Micardis Amlo Tabl 40/5mg 98 Stk

Micardis Amlo Tabl 40/5mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Telmisartan und Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Hilfsstoffe: Col. E133 (Brillantblau FCF), Sorbitol, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette zu 40/5 mg enthält: 40 mg Telmisartan und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

1 Tablette zu 80/5 mg enthält: 80 mg Telmisartan und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

1 Tablette zu 80/10 mg enthält: 80 mg Telmisartan und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Ersatztherapie

Patienten, die Telmisartan und Amlodipin als separate Tabletten erhalten, können auf Micardis Amlo Tabletten mit der gleichen Dosierung der Bestandteile umgestellt werden.

Zusatztherapie

Micardis Amlo ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck unter Monotherapie mit Telmisartan oder Amlodipin nicht ausreichend eingestellt ist.

Initialtherapie

Micardis Amlo kann auch als Initialtherapie bei Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) eingesetzt werden. Die Wahl von Micardis Amlo als Initial­therapie bei Hypertonie sollte sich auf eine Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken stützen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Micardis Amlo beträgt eine Tablette pro Tag.

Micardis Amlo kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Es wird empfohlen, Micardis Amlo mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Ersatztherapie

Patienten, die Telmisartan und Amlodipin als separate Tabletten erhalten, können auf einmal täglich eine Micardis Amlo Tablette mit der gleichen Dosierung der Bestandteile umgestellt werden, um zum Beispiel den Anwendungskomfort oder die Compliance zu verbessern.

Zusatztherapie

Micardis Amlo kann an Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck unter Amlodipin oder Telmisartan alleine nicht ausreichend eingestellt ist.

Patienten, bei denen es unter 10 mg Amlodipin zu dosis­limitierenden unerwünschten Reaktionen wie Ödemen kommt, können auf Micardis Amlo 40/5 mg einmal täglich umgestellt werden. Auf diese Weise wird die Amlodipin-Dosis reduziert, ohne dass eine Minderung der blutdrucksenkenden Gesamt­wirkung zu erwarten ist.

Initialtherapie

Die Behandlung kann mit Micardis Amlo begonnen werden bei Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).

Die übliche Anfangsdosis von Micardis Amlo beträgt 40/5 mg einmal täglich. Patienten, bei denen eine stärkere Blutdrucksenkung erforderlich ist, können mit Micardis Amlo 80/5 mg einmal täglich beginnen.

Falls nach mindestens zweiwöchiger Behandlung eine weitere Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosis bis auf maximal 80/10 mg einmal täglich titriert werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion, inkl. Dialysepatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Amlodipin und Telmisartan sind nicht dialysierbar.

Einschränkung der Leberfunktion

Micardis Amlo ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Telmisartan-Dosis sollte 40 mg einmal täglich nicht überschrei­ten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Micardis Amlo wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Überempfindlichkeit gegen Dihydropyridinderivate.
  • Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester.
  • Stillzeit.
  • Gallenwegsobstruktion.
  • Schwere Einschränkung der Leberfunktion.
  • Kardiogener Schock.

Die gleichzeitige Anwendung von Micardis Amlo mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.

Bei seltenen, erblichen Unverträglichkeiten gegenüber einem Hilfsstoff des Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen») ist die Anwendung von Micardis Amlo kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird als unverzichtbar angesehen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.

Einschränkung der Leberfunktion

Telmisartan wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion oder Leberinsuffizienz ist eine verminderte Clearance zu erwarten. Ausserdem ist die Halbwertszeit von Amlodipin, wie die aller Calciumantagonisten, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlängert, und es liegen keine Empfehlungen zur Dosierung vor.

Micardis Amlo ist bei diesen Patienten daher mit Vorsicht anzuwenden.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnen funktionsfähigen Niere ist die Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, mit einem erhöhten Risiko von schwerer Hypotonie oder Niereninsuffizienz verbunden.

Einschränkung der Nierenfunktion und Nierentransplantation

Wenn Micardis Amlo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, ist eine regelmässige Überwachung der Kalium- und Kreatininspiegel im Serum zu empfehlen. Es liegen keine Erfahrungen im Hinblick auf die Verabreichung von Micardis Amlo an Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.

Telmisartan und Amlodipin sind nicht dialysierbar.

Intravaskuläre Hypovolämie

Insbesondere nach der ersten Dosis kann es bei Patienten, bei denen zum Beispiel infolge einer rigorosen diuretischen Therapie, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen ein Volumen- und/oder Natriummangel vorliegt, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Derartige Zustände sollten vor der Verabreichung von Micardis Amlo korrigiert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer Stauungsherzinsuffizienz oder einer Nierengrunderkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), war eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen assoziiert.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen auf blutdrucksenkende Arzneimittel, deren Wirkung auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht, im Allgemeinen nicht an. Daher wird die Anwendung von Telmisartan nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Micardis Amlo bei instabiler Angina pectoris oder bei bzw. innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt vor.

