blutungen (0,5% bzw. 0,7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.

Die unerwünschten Wirkungen von klinischen Studien wurden nachfolgen nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Anschliessend wurden die unerwünschten Wirkungen von ASS aus veröffentlichten Daten aufgelistet, deren Häufigkeit nicht bekannt ist.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie.

Selten: Neutropenie, einschliesslich schwerer Neutropenie.

Sehr selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anämie.

Häufigkeit unbekannt: erworbene Hämophilie A.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Serumkrankheit, anaphylaktoide Reaktionen.

Unbekannt: Kreuzallergien mit anderen Thienopyridinen (wie Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Halluzinationen, Verwirrtheit.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang), Kopfschmerzen, Parästhesien, Benommenheit.

Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens.

Augenstörungen

Gelegentlich: Augenblutungen (konjunktival, okular, retinal).

Störungen des Ohrs und des Gehörgangs

Selten: Vertigo.

Gefässstörungen

Häufig: Hämatome.

Sehr selten: Blutungen operativer Wunden, Vaskulitis, Hypotonie.

Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Sehr selten: Atemwegsblutungen (Hämoptyse, Lungenblutungen), Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie.

Häufigkeit unbestimmt: nicht kardiogenes Lungenödem bei langfristiger Anwendung und im Rahmen einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Flatulenz.

Selten: retroperitoneale Blutungen.

Sehr selten: gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis, Colitis (einschliesslich ulzeröser und lymphozytärer Colitis), Stomatitis.

Leber- und Gallenstörungen

Sehr selten: akutes Leberversagen, Hepatitis, Leberwerte ausserhalb der Norm.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Bluterguss.

Gelegentlich: Ausschlag, Juckreiz, Hautblutungen (Purpura).

Sehr selten: bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), erythematöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ekzem, Lichen planus.

Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten: Blutungen im Muskel- bzw. Skelettbereich (Hämarthrose), Arthritis, Arthralgie, Myalgie.

Störungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie.

Sehr selten: Glomerulonephritis, Anstieg des Serumkreatinins.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Blutungen an Einstichstellen.

Sehr selten: Fieber.

Untersuchungen

Gelegentlich: verlängerte Blutungszeit, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl.

In sehr seltenen Fällen wurde von TTP berichtet, manchmal kurz nach der Verabreichung von Clopidogrel. Das Auftreten einer Thrombopenie und einer hämolytischen mikro-angiopathischen Anämie, assoziiert mit neurologischen Beschwerden, Nierenfunktions-störungen oder Fieber, ist dafür charakteristisch.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen, deren Häufigkeit unbekannt ist, stammen aus für Acetylsalicylsäure veröffentlichten Daten und können eventuell auftreten:

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit unbekannt: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6DP-Mangel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, Bizytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkinsuffizienz, Agranulozytose, Neutropenie, Leukopenie.

Störungen des Immunsystems

Anaphylaktischer Schock, Verschlimmerung allergischer Symptome bei Lebensmittelallergie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie, Gicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Ohrs und des Gehörgangs

Hörverlust oder Tinnitus.

Herzerkrankungen

Kounis-Syndrom infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Gefässerkrankungen

Vaskulitis, einschliesslich Purpura Schönlein-Henoch.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Symptome im oberen Gastrointestinaltrakt wie Gastralgie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Ösophagitis, Ösophagusulzera, Perforation, erosive Gastritis, erosive Duodenits, gastroduodenale Ulzera/Perforationen; Störungen des unteren Verdauungstrakts wie Ulzera des Dünndarms (Jejunum, Ileum) und des Dickdarms (Kolon, Rektum), Kolitis und Darmperforation.

Diese mit ASS einhergehenden gastrointestinalen Reaktionen können von einer Hämorrhagie begleitet sein oder auch nicht und unabhängig von der ASS-Dosis bei Patienten mit oder ohne Warnzeichen oder mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftreten.

Akute Pankreatitis infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Störungen der Leber und der Galle

Chronische Hepatitis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Fixiertes Exanthem.

Störungen der Nieren und Harnwege

Akute Nierenfunktionseinschränkung (insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung, Herzdekompensation, nephrotischem Syndrom oder gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika), Niereninsuffizienz.

Überdosierung

Clopidogrel

Eine Clopidogrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit, und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Acetylsalicylsäure

Aufgrund der begrenzten Kapazitäten der Leber, Salicylursäure und Phenolglukuronid zu bilden, ist der Metabolismus von Salicylsäure sättigbar und die Gesamtkörper-Clearance nimmt mit höheren Serumkonzentrationen ab. Nach toxischen Dosen (10–20 g) kann die Plasmahalbwertszeit auf über 20 Stunden ansteigen. Unter hohen ASS-Dosen folgt die Salicylsäure-Elimination einer Kinetik nullter Ordnung (d.h. die Eliminationsrate bezogen auf die Plasmakonzentration ist konstant) und die scheinbare Halbwertszeit steigt auf 6 Stunden oder höher.

