Novofem Filmtabl Disp 28 Stk

Novofem Filmtabl Disp 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolum, Norethisteroni acetas.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Hydroxypropylcellulosum, Talcum, Magnesii stearas.

Film:

Weisse Filmtablette: Hypromellosum, Glyceroli triacetas, Talcum.

Rote Filmtablette: Hypromellosum, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171) und Propylenglycolum, Talcum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Jede Kalenderpackung enthält:

16 rote Filmtabletten zu je 1 mg Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum).

12 weisse Filmtabletten zu je 1 mg Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) und 1 mg Norethisteronum acetas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Hormonersatztherapie (HRT) bei Estrogenmangelerscheinungen im Klimakterium bei Frauen mit intaktem Uterus.
  • Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.

Die Erfahrung bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren ist beschränkt.

Dosierung/Anwendung

Novofem ist ein kontinuierlich anzuwendendes, sequentiell-kombiniertes Hormonersatzpräparat für Frauen mit intaktem Uterus. Das Estrogen wird kontinuierlich verabreicht. Das Gestagen wird während 12 Tagen des 28-tägigen Zyklus zugegeben.

In der folgenden Reihenfolge wird täglich eine Tablette eingenommen: Estrogentherapie (rote Filmtablette) für 16 Tage, gefolgt von 12 Tagen Estrogen/Gestagen-Therapie (weisse Filmtablette). Nach Einnahme der letzten weissen Filmtablette wird die Behandlung am folgenden Tag mit der ersten roten Filmtablette einer neuen Kalenderpackung fortgesetzt.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Novofem zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.

Beginn der Einnahme

Frauen mit noch regelmässigem Menstruationszyklus oder Frauen, die von einer sequentiellen Hormontherapie zu Novofem wechseln, sollen am 1. Zyklustag mit der Einnahme der ersten Tablette beginnen. Alle anderen Patientinnen können an einem beliebigen Tag mit der Therapie beginnen.

In der Regel tritt am Anfang eines neuen Therapiezyklus eine menstruationsähnliche Blutung auf.

Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während der ersten Behandlungswochen erreicht. Eine Umstellung auf ein höherdosiertes Präparat ist dann angezeigt, wenn die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.

Vergessene Einnahme

Falls die Patientin vergisst, eine Tablette einzunehmen, sollte die vergessene Tablette sobald als möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen könnte durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Ältere Patientinnen: Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.

Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe ist Novofem nicht indiziert.

Niereninsuffizienz: Novofem wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Novofem wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Novofem kontraindiziert.

Kontraindikationen

  • bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. Verdacht auf Brustkrebs
  • bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumore bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
  • Unbehandelte Endometriumhyperplasie
  • nicht abgeklärte Genitalblutung
  • bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumore
  • akute oder chronische Lebererkrankungen mit erhöhten Transaminasen
  • bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
  • bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
  • Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Porphyrie
  • Schwangerschaft/Stillzeit
  • bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Untersuchungen

Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und kürzest mögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

  • Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. Verdacht darauf
  • Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
  • Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust oder plötzlich auftretender Exophthalmus oder Diplopie
  • Plötzliche Hörstörungen
  • Signifikanter Blutdruckanstieg
  • Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
  • Erkennbares Wachstum von Myomen
  • Zunahme epileptischer Anfälle
  • Schwangerschaft.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Novofem wieder auftreten oder sich verschlechtern könnten:

  • Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
  • benigne Brustveränderung
  • Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
  • Leiomyome oder Endometriose
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
  • Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
  • Hypertonie
  • Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
  • Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
  • Cholelithiasis
  • Asthma
  • Epilepsie
  • Systemischer Lupus erythematodes
  • Schwere chronische Depressionen
  • Chorea minor
  • Otosklerose
  • Fettstoffwechselstörungen

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR) an Brustkrebs zu erkranken war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02–1.50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).

Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88–2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21–1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95–1.12]).

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumshyperplasie und Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Estrogen-Monotherapie höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung (über mindestens 5-10 Jahre) mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen einhergeht. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten auf ein ähnliches oder nur geringfügig niedrigeres Risiko bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT hin. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren HRT 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Anwenderinnen.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Novofem enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09–3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75–1.12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01–2.29]).

Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten von kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.

Ischämischer Schlaganfall

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.

Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39–3.25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen») eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas (BMI >30 kg/m²), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.

Bei Frauen, welche bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen werden.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollten diese 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit dem Arzt aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21–3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurden unter einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Novofem ausgeschlossen werden.

Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Novofem) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Uterine Myome können unter einer Estrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Novofem besitzt keine kontrazeptive Wirkung.