Herzinsuffizienz

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin an Patienten mit Herzinsuffizienz nicht-ischämischer Ätiologie der NYHA-Klassen III und IV war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden, obwohl im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz festzustellen war.

Hyperkaliämie

Während einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann Hyperkali­ämie auftreten, insbesondere bei Niereninsuffizienz und/oder Herzversagen. Bei Risikopatienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Gestützt auf Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmittel oder anderen Arzneimitteln die eine Hyperkaliämie hervorrufen können (Heparin, usw.) zu einer Hyperkaliämie führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Telmisartan sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen.

Sorbitol

Die Micardis Amlo Tabletten zu 40/5 mg enthalten 168,64 mg Sorbitol, diejenigen zu 80/5 mg und 80/10 mg enthalten 337,28 mg Sorbitol.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dürfen Micardis Amlo nicht einnehmen.

Diabetes mellitus

Wie Post-hoc-Analysen von zwei Placebo-kontrollierten Telmisartan-Studien gezeigt haben, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus, bei welchen in der Vorgeschichte weder eine koronare Herzkrankheit noch einen Myokardinfarkt bekannt ist und die keine Acetylsalicylsäure, keinen Beta-Blocker und keine Nitrate einnehmen, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Telmisartan das Risiko für fatale Myokardinfarkte und unerwartete kardiovaskuläre Todesfälle (Todesfälle, bei denen eine ischämische kardiovaskuläre Ursache vermutet aber nicht bestätigt wurde, die innerhalb 24 Stunden nach den ersten Symptomen auftraten und bei denen keine andere Ätiologie nachgewiesen wurde) erhöht (Hazard Ratio 3,25; 95%-Konfidenzintervall 1,38-7,65). Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die koronare Herzkrankheit asymptomatisch verlaufen und demzufolge nicht diagnostizier sein. Daher sollten die Patienten mit Diabetes mellitus diesbezüglich diagnostisch untersucht und entsprechend behandelt werden, bevor eine Therapie mit Micardis Amlo begonnen wird.

Ethnische Unterschiede

Micardis Amlo war in der Behandlung von Patienten schwarzer Hautfarbe (normalerweise eine Population mit niedrigem Reninspiegel) wirksam.

Sonstiges

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Wirkstoff kann eine über­mässige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Interaktionen

In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Bestandteilen dieser Fixdosiskombinationen beobachtet.

Wechselwirkungen, die der Kombination gemeinsam sind

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Micardis Amlo und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen

Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe

Die blutdrucksenkende Wirkung von Micardis Amlo kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertonika verstärkt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkstoffe mit blutdrucksenkendem Potenzial

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass die folgenden Arzneimittel die hypotonen Wirkungen aller Antihypertonika einschliesslich Micardis Amlo verstärken können, z.B. Baclofen, Amifostin. Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Betäubungsmittel oder Antidepressiva verschlimmert werden.

Kortikosteroide (systemische Verabreichung)

Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Wechselwirkungen, die auf Telmisartan zurückzuführen sind

Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken. Andere klinisch relevante Interaktionen wurden nicht beobachtet.

Keine klinisch relevante Interaktion wurde bei einer gleichzeitigen Anwendung von Telmisartan mit folgenden Substanzen festgestellt: Digoxin, Warfarin, Hydrochlorothiazid, Glibenclamid, Ibuprofen, Paracetamol und Amlodipin. Für Digoxin wurde ein 20%iger Anstieg (in einem Einzelfall ein 39%iger Anstieg) der niedrigsten mittleren Digoxinkonzentration im Plasma beobachtet. Deshalb ist die Überwachung der Digoxinplasmaspiegel zu erwägen.

Die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril führte in einer Studie zu einem Anstieg der AUC0–24 und der Cmax von Ramipril und Ramiprilat auf das bis zu 2,5-fache. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und der Toxizität von Lithium berichtet.

Einige Fälle wurden ebenfalls unter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Telmisartan, berichtet. Während der gleichzeitigen Verabreichung ist deshalb eine Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen.

Die Behandlung mit NSAR (d.h. Acetylsalicylsäure in anti-inflammatorischen Dosierungen, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAR) ist mit der Möglichkeit einer akuten Niereninsuffizienz bei dehydrierten Patienten assoziiert.