Folgende Symptome sind Ausdruck einer Überdosierung:

  • mässige Überdosierung (≥150 mg ASS/kg): Tinnitus, Gefühl eines verminderten Hörvermögens, Kopfschmerzen, Schwindel;
  • schwere Überdosierung (>300 mg ASS/kg): Fieber, initial führt eine Hyperventilation zu einer respiratorischen Alkalose, anschliessend kommt es zu einer respiratorischen Azidose als Folge des suppressiven Effekts auf das Atemzentrum. Schliesslich kommt es zur metabolischen Azidose, Koma, Kreislaufkollaps, respiratorischen Insuffizienz, schweren Hypoglykämie.

Die letale Dosis von Acetylsalicylsäure beträgt 25-30 g. Salizylatkonzentrationen im Plasma von über 300 mg/l (1,67 mmol/l) deuten auf eine Intoxikation hin.

Eine Salicylat-Überdosierung kann insbesondere bei kleinen Kindern zu einer schweren Hypoglykämie und einer potentiell tödlichen Vergiftung führen.

Bei akuter oder chronischer Überdosierung von Acetylsalicylsäure kann es zu einem nicht kardiogenen Lungenödem kommen.

Bei schwerer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen: Kontrolle des Säure-Basen Gleichgewichts, alkalische forcierte Diurese (Urin-pH-Wert >8), falls erforderlich, Hämodialyse.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC30

Wirkungsmechanismus

DuoPlavin kombiniert zwei Wirkstoffe, Clopidogrel und ASS, die beide als Thrombozytenaggregationshemmer durch komplementäre Wirkmechanismen wirken.

Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP ebenfalls gehemmt.

ASS inhibiert ebenfalls die Plättchenaggregation durch die irreversible Hemmung der Plättchen-Cyclooxygenase, welche die Prostaglandin-Bildung ermöglicht. Hierdurch wird die Synthese des Thromboxans A2, welches die Plättchenaggregation und Vasokonstriktion induziert, gehemmt. Unter Clopidogrel und ASS bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer verändert. Die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung (ungefähr 7-10 Tage).

Pharmakodynamik

Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%. Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten. Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetylsalicylsäure die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Blutplättchenaggregation hemmen kann. In einer Studie, in der 400 mg Ibuprofen als Einzeldosis 8 Stunden vor bzw. 30 Minuten nach der Gabe eines schnell freisetzenden Acetylsalicylsäure-Präparats (81 mg) eingenommen wurde, kam es zu einer verminderten Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan bzw. die Blutplättchenaggregation. Jedoch lassen sich wegen der begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Clopidogrel plus ASS wurden in mehrere Doppelblindstudien mit zusammen über 61'900 Patienten untersucht, in denen Clopidogrel plus ASS mit ASS allein, jeweils in Kombination mit anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten ASS (täglich 75–325 mg) in Kombination mit anderen Standardtherapien. 823 (6,6%) Patienten wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel plus ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Placebo plus ASS-Gruppe 719 (11,4%) – dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel plus ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe 1'035 (16,5%) und in der Gruppe unter ASS allein 1'187 (18,8%) – dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.

Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0.002).

Dieser Nutzen war primär durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz bedingt (287 (4,6%) in der Gruppe unter Clopidogrel plus ASS und 363 (5,8%) in der Gruppe unter ASS allein). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.

Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0.62 (0.48, 0.81) bei den noch rauchenden Patienten, 0.76 (0.64, 0.90) bei den Ex-Rauchern und 0.94 (0.79, 1.11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.

Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, Doppelblindstudie beurteilt.

In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Hebungsinfarkts aufgenommen. 45 Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1752) oder Placebo (n = 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe und 21,7% in der Gruppe unter ASS allein erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7% und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zu Gunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24-0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen der infarktbezogenen Arterie. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter) und Geschlecht der Patienten (19,7% der Patienten waren weiblich), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Koronarstentimplantation wurde in der CLASSICS Studie (N=1020) untersucht, in der folgende drei Gruppen verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag, dann 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Alle drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS während 28 Tagen. Ereignisse mit den primären Endpunkten «lokale vaskuläre Komplikationen oder schwere Blutungen, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitiger Behandlungsabbruch wegen nicht-kardialen Nebenwirkungen»: 4,56% (N=31) für Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS und 9,12% (N=31) für Ticlopidin plus ASS, wobei der Unterschied statistisch signifikant war (p = 0,005). Statistisch war die Inzidenz schwerwiegender kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt: Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und eines koronaren Wiedereingriffs) zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Clopidogrel

Absorption

Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2490 ± 7630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.

Distribution

Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.

