Gilenya Kaps 0.5 Mg 28 Stk

Gilenya Kaps 0.5 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fingolimod.

Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 0.5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gilenya ist zur Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Patientengruppen

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Gilenya beträgt eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Für Empfehlungen zur Umstellung der Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen Immunsuppressiva auf Gilenya siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun-modulierenden Therapien». Die Dauer der Wirkung dieser Arzneimittel muss bedacht werden, um additive immusuppressive Effekte zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien»).

Überwachung nach Erstgabe von Gilenya

Bei allen Patienten muss vor Behandlungsbeginn und am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase ein 12-Kanal-EKG durchgeführt werden. Mindestens während 6 Stunden nach Einnahme der Erstdosis sollten alle Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Hinweise für Bradykardie sowie atrioventrikuläre Überleitungsstörungen überwacht werden. Die Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung muss gegeben sein. Eine kontinuierliche Echtzeit-EKG Überwachung während dieser ersten sechs Stunden nach Erstgabe von Gilenya wird empfohlen.

Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle fasst die Massnahmen zur kardialen Überwachung nach Ersteinnahme von Gilenya zusammen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung

Bei allen Patienten

Sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen:

  • Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck
  • 12-Kanal-EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung
  • Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung
  • Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.

Bei Patienten mit Auffälligkeiten in den ersten 6 Stunden nach Ersteinnahme

Bei Auftreten von symptomatischen Bradyarrhythmien

ist der Patient nach der 6-stündigen Überwachungsphase bis zum vollständigen Abklingen der Symptome weiter zu überwachen.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach Ersteinnahme den niedrigsten Wert erreicht,

sollte das kardiale Monitoring bis zur Erholung der Herzfrequenz, mindestens jedoch um 2 Stunden verlängert werden.

Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt:

  • Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
  • Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
  • QTc-Intervall ≥500 ms

Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt:

  • neu aufgetretener AV-Block 3. Grades

ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.

Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhyhmie-bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.

Bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen

Gilenya sollte für bestimmte Patientengruppen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.

Für prädisponierte Patienten mit:

  • bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris)
  • Stauungsinsuffizienz
  • zerebrovaskulärer Krankheit
  • unkontrolliertem Bluthochdruck
  • schwerer unbehandelter Schlafapnoe

Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte:

  • Myokardinfarkt
  • Herzstillstand
  • Rezidivierende Synkopen
  • Symptomatische Bradykardie

sollte vor Behandlungsbeginn:

  • ein Kardiologe konsultiert werden
  • das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden

Bei Patienten unter Herzfrequenz-verlangsamenden Therapie

Bei Patienten unter

  • Betablockern
  • Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, Dilitiazem, Ivabradin)
  • anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin)

sollte, vor Behandlungsbeginn:

ein Kardiologe konsultiert werden

  • zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist.

oder

  • Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit QT-Intervall Verlängerungen

Bei Patienten mit:

  • signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn
  • zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom)

sollte vor Behandlungsbeginn:

  • ein Kardiologe konsultiert werden und
  • das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis notwendig, jedoch sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktion» und «Pharmakokinetik»). Bei mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) soll Gilenya nicht verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Gilenya ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (s. «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Es liegen nur sehr limitierte klinische Daten für Patienten mit Multipler Sklerose im Alter von über 55 Jahren vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Es sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Es sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis aufgrund des Geschlechts notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

  • Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/TIA, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationär behandlungspflichtig), oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV in den vorangehenden sechs Monaten.
  • Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythymischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen, sollen nicht mit Gilenya behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
  • Patienten mit AV-Block 2. Grades vom Typ Mobitz II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, sofern nicht Schrittmacher-versorgt
  • Patienten mit QTc-Intervall ab 500 ms bei Baseline (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Patienten mit einem bestehenden Immundefizienzsyndrom.
  • Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind.
  • Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, fungalen oder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
  • Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, ausgenommen Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut.
  • Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
  • Patienten mit bestehendem Makulaödem.
  • Kinder und Jugendliche sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
  • Gilenya ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fingolimod oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bradyarrhythmie

Die Einleitung der Behandlung mit Gilenya bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Gilenya alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.

Die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Gilenya sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).

Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»).

Bei allen Patienten sollte ein 12-Kanal-EKG vor der ersten Dosisgabe und am Ende des 6-stündigen Beobachtungszeitraums erstellt werden. Zu Beginn der Behandlung mit Gilenya sollten alle Patienten über einen Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Puls- und Blutdruckmessungen auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Zudem wird eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung während der ersten sechs Stunden empfohlen.