Substanzen wie Telmisartan, welche das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, können synergistische Wirkungen aufweisen. Patienten, die NSAR und Telmisartan erhalten, sollten ausreichend hydriert sein und die Nierenfunktion sollte zu Beginn der Kombinationstherapie untersucht werden.

Eine verringerte blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva wie Telmisartan durch die Hemmung der vasodilatierenden Prostaglandine ist während der kombinierten Behandlung mit NSARs berichtet worden.

Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind

Gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsicht

Simvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung mehrfacher Dosen von Amlodipin und Simvastatin 80 mg führte zu einem erhöhten Risiko der Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse. Das Risiko der Myopathie war nicht erhöht bei der gleichzeitigen Einnahme vom Amlodipin und Simvastatin 40 mg täglich. Gleichzeitige Therapie vom Amlodipin und Simvastatin erhöht die Simvastatin-Verfügbarkeit um 1,6-fache im Vergleich zu Simvastatin Monotherapie. Daher muss die Simvastatin-Dosis bei Patienten unter Amlodipin-Therapie auf 20 mg/Tag limitiert werden.

Grapefruits und Grapefruitsaft

Die Verabreichung von Micardis Amlo zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft ist nicht zu empfehlen, da die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels sich dadurch bei bestimmten Patienten erhöhen kann, was die blutdrucksenkende Wirkung steigert.

CYP3A4-Inhibitoren

Eine Studie an älteren Patienten hat gezeigt, dass Diltiazem die Metabolisierung von Amlodipin hemmt, was wahrscheinlich über CYP3A4 geschieht (die Plasmakonzentration von Amlodipin wird um etwa 50% erhöht und seine Wirkung verstärkt).

Die Möglichkeit, dass stärkere CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmakonzentrationen von Amlodipin stärker erhöhen als Diltiazem, kann nicht ausgeschlossen werden.

CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Gabe kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Während der Behandlung mit einem Induktor und nach dessen Absetzen ist eine klinische Überwachung mit möglichen Anpassungen der Amlodipin-Dosis angezeigt.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Immunsuppressiva

Amlodipin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die systemische Exposition gegenüber Ciclosporin oder Tacrolimus erhöhen. Es wird empfohlen, die Talblutspiegel von Ciclosporin und Tacrolimus engmaschig zu kontrollieren und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Andere

Die Anwendung von Amlodipin als Monotherapie zusammen mit Thiaziddiuretika, Betablockern, ACE-Hemmern, lang wirkenden Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika hat sich als unbedenklich erwiesen. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Amlodipin und Sildenafil entfalteten die Wirkstoffe unabhängig voneinander ihre jeweilige blutdrucksenkende Wirkung.

Zusätzliche Informationen

Die gleichzeitige Gabe von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin an 20 gesunde Freiwillige zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amlodipin.

Die gleichzeitige Gabe von Amlodipin und Cimetidin hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Die gleichzeitige Gabe von Amlodipin und Atorvastatin, Digoxin, oder Warfarin hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Wirkstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Micardis Amlo darf im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ist die Anwendung von Micardis Amlo kontraindiziert.

Die Effekte, die auf den einzelnen Bestandteilen zurückzuführen sind, sind unten beschrieben.

Schwangerschaft

Telmisartan

In präklinischen Studien mit Telmisartan gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Sie haben jedoch eine Fetotoxi­zität ergeben.

Es liegen keine ausreichenden Angaben über die Anwendung von Telmisartan bei Schwangeren vor.

Es ist bekannt, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel für den menschlichen Fetus (Abnahme der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) toxisch sind.

Sofern ein Fortsetzen der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als zwingend notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf eine andere blutdrucksenkende Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.

Im Fall einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden.

Amlodipin

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf schädliche Wirkungen von Amlodipin oder anderen Calciumrezeptorantagonisten auf die Gesundheit des Fetus schliessen. In Tierexperimentellen Studien wurde ein verzögerter Geburtsbeginn und verlängerte Wehen beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan und/oder Amlodipin beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Tierexperimentelle Studien haben einen Übertritt von Telmisartan in die Milch gezeigt. Die Anwendung der Kombination während der Stillzeit ist kontraindiziert.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Festdosiskombination oder zu den Einzelsubstanzen von Micardis Amlo vor.

Gesonderte Studien zur reproduktiven Toxizität einer Kombination von Telmisartan und Amlodipin wurden nicht durchgeführt.

In präklinischen Studien waren keine Auswirkungen von Telmisartan auf die Fertilität zu beobachten.

Auch für Amlodipin wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität von Männern und Frauen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass es während der Behandlung zu Nebenwirkungen wie Synkope, Somnolenz, Schwindel oder Vertigo kommen kann. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht zu empfehlen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten von potentiell gefährlichen Tätigkeiten wie der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen absehen.

