Oestrogel Gel 3 Disp 80 G

Oestrogel Gel 3 Disp 80 G

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiolum hemihydricum.

Hilfsstoffe: excipiens ad gelatum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Gel für lokale Anwendung.

1 Hub = 1,25 g Gel entspricht 0,75 mg 17β-estradiol hemihydricum.

1 Dosierungsmass = 2,5 g Gel entspricht 1,5 mg 17β-estradiol hemihydricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Östrogenmangel-Symptome als Folge der natürlichen oder operativ verursachten Menopause:

Hitzewallungen, Palpitationen, Schweissausbrüche, Urogenitalatrophie und die damit verbundenen Symptomen wie Stimmungsschwankungen, (Irritabilität, depressive Verstimmung) und Schlafstörungen.

Prophylaxe oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Bei Patientinnen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets mit einem Gestagen ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet werden, und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Täglich 1 Dosierungsmass oder 2 Hübe Oestrogel (2,5 g Gel) grossflächig auf Schultern und Arme applizieren. Oestrogel kann entweder kontinuierlich oder zyklisch angewendet werden.

Kontinuierliche Anwendung: jeden Tag ohne Pause applizieren.

Zyklische Anwendung: 1× tägliche Applikation während 25 Tagen mit einer Pause während 5 Tagen; anschliessend erneuter Beginn der Behandlung.

Die Dosierung muss der Symptomatik und dem Stoffwechsel der Patientin individuell angepasst werden.

In gewissen schweren Fällen mit Persistieren der menopausalen Symptome kann die Dosis bis auf 5 g Gel pro Tag erhöht werden. Wenn sich Zeichen einer zu hoch angesetzten Dosierung, insbesondere ein Spannungsgefühl in den Brüsten, bemerkbar machen, muss die Dosis verringert werden.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Oestrogel-Therapie durch eine sequentielle Gestagentherapie nach folgendem Schema ergänzt werden: Wird Oestrogel kontinuierlich zugeführt, so empfiehlt sich, das Gestagen (z.B. Progesteron 200 mg pro Tag, Medroxyprogesteron 5-10 mg pro Tag, Norethisteron 5 mg pro Tag, Norethisteronacetat 1-5 mg pro Tag oder Dydrogesteron 10-20 mg pro Tag) während 10-14 Tagen (vorzugsweise 12 Tagen) pro Monat einzunehmen.

Bei zyklischer Applikation von Oestrogel sollte das Gestagen jeweils an Tag 14-25 des Zyklus gegeben werden.Bei beiden Anwendungsarten tritt nach der 12-tägigen Gestagentherapie in der Regel eine Entzugsblutung auf.

Anwendung

Gel nach der Morgentoilette grossflächig auf die trockene Haut von Schultern und Armen unter Verwendung des Dosierungsmasses auftragen.

Vor dem Ankleiden 2 Minuten trocknen lassen.

Oestrogel nie auf die Brüste applizieren.

Die Haut im Applikationsbereich soll weder gerötet noch gereizt sein.

Die Anwendungszone soll nicht mit fetthaltigen Kosmetika behandelt werden.

Oestrogel ist farblos, geruchlos und erzeugt keine Flecken.

Dispenser

Verschlusskappe entfernen, Dispenser mit einer Hand ergreifen und andere Hand unter die Öffnung halten, um das Gel aufzunehmen. Pumpe ganz niederdrücken und mit der anderen Hand austretendes Gel aufnehmen. Bei jedem Erstgebrauch eines Dispensers kann ein 1- bis 2-maliges Betätigen der Pumpe erforderlich sein, bis das Gel freigesetzt wird. Die erste Gel-Dosis kann ungenau bemessen sein; es wird deshalb empfohlen, sie zu verwerfen. Nach 1 Monat (2 Hub pro Tag) kann sich die angegebene Gel-Dosis verringern; diese soll nicht mehr verwendet werden. Es wird empfohlen, den Dispenser nicht länger zu verwenden. Nach jedem Gebrauch soll der kleine Stopfen, der bei der ersten Verwendung nach dem Abheben der Verschlusskappe entfernt wurde, wieder in die Mündung eingesetzt werden.