Falls nach der Ersteinnahme symptomatische Bradyarrhythmien auftreten, sind angemessene Massnahmen zu ergreifen, und der Patient bzw. die Patientin ist über die sechsstündige Überwachungsphase hinaus weiter zu beobachten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Falls ein Patient bzw. eine Patientin während des Beobachtungszeitraums nach der ersten Dosisgabe medikamentös behandelt werden muss, sollte er/sie über Nacht zur Beobachtung in einer medizinischen Einrichtung bleiben, und nach Gabe der zweiten Dosis Gilenya sollte die gleiche Überwachungsstrategie wie nach der ersten Dosis angewendet werden.

Falls am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Erstgabe die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nach Dosisgabe erreicht (was darauf schliessen lässt, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz noch nicht eingestellt hat), sollte die Überwachung bis zur Erholung der Herzfrequenz, jedoch um mindestens zwei Stunden, verlängert werden.

Darüber hinaus ist ein verlängertes kardiales Monitoring, jedoch mindestens über Nacht, bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien angezeigt:

  • neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
  • Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach Therapiebeginn das Vorhandensein von:
    • Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
    • persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
    • QTc-Intervall ≥500 ms.

Gilenya sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz, Herzstillstand in der Vorgeschichte, zerebrovaskulärer Krankheit, einer Vorgeschichte mit rezidivierenden Synkopen und/oder symptomatischer Bradykardie, unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).

Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Gilenya begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Gilenya ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Gilenya zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Gilenya abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Falls die Gilenya-Therapie nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, können sich die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung bei Fortsetzung der Behandlung erneut einstellen, so dass dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe gelten. Während der ersten beiden Behandlungswochen werden nach einer Therapieunterbrechung von einem Tag oder mehr dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen; während der dritten und vierten Behandlungswoche werden nach einer Therapieunterbrechung von mehr als 7 Tagen dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen.

QT-Verlängerung

Bei einigen Patienten wurden unter Gilenya-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 msec, keine QTcF-Verlängerung >60 msec und keine individuellen Werte von >500 msec). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Da die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Gilenya bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Falls bei folgenden Patientengruppen eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden um das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierlicher EKG- Überwachung mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festzulegen:

  • Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn.
  • Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) (s. «Pharmakodynamik» und «Interaktionen»).

Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. «Dosierung/Anwendung»).

Gilenya wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert, darf Gilenya nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Gilenya ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. «Pharmakokinetik»).

Aufgrund der Auswirkungen von Gilenya auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich durchgeführtes grosses Blutbild (d.h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Abbruch einer früheren Therapie) vorhanden sein.

Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0.1× 109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0.2× 109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.

Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen sollten keine Therapie mit Gilenya beginnen (s. «Kontraindikationen») und mit einer Einleitung der Therapie bis zum Abklingen der Infektion abwarten.

Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»).

Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Patienten, die Gilenya erhalten, sind anzuhalten, Infektionssymptome ihrem Arzt zu melden. Entwickelt ein Patient eine schwer wiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen und vor der Fortsetzung der Therapie eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. «Unerwünschte Wirkungen»). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann. Ärzte sollten auf Symptome, wie Sprach- und Gangstörungen sowie Wesensveränderungen bzw. MRT-Befunde achten, die auf PML hindeuten. Wenn PML vermutet wird, ist die Behandlung mit Gilenya zu unterbrechen, bis PML ausgeschlossen werden kann.

Seit Markteinführung sind einzelne Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit), sollten umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Impfung

Während der Einnahme von Gilenya und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden.

Vor der Behandlung mit Gilenya sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Gilenya-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Gilenya ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Gilenya soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.

Makulaödem

Bei 0.5% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Gilenya muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Gilenya-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Gilenya regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).

Leberfunktion

Kürzlich (d.h. während der letzten 6 Monate) gemessene Transaminase- und Bilirubin Spiegel sollten vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya vorhanden sein.

Leberwerte sollen weiter 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn einer Therapie mit Gilenya bestimmt werden, im weiteren Verlauf sollen Leberwertuntersuchungen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch erfolgen.

Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminases (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Ein Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet.

Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.

Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) sollte vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollten nicht mit Gilenya behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, die während der Behandlung Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, wie beispielsweise unerklärliches Erbrechen oder Gelbsucht, sind die Leberenzymwerte umgehend zu überprüfen, und Gilenya sollte abgesetzt werden, falls sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt (s. «Unerwünschte Wirkungen», Unterabschnitt «Leberfunktion»). Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob keine weitere Ursache für die Lebererkrankungen festgestellt werden konnte und aufgrund des Nutzens der Wiederaufnahme der Therapie gegenüber dem Risiko des Wiederauftretens der Leberfunktionsstörung.