Unerwünschte Wirkungen

Fixe Dosiskombination

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Micardis Amlo wurden in fünf kontrollierten klinischen Studien an mehr als 3500 Patien­ten evaluiert, von denen über 2500 Telmisartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.

Definition der verwendeten Häufigkeiten

sehr häufig: ≥10%, häufig: 1%-<10%, gelegentlich: 0,1%-<1%, selten: 0,01%-<0,1%, sehr selten: <0,01%, Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Telmisartan plus Amlodipin auftraten, sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt:

Infektionen

Selten: Zystitis.

Psychiatrische Störungen

Selten: Depression, Angstgefühle, Insomnie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Somnolenz, Migräne, Kopfschmerzen, Parästhesie.

Selten: Synkope, periphere Neuropathie, Hypästhesie, Dysgeusie, Tremor.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Gelegentlich: Bradykardie, Palpitationen, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit.

Selten: Erbrechen, Gingivahypertrophie, Dyspepsie, Mundtrockenheit.

Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde

Gelegentlich: Pruritus.

Selten: Ekzem, Erythem, Rash.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen (Krämpfe in den Beinen), Myalgie.

Selten: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten (Schmerzen im Bein).

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nykturie.

Störungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Periphere Ödeme.

Gelegentlich: Asthenie (Schwäche), Brustschmerzen, Ermüdung, Ödeme.

Selten: Unwohlsein.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzymen.

Selten: Erhöhte Harnsäure im Blut.

Zusätzliche Informationen zu der Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte dosisabhängige Neben­wirkung von Amlodipin, wurden bei Patienten unter der Telmisartan/Amlodipin-Kombination im Allgemeinen weniger häufig beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin als Mono­therapie erhielten.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen

Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, können auch als mögliche unerwünschte Wirkungen unter Micardis Amlo auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Telmisartan

Infektionen

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege.

Selten: Septische Bilder auch mit tödlichem Ausgang.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkaliämie.

Selten: Hypoglykämie (bei Diabetikern).

Augen

Selten: Sehstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Selten: Tachykardie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Magenbeschwerden.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: abnorme Leberfunktion, Lebererkrankung.

Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde

Gelegentlich: Hyperhidrose.

Selten: Angioödem (mit tödlichem Ausgang), Urtikaria, Arzneimittelexanthem, toxisches Exanthem.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Selten: Sehnenschmerz (Tendinitis-ähnliche Symptome).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung einschliesslich akuten Nierenversagens (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Selten: Influenza-ähnliche Erkrankung.

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.

Selten: Reduzierte Hämoglobinwerte, Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut erhöht.

Amlodipin

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Störungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Häufigkeit nicht bekannt: Stimmungsschwankungen, Verwirrt­heitszustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: Extrapyramidale Erkrankung.

Augen

Häufigkeit nicht bekannt: Sehstörungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufigkeit nicht bekannt: Myokardinfarkt, Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Vaskulitis.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktions­störungen

Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe, Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufigkeit nicht bekannt: veränderte Stuhlgewohnheiten, Pankreatitis, Gastritis.

Funktionsstörungen der Leber

Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Leberenzymwerte (meist mit Cholestase vereinbar).

Funktionsstörungen der Haut und Hautanhangsgebilde

Häufigkeit nicht bekannt: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Angioödem, Erythema multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, Photosensitivitätsreaktionen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit nicht bekannt: Miktionsstörung, Pollakisurie.

Störungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Häufigkeit nicht bekannt: Schmerzen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Überdosierung

Symptome

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Micardis Amlo vor. Es ist davon auszugehen, dass die Zeichen und Symptome einer Überdosierung mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen in Einklang stehen.

Bei einer Telmisartan-Überdosierung waren die wichtigsten Ereignisse Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie konnte ebenfalls auftreten.

Eine Überdosierung von Amlodipin kann zu übermässiger peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise prolongierte systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit tödlichem Ausgang kann auftreten.

Behandlung

Eine unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden. Die intravenöse Gabe von Calciumgluconat kann von Nutzen sein, um die Auswirkungen der Calciumkanalblockade umzukehren. Telmisartan und Amlodipin werden durch Hämodialyse nicht eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DB04

Wirkmechanismus

Micardis Amlo kombiniert zwei blutdrucksenkende Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen zur Blutdruck­ein­stellung bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan und den Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Amlodipin.

Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt eine additive blutdrucksenkende Wirkung, so dass der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch eine dieser Komponenten als Mono­therapie.

Micardis Amlo einmal täglich führt über den 24-stündigen therapeutischen Dosisbereich hinweg eine wirksame und gleichmässige Blutdrucksenkung herbei.