Metabolismus

Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Über diesen letzten wird Clopidogrel zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Clopidogrel wird durch mehrere polymorphe CYP450-Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*-1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*-2- und CYP2C19*-3-Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*-2- und CYP2C19*-3-Allele machen bei Kaukasiern 85% und bei Asiaten 99% der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schliessen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die Prävalenz der verschiedenen CYP2C19-Allele in der Bevölkerung ist von der ethnischen Zugehörigkeit abhängig. Ca 74% der kaukasischen Bevölkerung sind «extensive metabolisers» (CYP2C19*1/*1), während 26% «intermediate metabolisers» (CYP2C19*1/*2 oder CYP2C19*1/*3) und 2% «poor metabolisers» (CYP2C19 *2/*2, *2/*3 oder *3/*3) sind. In der schwarzen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit der «extensive/intermediate/poor metabolisers» 66%, 29% und 4%. Bei den Chinesen beträgt sie 38%, 50% und 14%.

Die reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 30-50%.

Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren.

ASS

Absorption

Die Bio-Verfügbarkeit der Salicylate liegt zwischen 80 und 100%. Der Überzug der DuoPlavin-Filmtabletten ist nicht magensäureresistent. Die Plasmaspitzenkonzentration von ASS wird im Allgemeinen 10-90 Minuten nach der Einnahme erreicht und betrug bei der DuoPlavin-Tablette mit 100 mg ASS 1580 ± 497 ng/ml. Die in DuoPlavin enthaltene ASS wird zu Salicylsäure hydrolysiert, deren Plasmaspitzenkonzentration innerhalb von ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht wird (von 30 Minuten bis 3 Stunden).

Distribution

ASS wird kaum an Plasmaeiweisse gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen ist niedrig (10 l). Der Metabolit Salicylsäure wird dagegen in grossem Ausmass an Plasmaeiweisse (60-90%) gebunden, aber die Bindung ist konzentrationsabhängig (nicht linear). In niedrigen Konzentrationen (<100 Mikrogramm/ml) liegen ca. 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden vor. Salicylsäure wird in alle Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt, einschliesslich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch sowie fötaler Gewebe.

Metabolismus und Elimination

Die in DuoPlavin enthaltene ASS wird im Plasma schnell zu Salicylsäure hydrolysiert. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 0,3 und 0,4 Stunden für ASS-Dosen von 75 bis 100 mg. Salicylsäure wird in der Leber hauptsächlich zu Salicylursäure, einem phenolischen Glukuronid und einem Acylglukuronid sowie zu einer Reihe untergeordneter Metaboliten konjugiert. Salicylsäure hat als Metabolit der ASS aus DuoPlavin eine Plasmahalbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden. Die renale Elimination der unveränderten aktiven Substanz hängt vom Urin-pH-Wert ab. Ist der Urin-pH-Wert >6,5, steigt die renale Clearance freier Salicylsäure von <5% auf >80% an. Nach therapeutischen Dosen werden im Urin ca. 10% als freie Salicylsäure, 75% als Salicylursäure, 10% als Phenol- und 5% als Acylglukuronid der Salicylsäure wiedergefunden.

Basierend auf den pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften der beiden Wirkstoffe, sind klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen unwahrscheinlich.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Für die älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.

Der Abbau von Salicylsäure im Plasma erfolgt bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht langsamer, die Menge inaktiver Metaboliten von Salicylsäure, insbesondere von konjugierter Salicylursäure, steigt in diesem Fall jedoch an.

Leberinsuffizienz

Nach Einmalgabe sowie im Steady State (wiederholter Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.

Da die Metabolisierung von ASS hauptsächlich in der Leber stattfindet, ist mit einem verlangsamten Abbau von ASS zu Salicylsäure zu rechnen (Kumulation).

Rasse

Die Prävalenz der verschiedenen CYP2C19-Allele, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Rasse/ethnischen Zugehörigkeit (siehe «Pharmakogenetik»).

In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen des CYP2C19-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

Präklinische Daten

Clopidogrel

Während präklinischer Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.

Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Magenverträglichkeit (Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen) berichtet.

Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.

Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden in vitro- und in vivo-Untersuchungen als nicht genotoxisch.

Es wurden Reproduktionsstudien bei Ratten in Dosierungen bis 500 mg/kg KG pro Tag und bei Kaninchen in Dosierungen bis 300 mg/kg KG pro Tag durchgeführt. Dabei ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Clopidogrel.

Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer leichten Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Clopidogrel, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Folglich kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

ASS

Im Tierversuch wurden Nierenschäden festgestellt.

Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von ASS nach einmaliger oraler Verabreichung niedrig ist. Bei wiederholter Verabreichung wurde gezeigt, dass bis zu 200 mg/kg pro Tag von Ratten gut vertragen werden. Dagegen scheinen Hunde empfindlicher zu sein, wahrscheinlich aufgrund der hohen Anfälligkeit von Hunden für die ulzerogenen Effekte von NSAIDs. Bei ASS wurden keine bedenklichen genotoxischen oder klastogenen Effekte gefunden. Obwohl formal keine Kanzerogenitätsstudien mit ASS durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass ASS kein Tumor-Promoter ist.

Daten zur Reproduktionstoxizitat zeigen, dass ASS bei verschiedenen Labortieren teratogen wirkt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

58696 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Januar 2016.

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