Blutdruck

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0.5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Gilenya regelmässig kontrolliert werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Gilenya nicht weiter angewendet werden.

Lungenfunktion

Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Gilenya beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo verglichen mit Baseline. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkten Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Gilenya aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Gilenya wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.

Kutane Neoplasien

Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollen vor Beginn einer Therapie mit Gilenya und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.

Basalzellkarzinome traten unter der Behandlung mit Gilenya auf. Auch ohne Risikofaktoren ist eine entsprechende, regelmässige Überwachung empfohlen.

Generell haben Patienten unter Immunsuppression ein erhöhtes Risiko, an Lymphomen oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In den klinischen Studien und nach Markteinführung gab es Einzelfälle an Lymphomen und weitere dermatologische Neoplasien. Allerdings ist ein Kausalzusammenhang mit Gilenya ungeklärt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Veränderung der Lymphozytenzahl

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Gilenya zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-States Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien

Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya nach Umstellung von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Gilenya durchgeführt.

Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen muss die Halbwertszeit und die Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit zu vermindern. Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich erstelltes grosses Blutbild (d.h. nach Absetzen der vorherigen Therapie) verfügbar sein, um sicher zu stellen, dass allfällige Immunwirkungen (d.h. Zytopenie) abgeklungen sind.

Interferon beta, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat

Mit Gilenya kann üblicherweise unmittelbar nach Absetzen von Patienten von Interferon beta, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat begonnen werden

Natalizumab oder Teriflunomid

Infolge der langen Halbwertszeit von Natalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Gilenya in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Gilenya nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.

Die Elimination von Natalizumab dauert nach Absetzen üblicherweise bis zu 2-3 Monate.

Teriflunomid wird ebenfalls langsam vom Plasma ausgeschieden. Ohne ein beschleunigtes Eliminationsverfahren kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Ein beschleunigtes Eliminationsverfahren ist in der Arzneimittelfachinformation von Teriflunomid beschrieben.

Alemtuzumab

Aufgrund der Eigenschaften und der Dauer der immunsuppressiven Wirkung von Alemtuzumab, die in der Fachinformation beschrieben sind, wird der Beginn einer Behandlung mit Gilenya nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen einer Behandlung mit Gilenya überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.

Absetzen der Therapie

Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Gilenya ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).

Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.

Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Gilenya eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichem EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Gilenya kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher zu vermeiden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Fingolimod wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-4F2 (CYP4F2) und möglicherweise anderen CYP4F-Isoenzymen abgebaut. In vitro- Studien an Hepatozyten zeigten, dass CYP3A4 zum Metabolismus von Fingolimod beitragen kann, falls CYP3A4 stark stimuliert wird.

Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:

In vitro-Inhibitionsstudien mit gepoolten humanen Lebermikrosomen und bestimmten metabolischen Sondensubstraten ergaben, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Aktivität von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, oder CYP4A9/11 (nur Fingolimod)) kaum bzw. gar nicht hemmen können. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Clearance von Wirkstoffen, die primär von den wichtigsten CYP Isoenzymen verstoffwechselt werden, verringern.

Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Stimulation ihres eigenen Metabolismus und/oder des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:

Fingolimod wurde hinsichtlich seines Potenzials zur Stimulation humaner CYP3A4-, CYP1A2-, CYP4F2- und ABCB1 (P-gp)-mRNA und der Aktivität von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP4F2 in primären humanen Hepatozyten untersucht. Fingolimod bewirkte gegenüber der Vehikelkontrolle keine Stimulation der mRNA oder der Aktivität der verschiedenen CYP450-Enzyme und ABCB1. Deshalb wird bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevante Induktion der getesteten CYP450-Enzyme oder von ABCB1 (P-gp) durch Fingolimod erwartet. In vitro- Experimente zeigten keinen Hinweis auf CYP Induktion durch Fingolimodphosphat.

Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des aktiven Transports gleichzeitig applizierter Arzneimittel:

Basierend auf in vitro Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von 0.5 mg/Tag Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) bewirkte keine Veränderung der Exposition gegenüber den oralen Kontrazeptiva. Die Exposition gegenüber Fingolimod und Fingolimodphosphat stimmte mit den in früheren Studien gemessenen Werten überein. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; eine Wirkung von Fingolimod auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen wird jedoch nicht erwartet.