Klinische Wirksamkeit

In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, faktoriellen Parallelgruppenstudie durchliefen 1461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) eine Placebo-Run-in-Phase von 3 bis 4 Wochen Dauer zur Auswaschung aller Antihypertonika und wurden anschliessend einer doppelblinden Verumbehandlung zurandomisiert. Alle Dosiskombinationen von Micardis Amlo führten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen als Monotherapie zu signifikant stärkeren Senkungen des diastolischen und systolischen Blutdrucks sowie zu höheren Kontrollraten.

Die Telmisartan-Amlodipin-Kombinationen führten über den therapeutischen Dosisbereich zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von:

  • -21,8/-16,5 mmHg unter 40/5 mg,
  • -22,1/-18,2 mmHg unter 80/5 mg,
  • -24,7/-20,2 mmHg unter 40/10 mg und
  • -26,4/-20,1 mmHg unter 80/10 mg.

Die Anteile der Patienten, die unter einer Telmisartan-Amlodipin-Kombination einen diastolischen Blutdruck von <90 mmHg erreichten, betrugen:

  • 71,6% unter 40/5 mg,
  • 74,8% unter 80/5 mg,
  • 82,1% unter 40/10 mg und
  • 85,3% unter 80/10 mg.

Ein Teilkollektiv von 1050 Patienten in der faktoriellen Studie litt an mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg). Bei diesen Patienten, die zur Einstel­lung des Zielblutdrucks in der Regel mehr als einen blutdruck­senkenden Wirkstoff benötigen, wurden unter einer Kombina­tionstherapie mit 5 mg Amlodipin (-22,2/-17,2 mmHg unter 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg unter 80/5 mg) gegenüber 10 mg Amlodipin (-21,0/-17,6 mmHg) vergleichbare oder stärkere mittlere Veränderungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks beobachtet. Darüber hinaus waren unter den Kombinationstherapien signifikant geringere Ödemraten zu verzeichnen (1,4% unter 40/5 mg; 0,5% unter 80/5 mg; 17,6% unter Amlodipin 10 mg).

Der überwiegende Anteil der blutdrucksenkenden Wirkung wurde innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.

Automatische ambulante Blutdruckmessungen, die in einem Teilkollektiv von 562 Patienten durchgeführt wurden, bestätig­ten die Ergebnisse der klinischen Messungen mit einer kon­sistenten systolischen und diastolischen Blutdrucksenkung über das gesamte 24-stündige Verabreichungsintervall hinweg.

In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verum­kontrollierten Studie erhielten insgesamt 1097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellt waren, entweder Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (5 mg oder 10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombinationen gegenüber den beiden Amlodipin-Monotherapie-Dosen als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:

  • -13,6/-9,4 mmHg unter Micardis Amlo 40/5 mg,
  • -15,0/-10,6 mmHg unter Micardis Amlo 80/5 mg,
  • -6,2/-5,7 mmHg unter Amlodipin 5 mg und
  • -11,1/-8,0 mmHg unter Amlodipin 10 mg.

Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verabreichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug

  • 56,7% unter Micardis Amlo 40/5 mg und
  • 63,8% unter Micardis Amlo 80/5 mg gegenüber
  • 42,0% unter Amlodipin 5 mg und
  • 56,7% unter Amlodipin 10 mg.

Ödematöse Ereignisse (peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem) traten unter Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) signifikant seltener auf als unter Amlodipin 10 mg (4,4% gegenüber 24,9%).

In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verum­kontrollierten Studie erhielten insgesamt 947 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt waren, Micardis Amlo (40/10 mg oder 80/10 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombina­tionen gegenüber der Amlodipin-Monotherapie als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:

  • -11,1/-9,2 mmHg unter Micardis Amlo 40/10 mg,
  • -11,3/-9,3 mmHg unter Micardis Amlo 80/10 mg,
  • -7,4/-6,5 mmHg unter Amlodipin 10 mg.

Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verab­reichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug 63,7% unter Micardis Amlo 40/10 mg und 66,5% unter Micardis Amlo 80/10 mg gegenüber 51,1% unter Amlodipin 10 mg.

In zwei entsprechenden offenen Langzeit-Folgestudien, die über einen Zeitraum von weiteren 6 Monaten durchgeführt wurden, blieb die Wirkung von Micardis Amlo über den gesamten Studienzeitraum hinweg aufrechterhalten.