Tube

Oestrogel-Tube durch Einstechen der Verschlusskappe mit dem speziell dafür vorgesehenen Stopfen öffnen.

Gel durch leichten gleichmässigen Druck auf die Tube in die Rille des Dosierungsmasses geben: diese Menge entspricht einer Dosis von 2,5 g Oestrogel (1,5 mg Östradiol).

Oestrogel ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

Oestrogel darf nicht angewendet werden bei:

  • bekanntem oder vermutetem Brustkrebs,
  • bekanntem oder vermutetem Endometriumkarzinom oder anderer  östrogenabhängiger Neoplasie,
  • nicht behandelte Endometriumhyperplasie,
  • diagnostisch nicht abgeklärter abnormaler Vaginalblutung,
  • schwere Lebererkrankung,
  • früherer oder bestehender venöser thromboembolischer Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
  • früherer oder bestehender arterieller thromboembolischer Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),
  • Porphyrie,
  • bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Estradiol) oder gegen andere Bestandteile des Gels,
  • bekannter oder vermuteter Schwangerschaft,
  • Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko- verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell und sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Bei Frauen mit intaktem Uterus soll immer die Östrogensubstitution mit einem zyklischen Verabreichung von einem Gestagen ergänzt werden (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose: HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an Behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Bedingungen, die eine Überwachung erfordern

Falls einer der folgenden Befunde besteht, in der Vergangenheit bestand und/oder in der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung vorhanden war, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Die folgende Krankheiten können während eines Östrogenbehandlung sich verschlimmern oder wiederauftreten, insbesondere bei:

  • Risikofaktoren für östrogenabhängigen Tumoren, z.B. verwandte ersten Grades mit Brustkrebs,
  • Endometriumhyperplasie in der Vergangenheit,
  • Leiomyom (fibroide Veränderungen des Uterus) oder Endometriose,
  • Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse,
  • Lebererkrankung (z.B. Leberadenom),
  • Cholelithiasis,
  • Bluthochdruck,
  • Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung,
  • Migräne oder schwere Kopfschmerzen,
  • systemischer Lupus erythematodes (SLE),
  • Epilepsie,
  • Asthma,
  • Otosklerose.

Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich im Falle von einer Vorgeschichte oder Anhalten von Thrombophlebitis, Sicherzellanämie,  Herz- oder Niereninsuffizienz, Gallengangkrankheiten, Oedem,  anhaltende Blutungen, Tetanie, multiple Sklerose.

Gründe für einen sofortige Abbruch der Behandlung

Die Behandlung muss sofort abgesetzt werden in folgenden Fällen:

  • Erste Anzeichen von Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen thromboembolischen Ereignissen,
  • zerebrovaskuläre Störungen,
  • plötzliche Seh- oder Hörstörungen,
  • Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
  • signifikanter Blutdruckanstieg,
  • Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion,
  • erkennbares Wachstum von Myomen,
  • Schwangerschaft,
  • bei Eintreten einer der übrigen unter «Kontraindikationen» angegebenen Bedigungen.

Koronaren Herzkrankheiten und Schlaganfall

Eine Hormonersatzbehandlung sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studie zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahren, mittleres Alter 63 Jahren), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1.22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1.71).

Ebenso war in der WHI-Studie das cerebrovaskuläre Risiko erhöht (relatives Risiko 1.31 [95% CI 1.02-1.68].

Im Östrogen-Monotherapie Arm der WHI-Studie wurden hysterektomisierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0.91 [95% CI 0.75-1.12]. Hingegen war das Risiko für cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77].

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des Kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29].

Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von cerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Östrogen oder kombinierte Östrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.

Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 versus 7) und das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes über 5 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und 8 vom 1‘000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt.

Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle vom VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre pro 1‘000 Frauen und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf. Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47] und jenes einer Lungenembolie war 1.34 [95% CI 0.70-2.55].

Es gibt Daten, die darauf vorschlagen, dass eine transdermale Applikation von Östrogenen mit einem geringeren Risiko thromboembolischer Ereignisse assoziiert ist als eine orale Applikation.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wenn möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen. Rauchen, schwere Fettsucht ( BMI über 30 kg/m2) und systemischer Lupus erythematodes und zunehmendes Alter erhöhen das Risiko für venöse Thromboembolien. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophile-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu schenken, um venöse Thromboembolien nach dem chirurgischen Eingriff zu verhindern. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich eine Brustuntersuchungen durch den Arzt und eine monatliche Selbstuntersuchungen durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat und nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01].

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten eines erhöhtes Risiko in bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75] und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch auf die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48] verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]. Für Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12].

Endometriumkarzinom

Das Risiko des Endometriumkarzinom bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Östrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint vor der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogen-Behandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Östrogen und Medroxyprogesteronacetat) keine signifikante Erhöhung des Risikos für das Ovarialkarzinom unter kombinierter Hormonersatzbehandlung.

Demenz

In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten,  placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten, equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]. Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population, oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des  Nutzen-Risikoverhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Weitere Vorsichtsmassnahme

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien vorschlagen darauf, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Oestrogel) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Interaktionen

Die Metabolisierung von Östrogenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die dafür bekannt sind, arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450 Enzyme, zu induzieren. Dazu gehören z.B. Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Östrogenen induzieren.

Bei transdermaler Hormonsubstitutionstherapie wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Östrogene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.

Eine erhöhte Metabolisierung der Östrogene und der Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Oestrogel hat während der Schwangerschaft und der Stillzeit keine Indikation. Die Anwendung von Oestrogel ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweis auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Die Milch könnte auch geringe Östrogenmengen enthalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Definition der Häufigkeiten: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) selten (≥1/10'000, <1/1000) sehr selten (<1/10'000)

Neoplasmen

Gelegentlich: Brustkrebs.

Selten: Endometriumkarzinom.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen.

Störung des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Migräne.

Selten: Schwindel.

Augen

Sehr selten: Kontaktlinsen-Unverträglichkeit.

Herz

Selten: Thromboembolische Ereignisse (Venenthrombose, Lungenembolie), Myokardinfarkt, Schlaganfall.

Sehr selten: Verschlimmerung von Krampfadern, Blutdruckanstieg.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit, Blähungen, Bauchkrämpfe.

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholelithiasis.

Selten: Leberfunktionsstörungen, Cholestase, cholestatischer Ikterus.

Haut

Gelegentlich: Chloasma.

Selten: polymorphes Erythem, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Spannungsgefühl in den Brüsten, Metrorrhagien, Entzugsblutung, Veränderungen der Vaginalflora, Endometriumhyperplasie.

Selten: Verschlimmerung einer Mastopathie, Vergrösserung von einen Leiomyomen des Uterus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rötung, Pruritus oder Hautausschlag), Ödeme, Schweregefühl in den Beinen, Gewichtszunahme.

Selten: Schmerzen in den Beinen.

Überdosierung

Aufgrund der Darreichungsform ist eine akute Überdosierung mit Östradiol unwahrscheinlich. Mögliche Symptome einer zu hohen Dosierung sind Meteorismus, Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen und Flüssigkeitsretention. Die Behandlung besteht in einer Dosisreduktion bzw. ggf. einer Unterbrechung der Therapie. Infolge der verzögerten Elimination aus dem subkutanen Estradiol-Depots kann nicht ausgeschlossen werden, dass allfällige Überdosierungssymptome nach dem Absetzen von Oestrogel nur relativ langsam zurückgehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03.