Cyclosporin

Die Pharmakokinetik einer Fingolimod-Einzeldosis war bei gleichzeitiger Applikation mit Cyclosporin im Steady-State unverändert. Auch umgekehrt ergaben sich bei Applikation einer Dosis oder mehrerer Dosen (28 Tage) von Fingolimod keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Cyclosporin im Steady-State. Diese Daten deuten darauf hin, dass Fingolimod die Clearance von hauptsächlich über CYP3A4 eliminierten Arzneimitteln weder reduziert noch erhöht, und dass es unwahrscheinlich ist, dass die Inhibition von CYP3A4 die Clearance von Fingolimod reduziert. Die starke Inhibition der Transportermoleküle P-gp, MRP2 und OATP1B1 OATP-C die Disposition von Fingolimod nicht beeinflusst.

Ketoconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1.7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.

Isoproterenol, Atropin, Atenolol und Diltiazem

Bei gleichzeitiger Applikation einer Einzeldosis von Fingolimod und Fingolimodphosphat und Isoproterenol oder Atropin wurden keine Veränderungen festgestellt. Entsprechend blieben die Pharmakokinetik von Fingolimod- und Fingolimodphosphat-Einzeldosen und die Steady-State-Pharmakokinetik von Atenolol und Diltiazem bei gleichzeitiger Anwendung der letztgenannten beiden Arzneimittel mit Fingolimod unverändert.

Carbamazepin

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod- Einzeldosis von 2 mg, führte zu einem schwachen Effekt auf die AUC-Werte von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (bei beiden eine Abnahme von ca. 40%), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Wirksamkeit von Fingolimod reduzieren kann.

Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in vergleichbarem Ausmass reduzieren und bei gleichzeitiger Einnahme entsprechend die Wirksamkeit von Fingolimod beeinträchtigen.

Populationspharmakokinetische Analyse möglicher Arzneimittelwechselwirkungen

Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.

Labortests

Da Fingolimod die Anzahl der Lymphozyten im Blut durch Umverteilung in sekundäre lymphoide Organe verringert, können die peripheren Blutlymphozytenwerte nicht zur Beurteilung des Lymphozyten-Untergruppenstatus eines mit Gilenya behandelten Patienten herangezogen werden.

Labortests, die für die zirkulierende mononukleäre Zellen benötigt werden, erfordern wegen der Verringerung der Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf grössere Blutmengen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Gilenya ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten. Zur Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren liegen nur sehr begrenzte Daten vor. In klinischen Studien waren 20 Patientinnen zum Zeitpunkt der Feststellung der Schwangerschaft mit Fingolimod behandelt worden, aber die Datenlage ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zur Sicherheit von Gilenya bei einer Schwangerschaft ziehen zu können.

Wehentätigkeit und Geburtsvorgang:

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sind vor Beginn einer Behandlung mit Gilenya auf die Möglichkeit eines ernsten Risikos für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Gilenya hinzuweisen. Da es nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert, bis die Verbindung aus dem Körper eliminiert worden ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), könnte das Risikopotenzial für den Fetus andauern, und daher muss während dieses Zeitraums Empfängnisverhütung praktiziert werden.

Stillzeit

Fingolimod wird während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Wegen der Möglichkeit schwer wiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, nicht stillen.

Gilenya ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Gilenya hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Gilenya herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 Patienten unter Behandlung mit Gilenya (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie 1 D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Gilenya mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).

Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon Beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.

Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien FREEDOMS und FREEDOMS II

Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); «sehr selten» (<1/10‘000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Grippale Virusinfektionen (11%, Placebo: 8%), Sinusitis (11%, Placebo: 8%).

Häufig: Bronchitis, Herpes Zoster, Tinea Versicolor.

Gelegentlich: Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Basaliom (oder Basalzellkarzinom).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Lymphopenie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%, Placebo: 23%).

Häufig: Schwindel, Migräne.

Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)*.

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Makulaödem.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Bradykardie, atrioventrikuläre Blocks.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (12%, Placebo: 11%).

Häufig: Atemnot.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (13%, Placebo: 10%).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ekzem, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Rückenschmerzen (10%, Placebo: 9%).

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhte Leberenzyme (erhöhte ALT, GGT, AST) (15%, Placebo: 4%).

Häufig: erhöhte Bluttriglyzeride.

* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. The Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen und Fällen aus der Literatur nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)

Infektionen und Infestationen

Kryptokokkeninfektionen (einschliesslich Kryptokokkenmeningitis).

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie u.a. Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme bei Einleitung der Behandlung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Infektionen

In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65.1%) bei Gabe der Dosis zu 0.5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Gilenya behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% auf.