Bei den unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellten Patienten führte Micardis Amlo im Vergleich zu Amlodipin 10 mg zu einer vergleichbaren (40/5 mg) oder besseren (80/5 mg) Blutdruckeinstellung bei signifikant geringerer Ödemhäufigkeit. Patienten, bei denen Amlodipin 10 mg eine ausreichende Blutdruckeinstellung bewirkt, jedoch in einem unvertretbaren Mass Ödeme hervorruft, kann Micardis Amlo 40/5 mg oder 80/5 mg eine vergleichbare Blutdruckeinstellung mit geringeren ödematösen Nebenwirkungen gewährleisten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Micardis Amlo zeigte sich unabhängig von Alter und Geschlecht und war bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern vergleichbar.

Micardis Amlo wurde in keiner anderen Patientenpopulation als Hypertonikern untersucht. Telmisartan wurde in einer grossen Outcome-Studie an 25'620 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht (ONTARGET). Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina pectoris und angiographisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit untersucht.

Telmisartan

Wirkmechanismus

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II- Rezeptor (Typ AT1-) -Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung dauert lange an. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich AT2 und anderen weniger gut beschriebenen AT-Rezeptoren. Weder die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren noch die Auswirkungen ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht werden, sind bekannt. Die Aldosteronspiegel im Plasma werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin-vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.

Klinische Wirksamkeit

Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bleibt während einer Langzeittherapie aufrechterhalten.

Wie durch Langzeit-Blutdruckmessungen festgestellt wurde, hält die antihypertensive Wirkung konstant über 24 Stunden an und schliesst auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung ein. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wird das durch Through to Peak Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt. Die Zeit bis zum Erreichen des systolischen Ausgangsblutdrucks zeigt einen erkennbaren Trend zur Dosisabhängigkeit. Die Daten zum diastolischen Blutdruck sind in dieser Hinsicht inkonsistent.

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Telmisartan ist mit derjenigen von repräsentativen Vertretern anderer Antihypertonika-Klassen vergleichbar (dies wurde in klinischen Studien mit Telmisartan im Vergleich zu Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan nachgewiesen).

Nach plötzlichem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan steigt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich wieder auf die prätherapeutischen Werte an, wobei keine Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie zu erkennen sind.

In klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie und Linksherzhypertrophie konnte gezeigt werden, dass die Telmisartan-Behandlung mit einer statistisch signifikanten Minderung der linksventrikulären Masse und des linksventrikulären Massenindexes assoziiert ist.

Des Weiteren zeigten klinische Studien (einschliesslich Vergleichstherapien wie Losartan, Ramipril und Valsartan) bei Patienten mit Hypertonie und diabetische Nephropathie eine statistisch signifikante Reduktion der Proteinurie (inklusive Micro- und Macroalbuminurie).

In klinischen Studien mit direktem Vergleich zwischen Telmisartan und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren war die Häufigkeit von trockenem Husten unter Telmisartan signifikant geringer.

Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität

In ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) wurden die Wirkungen von Telmisartan, Ramipril und einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril auf kardiovaskuläre Ergebnisparameter bei 25620 Patienten im Alter von 55 Jahren und darüber mit anamnestischer koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefässerkrankung oder Diabetes mellitus, der mit Hinweisen auf eine Endorganschädigung (z.B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie) einherging, untersucht. Das entspricht einem breiten Querschnitt von kardiovaskulären Hochrisikopatienten.

Die Patienten wurden randomisiert einer der drei folgenden Therapiegruppen zugewiesen: Telmisartan 80 mg (n= 8542), Ramipril 10 mg (n= 8576) oder einer Kombination aus Telmisartan 80 mg und Ramipril 10 mg (n= 8502) und über eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 4,5 Jahren nachbeobachtet. Die untersuchte Population bestand zu 73% aus Männern, zu 74% aus Kaukasiern, zu 14% aus Asiaten und 43% der Probanden waren 65 Jahre alt oder älter. Fast 83% der randomisierten Patienten litten unter einer Hypertonie. 69% der Patienten hatten bei der Randomisierung eine anamnestische Hypertonie und weitere 14% hatten tatsächlich Blutdruckwerte über 140/90 mmHg. Zu Beginn lag der Prozentsatz an Patienten mit anamnestischem Diabetes Mellitus bei 38%, bei weiteren 3% zeigten sich erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Die Patienten erhielten bei Studienbeginn folgende Arzneimittel: Acetylsalicylsäure (76%), Statine (62%), Betablocker (57%), Kalziumkanalblocker (34%), Nitrate (29%) und Diuretika (28%).

Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder Klinikeinweisung aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz.