Oestrogel ist ein farbloses Gel, das als Wirkstoff ein physiologisches Hormon - 17β-Östradiol - enthält. Das perkutane Gel ermöglicht, dass das Hormon die Haut durchdringt, im subkutanen Bereich ein Depot bildet und in unveränderter Form direkt in die Blutbahn gelangt.

Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Östrogene liegt, wie der aller Steroidhormone intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Östrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, wie z.B. in Mammae, Uterus, Vagina und Urethra sowie in Osteoblasten.

Östradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause, die dem Sistieren der Ovarialfunktion entspricht, produziert der weibliche Organismus nur noch sehr geringe Mengen Östradiol, namentlich durch eine Umwandlung von Nebennierenrindensteroiden. Dieser Vorgang wird durch Aromatase und 17β-Hydroxysteroid-Deshydrogenase, die welche im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vorkommen, und Androstendion sowie Testosteron in Östradiol umwandeln.

Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen, Stimmungstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Infolge des durch den Östrogenmangel bedingten Knochenabbaus entwickelt sich bei einer grösseren Zahl von Frauen nach der Menopause eine Osteoporose, vor allem an Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk. Durch eine frühzeitige Hormonsubstitution in geeigneter Dosierung kann der postmenopausale Verlust der Knochenmasse vermieden bzw. die Entwicklung einer postmenopausalen Osteoporose verzögert werden.

Durch die Behandlung können Werte ähnlich denjenigen der ersten Hälfte der Follikelphase erreicht werden. Diese Konzentrationen bleiben so lange erhalten, dass eine einzige tägliche Applikation von Östradiol ausreichend ist. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Östradiol (E2) zu Östron (E1) von <1 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden. Somit gewährleistet Oestrogel eine physiologische Östrogensubstitution.

In einer Studie rief Oestrogel eine mässige Verminderung der Thrombozytenaggregation hervor, veränderte jedoch die Blutgerinnung nicht im Sinne einer Hyperkoagulabilität.

Unabhängig von der Art der Verabreichung üben die Östrogendosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, auch eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie, ohne ergänzende sequentielle Gestagenbehandlung, erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und somit das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Auch bei der Verabreichung des Gels ohne ergänzende sequentielle Gestagentherapie kommt es zu einer übermässigen Proliferation des Endometriums.

Pharmakokinetik

Absorption

Ca. 10% der applizierten Dosis werden resorbiert und bilden ein subkutanes Depot.

Distribution

Östradiol wird schrittweise aus dem subkutanen Depot resorbiert. Nach einer Einzelapplikation von 2,5 g Oestrogel, entsprechend 1,5 mg Östradiol, wird innerhalb von ca. 12 h eine Plasmakonzentration von 80 pg/ml (295 pmol/l) erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Östradiol beträgt 32-50% einer vergleichbaren, p.o. verabreichten Östradiol-Dosis.

Bei täglicher Verabreichung von Oestrogel nehmen die Plasma-Östradiolkonzentrationen entsprechend der verabreichten Dosis zu, wobei diese Zunahme aber nicht dosisproportional ist. So wurden nach 1 Behandlungswoche Plasmakonzentrationen von 68 pg/ml (250 pmol/l) nach einer Dosis von 1,5 mg pro Tag und 103 pg/ml (380 pmol/l) nach 3 mg pro Tag gemessen. Diese Werte bleiben bis zur nächsten Applikation von Oestrogel stabil, wobei das subkutane 17β-Östradiol-Depot den Wirkstoff regelmässig und kontinuierlich freisetzt.

Metabolismus

Östradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.

Die wichtigsten Metaboliten sind Östriol, Östron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Diese sind weit weniger wirksam als Östradiol.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination von Östradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1  h. Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/Tag/m². Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt grösstenteils im Urin. Östrogenmetaboliten unterliegen zudem einem enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe und Genotoxizität ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für die Frauen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen bei Frauen siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Oestrogel soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) und unerreichbar für Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

46638 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Dezember 2011.

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