Sehr selten kam es im Kontext einer längeren begleitenden Anwendung von Corticosteroiden (mehr als 5 Tage) zur Behandlung von MS-Schüben zu tödlich verlaufenden VZV-Infektionen, jedoch wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Begleitbehandlung und dem tödlichen Verlauf festgestellt. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Sehr selten traten andere Herpesvirusinfektionen mit tödlichem Verlauf auf. Ein Kausalzusammenhang mit Gilenya wurde nicht festgestellt.

Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen u.a. viralen (z.B. VZV, JCV das PML verursacht, HSV), fungalen (z.B. Cryptococci einschliesslich Kryptokokkenmeningitis) oder bakteriellen (z.B. atypische Mycobakterien) Krankheitserregern berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Makulaödem

In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der mit der empfohlenen Gilenya-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.

Die meisten Fälle in den klinischen Studien bei Multipler Sklerose traten innerhalb der ersten 3-4 Therapiemonaten auf. Einige Patienten wurden mit Verschwommensehen oder verringerter Sehschärfe vorstellig, andere waren jedoch asymptomatisch und die Diagnosestellung erfolgte im Rahmen der augenärztlichen Routineuntersuchung. Das Makulaödem verbesserte sich im Allgemeinen oder klang nach Absetzen des Medikaments spontan ab. Das Rezidivrisiko nach Wiederaufnehmen der Behandlung wurde nicht untersucht.

Die Inzidenz von Makulaödem ist bei MS-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (etwa 20% mit Uveitis in der Anamnese gegenüber 0.6% ohne Uveitis in der Anamnese).

Bradyarrhythmie

Die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya führt zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und kann darüber hinaus mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

In klinischen Studien bei Multipler Sklerose erreichte die mittlere maximale Verlangsamung der Herzfrequenz innert 6 Stunden nach Gabe der ersten Dosis einen Höchstwert, wobei sich bei Gabe von 0.5 mg Gilenya die mittlere Herzfrequenz um 8 Schläge pro Minute verlangsamte. Nach der zweiten Dosis kann eine weitere schwächere Verlangsamung eintreten. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen/Minute waren bei Patienten, die Gilenya 0.5 mg erhielten, selten. Innerhalb des ersten Monats unter konstanter Dosisgabe kehrte die Herzfrequenz wieder auf den Ausgangswert zurück.

In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Gilenya berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.

Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle von verzögert (innerhalb 24 Stunden) nach der ersten Dosis einsetzenden Ereignissen einschliesslich transienter Asystolie und Tod aus ungeklärter Ursache beobachtet. Die abschliessende Beurteilung dieser Fälle wurde aufgrund Begleitmedikationen und/oder Vorerkrankungen erschwert. Der Kausalzusammenhang solcher Ereignisse mit Gilenya ist ungeklärt.

Blutdruck

In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Gilenya mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.

Leberfunktion

Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Gilenya behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Gilenya kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Gilenya 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5× ONG anstiegen und welche die Gilenya-Therapie fortsetzen, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Unter der Therapie mit Gilenya wurde eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Vaskuläre Ereignisse

In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Gilenya-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Gilenya seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Kutane Neoplasien

In den gepoolten Daten der beiden placebo-kontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1.8%) unter Fingolimod 0.5 mg und bei 5/773 (0.6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien aufgetreten, jedoch wurde zwischen den mit Fingolimod und Placebo behandelten Gruppen keine Unverhältnismässigkeit beobachtet. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Gilenya und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.

Lymphom

In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen und beinhalteten B-Zell und T-Zell Lymphome. Der Zusammenhang mit Gilenya bleibt unklar. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet.

Überdosierung

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosen (0.5 mg) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Unter 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über ein leichtes Engegefühl oder Beschwerden im Brustkorb, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Luftwege übereinstimmten.

Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mit isolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn eine Überdosierung mit Gilenya erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten. (s. «Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Gilenya, Rubrik Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weder eine Dialyse noch ein Plasma-Austausch führen zu einer relevanten Entfernung von Fingolimod aus dem Körper.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA27