Die Therapiecompliance war mit Telmisartan besser als mit Ramipril oder der Kombination aus Telmisartan und Ramipril, obwohl die Studienpopulation zuvor auf Verträglichkeit einer Therapie mit einem ACE‑Hemmer hin untersucht worden war. Die Analyse unerwünschter Ereignisse, die zu einem dauerhaften Therapieabbruch führten, und schwerer unerwünschter Ereignisse ergab, dass Husten und Angioödem bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, weniger häufig gemeldet wurden als bei Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, eine Hypertonie wurde jedoch mit Telmisartan häufiger gemeldet.

Telmisartan war zur Reduktion des primären Endpunkts ebenso wirksam wie Ramipril. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in der Telmisartan‑Gruppe (16,7%), Ramipril‑Gruppe (16,5%) und der Gruppe mit der Kombination aus Telmisartan und Ramipril (16,3%) gleich. Die Hazard‑Ratio für Telmisartan vs. Ramipril betrug 1,01 (97,5% KI 0,93‑1,10, p (Nicht‑Unterlegenheit) = 0,0019). Der Therapieeffekt erwies sich nach Korrektur von Differenzen des systolischen Blutdrucks zu Beginn und im Laufe der Zeit als beständig. Es gab keine Differenz des primären Endpunkts hinsichtlich des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft, der Therapien zu Beginn oder der Grunderkrankung.

Telmisartan erwies sich auch als ebenso wirksam wie Ramipril in mehreren vorab festgelegten sekundären Endpunkten einschliesslich eines aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall zusammengesetzten Endpunkts, dem primären Endpunkt der Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, Studie zur Bewertung der Prävention kardialer Ergebnisparameter), in der die Wirkungen von Ramipril vs. Placebo untersucht worden waren. Die Hazard-Ratio für Telmisartan vs. Ramipril betrug für diesen Endpunkt in ONTARGET 0,99 (97,5% KI 0,90‑1,08, p (Nicht‑Unterlegenheit) = 0,0004).

Durch die Kombination aus Telmisartan und Ramipril wurde der Nutzen im Vergleich zu einer Ramipril‑ oder Telmisartan‑Monotherapie nicht gesteigert. Zudem gab es in der Gruppe mit Kombinationstherapie eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkopen. Daher wird die Anwendung einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.

Amlodipin

Wirkmechanismus

Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker aus der Dihydropyridin-Gruppe (Slow-Channel-Blocker oder Calciumantagonist) und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefässmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefässwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässselektiv und übt eine stärkere Wirkung auf glatte Gefässmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen aus.

Klinische Wirksamkeit

Eine einmal tägliche Gabe bewirkt bei Bluthochdruckpatienten über das gesamte 24-stündige Verabreichungsintervall hinweg eine signifikante Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts kommt es nach Verabreichung von Amlodipin nicht zu akuter Hypotonie.

Bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefässwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder Proteinurie auszulösen.

Amlodipin ist nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Plasmalipide verbunden und kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Hämodynamische Studien und kontrollierte klinische Studien mit Belastungstests an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV haben anhand von Messungen der Belastungstoleranz und der linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie einer Beurteilung der klinischen Symptomatik gezeigt, dass Amlodipin keine klinische Verschlechterung hervorruft.

Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, hat gezeigt, dass Amlodipin keine Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder kombinierten Mortalitäts- und Morbiditätsrisikos bei Herzinsuffizienz herbeiführt.

In einer placebokontrollierten Langzeit-Folgestudie (PRAISE-2) mit Amlodipin an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV, die keine auf eine ischämische Grunderkran­kung hinweisenden klinischen Symptome oder objektiven Befunde aufwiesen und mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosierung behandelt wurden, zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In derselben Population war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme assoziiert, obwohl im Hinblick auf die Häufigkeit einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz kein signifikanter Unterschied gegenüber Placebo festzustellen war.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik der Fixdosiskombination

Rate und Ausmass der Resorption von Micardis Amlo entsprechen der Bioverfügbarkeit von Telmisartan und Amlodipin bei Verabreichung als separate Tabletten.

Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe

Absorption

Telmisartan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Menge variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt etwa 50%. Wenn Telmisartan mit einer Mahlzeit eingenommen wird, bewegt sich die Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Telmisartan in einem Bereich zwischen etwa 6% (Dosis 40 mg) und etwa 19% (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabrei­chung sind die Plasmakonzentrationen nach Nüchterngabe und nach Einnahme mit einer Mahlzeit vergleichbar.

Die geringe Abnahme der AUC lässt keine Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit erwarten.

Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden die Spitzenkonzentrationen im Blut innerhalb von 6 bis 12 Stunden erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde zwischen 64% und 80% berechnet.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsauf­nahme nicht beeinflusst.

Distribution

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (>99,5%), hauptsächlich an Albumin und saures Alpha 1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) beträgt etwa 500 l.