Novofem enthält ca. 37 mg Laktose. Patientinnen mit einem schweren Laktase-Mangel, sollten diese Menge beachten. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450 Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.

Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor, eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.

Enzyminhibitoren: Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Novofem Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.

Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Novofem die Cyclosporinspiegel erhöht wird, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Novofem neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Novofem steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.

Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Veränderungen der Glukosetoleranz ändern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Einnahme von Novofem ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Tritt unter Anwendung von Novofem eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Humandaten liegen nur in begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Foetus hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet. Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Novofem aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warn­hin­weise und Vorsichts­massnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während klinischer Studien mit einem Hormonersatzpräparat, das mit Novofem vergleichbar ist, berichtet wurden, waren ein Spannungsgefühl in der Brust und Kopfschmerzen jeweils bei >10% der Patientinnen.

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen können unter einer Estrogen-Gestagen-Therapie auftreten. Die Angaben zur Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen beruhen auf klinischen Studien, die mit einem Hormonersatzpräparat durchgeführt wurden, das mit Novofem vergleichbar ist.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Neoplasmen

Gelegentlich: Mammakarzinom.

Infektionen

Häufig: Vaginale Candidose.

Immunsystem

Selten: Allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Libidostörungen (nicht näher spezifiziert).

Selten: Nervosität.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Benommenheit, Insomnia.

Gelegentlich: Migräne.

Selten: Schwindel.

Gefässe

Häufig: Erhöhter Blutdruck, Verschlechterung einer Hypertonie.

Gelegentlich: Periphere thromboembolische Ereignisse.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Blähungen, Nausea, abdominale Schmerzen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen.

Selten: Völlegefühl, Diarrhoe.

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholelithiasis.

Haut

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie.

Selten: Akne.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl in der Brust.

Häufig: Vaginalblutung, Vergrösserung von Uterus-Myomen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ödeme.

Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen-Gestagen- Behandlung berichtet wurde, sind:

Fibroadenome der Brust, Endometriumkarzinom, Harnwegsinfekte, Angioödem, Gewichtsabnahme, Flüssigkeitsretention, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, Palpitationen, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, Obstipation, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Urtikaria, Chloasma, Hirsutismus, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.

Überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FB05

Novofem ist ein zweiphasiges, sequentiell-kombiniertes Estrogen-Gestagen-Präparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution in der Peri- und Postmenopause.

Wirkungsmechanismus

Das in Novofem enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen, es mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer Osteoporose entgegen.

Norethisteronacetat (NETA) ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons.

Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.

Während der Behandlung tritt eine monatliche Abbruchblutung auf.

Die biologische Aktivität von Novofem auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse zeigt sich in einer Reduktion des menopausalen FSH-Spiegels.

Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach dem Eintreten der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig; deshalb kann die Wirkung von Novofem geringer sein als bei höheren Estrogendosen. Der Schutz besteht, solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Klinische Studien

In Placebo-kontrollierten Studien wurde kam es unter 1 mg Estradiol/Tag zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter.

Pharmakokinetik

Estradiol:

Absorption

Mikronisiertes Estradiol, wie es in Novofem vorliegt, wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innert 5-8 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Effektes nur etwa 3%.

Distribution

Estradiol zirkuliert an SHBG (37%) und Albumin (61%) gebunden, während nur 1-2% ungebunden vorliegen.

Estradiol und seine Metabolite sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.

Metabolismus

Der Metabolismus von 17β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven und inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden.

Elimination

Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol beträgt etwa 1 Tag.

Estradiol und seine Metabolite werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronid- und Sulfat-Konjugate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.

Norethisteronacetat (NETA):

Absorption

NETA wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und in Norethisteron umgewandelt. Nach Einnahme von 1 mg werden innerhalb von 0.5 bis 1.5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 9 ng/ml (im Bereich von 6 bis 11 ng/ml) erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60%.

Distribution

NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden.

NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.

Metabolismus

NETA unterliegt einem First-Pass-Effekt in der Leber und anderen Organen. Die wichtigsten Metaboliten sind 5α-dihydro-Norethisteron und tetrahydro-Norethisteron.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt zwischen 8-11 Stunden. Die Metabolite werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid- und Sulfat-Konjugate ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroide des Wachstums bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

Reproduktionstoxizität

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet. Wie andere Gestagene verursacht Norethisteron eine Virilisierung weiblicher Foeten bei Ratten und Affen. Bei hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

56184 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, CH - 8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK - 2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

Februar 2015.

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