Wirkungsmechanismus

Fingolimod ist ein Modulator des Sphingosin1-Phosphat-Rezeptors. Der Wirkstoff wird von der Sphingosinkinase zu seinem aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat umgesetzt. Fingolimodphosphat bindet im unteren nanomolaren Konzentrationsbereich an die Sphingosin1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren 1, 3 und 4 auf Lymphozyten und nach problemloser Überwindung der Blut-Hirn-Schranke an S1P-Rezeptoren 1, 3 und 5 auf Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). Indem es als funktioneller Antagonist des S1PR auf Lymphozyten wirkt, blockiert Fingolimodphosphat die Fähigkeit der Lymphozyten, die Lymphknoten zu verlassen, sodass es zu einer Umverteilung und nicht zu einer Depletion von Lymphozyten kommt. Diese Umverteilung reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten, einschliesslich proinflammatorische Th17-Zellen, in das ZNS, wo sie an Nervenentzündungen und der Schädigung von Nervengewebe beteiligt sind. Tierexperimentelle Untersuchungen und in vitro-Experimente deuten darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen von Fingolimod bei Multipler Sklerose auch auf eine Interaktion mit S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen zurückzuführen sein könnten. Fingolimod dringt bei Menschen und Tieren in das ZNS ein und es wurde gezeigt, dass Astrogliose, Demyelinisierung und neuronaler Verlust reduziert werden. Ferner erhöht Fingolimod die Levels von BDNF (brain derived neurotopic factor) im Cortex, Hippocampus und Striatum des Gehirns und unterstützt damit das neuronale Überleben und verbessert die motorischen Funktionen.

Pharmakodynamik

Immunsystem

Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut. Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert von etwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einfluss auf Monozyten.

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Fingolimod verursacht zu Beginn der Behandlung eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verlangsamung der Herzfrequenz ist 4-5 Stunden nach Dosisgabe am stärksten ausgeprägt, wobei der negative chronotrope Effekt am ersten Tag zu 70% ausgeprägt ist. Die Herzfrequenz kehrt bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats meist wieder zum Baseline-Wert zurück.

Die Behandlung mit Fingolimod hat keinen Einfluss auf die autonomen Reaktionen des Herzmuskels, auch nicht auf die diurnale Schwankung der Herzfrequenz und die Reaktion auf körperliche Betätigung.

Bei Beginn der Behandlung mit Fingolimod kommt es zu einem Anstieg der Extrasystolen atrialen Ursprungs, aber nicht zu einer erhöhten Rate von Vorhofflimmern/-flattern oder ventrikulären Arrhythmien oder Ektopie. Die Behandlung mit Fingolimod bewirkt keine Verringerung des Herzausstosses.

Der von Fingolimod verursachten Verlangsamung der Herzfrequenz kann mit Atropin, Isoprenalin oder Salmeterol entgegen gewirkt werden.

Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls

In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 msec aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Lungensystem

Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen hat keinen Einfluss auf einen erhöhten Atemwiderstand gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von >5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstand zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholine zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare beta-Agonisten.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Gilenya wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Gilenya an Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Gilenya abgeschlossen.

Studie D2301 (FREEDOMS)

Studie D2301 (FREEDOMS) war eine 2-jährige, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose, die während mindestens 3 Monaten vor Studienbeginn kein Interferon-beta oder Glatirameracetat und während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn kein Natalizumab erhalten hatten.

Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6.7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0.5 mg Gilenya (n=425) oder 1.25 mg Gilenya (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0.5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1.25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718.5 Tage.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate.

Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Gilenya behandelten Patienten signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Gilenya im Placebovergleich signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.

Die Ergebnisse aus dieser Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 gezeigt.

Tabelle 2: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnis in FREEDOMS Studie

Gilenya 0.5 mgPlacebo
Klinische EndpunkteN=425N=418
Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt)0.18(p<0.001*)0.40
Relative Reduktion (%)54
Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 24-Monats-Zeitpunkt (%)70.4(p<0.001*)45.6
Risiko der Progression der Behinderung
Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 3 Monate)0.70 (0.52, 0.96)(p=0.024*)
Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 6 Monate)0.63 (0.44, 0.90)(p=0.012*)
MRT-Endpunkte
Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionenn=370n=339
Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 Monate0.0 (2.5)(p<0.001*)5.0 (9.8)
Anzahl der Gd-verstärkten Läsionenn=369(Monat 24)n=332(Monat 24)
Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
Monat 60.0 (0.2)0.0 (1.3)
Monat 120.0 (0.2)0.0 (1.1)
Monat 240.0 (0.2)(p<0.001* an jedem Zeitpunkt)0.0 (1.1)
Prozentuale Veränderung des Gesamtvolumens der T2-Läsionenn=368n=339
Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in %-1.7 (10.6)(p<0.001*)8.6 (33.8)
Veränderung des Volumens der T1 hypointensen Läsionenn=346n=305
Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in %0.0 (8.8)(p=0.012*)1.6 (50.7)
Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumensn=357n=331
Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in %-0.7 (-0.8)(p<0.001*)-1.0 (-1.3)

Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.

* Zeigt statistische Signifikanz im Placebovergleich mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.

Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - FREEDOMS Studie (ITT-Population)

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Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0.5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1.25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88.2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.

In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0.45, 95% KI 0.32 bis 0.62, p<0.001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0.10).

Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0.17 für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen (0.21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.22 (0.42 in der Hauptstudie).

Studie D2309 (FREEDOMS II)

In der replizierten zweijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 1083 Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose konnten vergleichbare Ergebnisse wie in Studie D2301 erziehlt werden. Diese Studie wurde nach der Zulassung von Fingolimod fertiggestellt.

Das mediane Alter betrug 40.5 Jahre, die mediane Dauer der Erkrankung 8.9 Jahre und der mediane EDSS-Score zum Baseline-Zeitpunkt 2.5. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 3: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus der Studie FREEDOMS II

0.5 mg GilenyaPlacebo
Klinische EndpunkteN=358N=355
Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt)0.21(p<0.001*)0.40
Relative Verringerung (in %)48
Anteil der nach 24 Monaten schubfreien Patienten (in %)71.5(p<0.001*)52.7
Risiko des Fortschreitens der Behinderung
Hazard Ratio (95% KI)(bestätigt über 3 Monate)0.83 (0.61, 1.12)(p=0.227)
Hazard Ratio (95% KI)(bestätigt über 6 Monate)0.72 (0.48, 1.07)(p=0.113)
MRT-Endpunkte
Veränderung des Hirnvolumens (in %)n=266n=249
Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate-0.7 (-0.9)(p<0.001*)-1.0 (-1.3)
Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionenn=264n=251
Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 Monate0.0 (2.3)(p<0.001*)4.0 (8.9)
Anzahl der Gd-anreichernden Läsionenn=269(Monat 24)n=256(Monat 24)
Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
Monat 60.0 (0.2)0.0 (1.1)
Monat 120.0 (0.2)0.0 (1.3)
Monat 240.0 (0.4)(p<0.001* zu jedem Zeitpunkt)0.0 (1.2)
Veränderung des Gesamtvolumens an T2-Läsionen (in %)n=262n=247
Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate-7.1 (13.7)(p<0.001*)0.8 (25.1)
Veränderung des Volumens an T1-hypointensen Läsionenn=225n=209
Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate-9.9 (12.6)(p=0.372)-8.5 (26.4)

Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten im Intent-to-Treat-Kollektiv. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz herangezogen.* Statistische Signifikanz vs. Placebo auf dem zweiseitigen 0.05-Niveau.

Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert.

Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8.7% des Studienkollektivs) nicht signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91.3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0.5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR= 0.70; KI (0.50, 0.98); p=0.040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 – Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)

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Bei keinem der Endpunkte wurden signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.

Studie D2302 (TRANSFORMS)

Bei Studie D2302 (TRANSFORMS) handelte es sich um eine einjährige, randomisierte, doppelblinde, aktiv (Interferon beta-1a, 30 Mikrogramm, intramuskulär, einmal wöchentlich) kontrollierte Phase-III-Studie im Double-Dummy-Design bei Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender MS, die während 6 Monaten vor Studienbeginn kein Natalizumab erhalten hatten. Eine vorhergehende Therapie mit Interferon-beta oder Glatirameracetat bis zum Randomisierungszeitpunkt war erlaubt.

Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5.9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0.5 mg Gilenya (n=431) oder 1.25 mg Gilenya (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0.5 mg Gilenya), 354 Tage (1.25 mg Gilenya) und 361 Tage (Interferon beta-1a).

Die Ergebnisse aus dieser Studie sind in Tabelle 4 und in Abbildung 3 gezeigt.

Tabelle 4: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus TRANSFORMS Studie

Gilenya 0.5 mg

Interferon beta-1a, 30 μg

Klinische EndpunkteN=429N=431
Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt)0.16(p<0.001*)0.33
Relative Reduktion (%)52
Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 12-Monats-Zeitpunkt (%)82.5(p<0.001*)70.1
Risiko der Progression der Behinderung
Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 3 Monate)0.71 (0.42, 1.21)(p=0.209)
MRT-Endpunkte
Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionenn=380n=365
Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate0.0 (1.7)(p=0.004*)1.0 (2.6)
Anzahl der Gd-verstärkten Läsionenn=374n=354
Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten0.0 (0.2)(p<0.001*)0.0 (0.5)
Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumensn=368n=359
Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 Monate in %-0.2 (-0.3)(p<0.001*)-0.4 (-0.5)

Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.

* Zeigt statistische Signifikanz im Vergleich zu Interferon beta-1a, im, mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.

Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 12 - TRANSFORMS Studie (ITT-Population)

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Bei keinem Endpunkt ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.

Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D230E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.

In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0.70, p=0.06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0.18 bis Monat 24).

Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen 0.20 (0.19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.33 (0.48 in der Hauptstudie).

Insgesamt zeigten die Ergebnisse der Studien D2301 (FREEDOMS) und D2302 (TRANSFORMS) in den nach Geschlecht, Alter, vorheriger MS-Therapie, Krankheitsaktivität oder Behinderungsgrad zum Baselinezeitpunkt definierten Untergruppen eine einheitliche Reduktion der auf das Jahr umgerechneten Schubrate im Vergleich zum Vergleichspräparat.

Pharmakokinetik

Absorption

Fingolimod wird langsam (tmax von 12-16 Stunden) und in hohem Mass (≥85%, ausgehend von der im Urin ausgeschiedenen Menge an Radioaktivität und der in den Fäzes ausgeschiedenen Menge der Metaboliten, auf Unendlichkeit extrapoliert) absorbiert. Die scheinbare absolute orale Bioverfügbarkeit ist hoch (93%).

Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmax noch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Gilenya kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Die Steady-State-Blutkonzentrationen sind bei einmal täglicher Applikation innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht und etwa 10 Mal höher als nach der Anfangsdosis.

Distribution

Fingolimod wird in hohem Mass in Erythrozyten verteilt, wobei die Fraktion in Blutzellen 86% beträgt. Fingolimodphosphat wird nur zu <17% in Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und Fingolimodphosphat sind weitgehend proteingebunden (>99.7%). Die Proteinbindung von Fingolimod und Fingolimodphosphat wird durch Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht verändert.

Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Gilenya pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).

Metabolismus

Bei Menschen gibt es drei Hauptwege zur Biotransformation von Fingolimod: durch reversible, stereoselektive Phosphorylierung zum pharmakologisch aktiven (S)-Enantiomer von Fingolimodphosphat, durch oxidative Biotransformation, hauptsächlich katalysiert durch CYP4F2 und möglicherweise anderen CYP4F Isoenzymen, und anschliessenden fettsäureähnlichen Abbau zu inaktiven Metaboliten und schliesslich durch Bildung von pharmakologisch inaktiven unpolaren Ceramidanalogen von Fingolimod.

Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.

Elimination

Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.

Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengen jeweils weniger als 2.5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.

Linearität

Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimoddosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffiziente Patienten

Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmax und AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmax und AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyte bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Gilenyadosis erforderlich.

Leberinsuffiziente Patienten

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Gilenya ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.

Ältere Patienten

Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich wäre. Allerdings sind die klinischen Erfahrungen bei Patienten über 55 Jahren begrenzt.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimodphosphat sind klinisch nicht relevant.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimodphosphat.

Präklinische Daten

Das vorklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das lymphoide System (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), Lunge (erhöhtes Gewicht, Glattmuskelhypertrophie am bronchioalveolären Übergang) und Herz (negativer chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Veränderungen und Degeneration des Herzmuskels) bei mehreren Arten; Blutgefässe (Vaskulopathie) nur bei der Ratte und Hypophyse, Vormagen, Leber, Nebennieren, Magendarmtrakt und Nervensystem nur bei hohen Dosen (häufig in Zusammenhang mit Anzeichen einer allgemeinen Toxizität) bei mehreren Arten.

Mutagenität und Kanzerogenität

Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.

In einem 2-jährigen Bioassay bei der Ratte mit oralen Fingolimoddosen bis zur maximal verträglichen Dosis von 2.5 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 50-fach höheren Grenze entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer über 2 Jahre laufenden Studie bei Mäusen wurde in einer Dosis ab 0.25 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei täglicher Gabe einer 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 6-fach höheren Grenze entspricht, ein Anstieg der Inzidenz maligner Lymphome festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Fingolimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (10 mg/kg) (ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis entspricht dieser Wert einer ungefähr 150-fach höheren Grenze) weder Auswirkungen auf die Spermienzahl/-motilität noch auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten.

Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.

Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen. In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten wurde im Vergleich zu adulten Tieren keine zusätzliche Organtoxizität festgestellt. Wiederholte Stimulationen mit Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH) ergaben während des Behandlungszeitraums moderat schwächere Reaktionen, am Ende eines 8-wöchigen Erholungszeitraums waren die funktionellen Immunreaktionen jedoch in vollem Umfang wiederhergestellt.

Fingolimod wurde während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Bei trächtigen Kaninchen passierten Fingolimod und seine Metabolite die Plazentaschranke.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

60916 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2016.

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