Das Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei Bluthochdruckpatien­ten rund 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmapro­teine gebunden sind.

Metabolismus

Telmisartan wird durch Konjugation zum Glucuronid der Muttersubstanz metabolisiert. Für das Konjugat wurde keine pharmakologische Aktivität nachgewiesen.

Amlodipin wird in grossem Ausmass (etwa 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Elimination

Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und in geringerem Mass die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen mit der Dosis überproportional an. Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Telmisartan.

Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, überwiegend in unveränderter Form. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 2% der Dosis. Die Gesamtplasmaclea­rance (Cltot) ist mit etwa 900 ml/min im Vergleich zur Leber­durchblutung (etwa 1500 ml/min) hoch.

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt zwei­phasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden, was mit einer einmal täglichen Gabe vereinbar ist. Steady-state-Konzentrationen im Plasma werden nach kontinuierlicher Verabreichung über einen Zeitraum von 7 bis 8 Tagen erreicht. Zehn Prozent der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten von Amlodipin werden im Harn ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten vor.

Geschlecht

Es wurden unterschiedliche Plasmakonzentrationen von Telmisartan beobachtet. Bei Frauen beträgt die Cmax etwa das Dreifache, die AUC etwa das Doppelte des entsprechenden Werts bei Männern; es wurde jedoch kein relevanter Einfluss dieses Unterschieds auf die Wirksamkeit festgestellt.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Telmisartan zeigt keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten.

Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Die Clearance von Amlodipin nimmt bei älteren Patienten tendenziell ab, was mit einer Zunahme AUC und der Eliminationshalbwertszeit verbunden ist.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Telmisartan wird bei niereninsuffizienten Patienten in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden und kann mittels Dialyse nicht eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Pharmakokinetische Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Telmisartan bis auf annähernd 100% gezeigt. Die Eliminationshalbwertszeit von Telmisartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz vermindert, was eine Zunahme der AUC um etwa 40–60% zur Folge hat.

Präklinische Daten

Da sich die nicht-klinischen Toxizitätsprofile von Telmisartan und Amlodipin nicht überlappen, wurde für die Kombination keine Zunahme der Toxizität erwartet.

Dies wurde in einer subchronischen (13-wöchigen) Toxizitätsstudie an Ratten bestätigt, in der Dosisstufen von 3,2/0,8, 10/2,5 und 40/10 mg/kg Telmisartan und Amlodipin geprüft wurden. In dieser Studie wurden weder additive oder überadditive unerwünschte Wirkungen von Amlodipin und Telmisartan in Kombination noch eine Veränderung des Toxizitätsprofils im Hinblick auf Zielorgane beobachtet.

Mit Telmisartan/Amlodipin (Micardis Amlo) wurden keine gesonderten Studien zur reproduktiven Toxizität durchgeführt, welche die potenziellen Auswirkungen von Telmisartan und Amlodipin auf die Fertilität untersuchten, wenn beide Substanzen in Kombination miteinander verabreicht werden.

Im Folgenden sind die für die Bestandteile dieser Fixdosiskombination verfügbaren präklinischen Daten aufgeführt.

Telmisartan: Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität aus In-vitro-Studien und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor.

In präklinischen Studien mit Telmisartan gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Sie haben jedoch eine Fetotoxizität ergeben.

Es gibt keine klaren Hinweise eines teratogenen oder embryotoxischen Potenzials für Telmisartan. In toxischen Dosen deuten jedoch tierexperimentelle Untersuchungen auf ein gewisses Risikopotenzial von Telmisartan für die fötale Entwicklung (erhöhte Anzahl von Spätresorptionen in Kaninchen) und für die postnatale Entwicklung der Nachkommen hin: niedrigeres Körpergewicht, verzögertes Öffnen der Augen, höhere Mortalität.

In Tierstudien wurde eine Ausscheidung von Telmisartan in die Muttermilch festgestellt.

Es waren keine Auswirkungen von Telmisartan auf die Fertilität zu beobachten.

Amlodipin: Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden bei hohen Dosen Geburtsverzögerung, erschwerter Geburtsverlauf sowie verminderte Überlebensraten von Feten und Welpen beobachtet. Bei Ratten, die Amlodipinmaleat (männliche Tiere über einen Zeitraum von 64 Tagen und weibliche Tiere über einen Zeitraum von 14 Tagen vor der Paarung) oral in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag erhielten (etwa das 10-fache der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 10 mg/Tag auf mg/m2-Basis), zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Es waren keine Auswirkungen von Amlodipin auf die Fertilität zu beobachten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit und Licht geschützt in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

61270 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Januar 2016.

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