Simponi Fertigspritze 50 Mg/0.5ml 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Golimumab.

Hilfsstoffe: Sorbitol (E420), L-Histidin, L-Histidin Monohydrochlorid Monohydrat, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze:

Eine Fertigspritze (0,5 ml) enthält 50 mg Golimumab.

Eine Fertigspritze (1 ml) enthält 100 mg Golimumab.

Injektionslösung in einem Pen (vorgefüllter Injektor, SmartJect):

Ein Pen (0,5 ml) enthält 50 mg Golimumab.

Ein Pen (1 ml) enthält 100 mg Golimumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis (RA)

Simponi ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur:

  • Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich MTX, unzureichend gewesen ist. Simponi verbessert nachweislich die körperliche Funktionsfähigkeit bei dieser Patientengruppe.
  • Behandlung der schweren, aktiven und progredienten rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit MTX behandelt worden sind. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass Simponi in Kombination mit MTX die in Röntgenaufnahmen bestimmte Progressionsrate von Gelenkschäden verringert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Psoriasis Arthritis (PsA)

Simponi ist zur Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit MTX zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende antirheumatische Basistherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist. Simponi verringert nachweislich die Progressionsrate der peripheren Gelenkschäden, bestimmt anhand von Röntgenaufnahmen bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Axiale Spondyloarthritis

Ankylosierende Spondylitis (AS)

Simponi ist indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axiale SpA)

Simponi ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer, aktiver nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen einer Entzündung mit erhöhtem C-reaktivem Protein (CRP) und Magnetresonanztomographie (MRT)-Befund, die auf nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Colitis ulcerosa (CU)

Simponi ist indiziert zur Behandlung der mässigen bis schweren, aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroiden und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA) unzureichend angesprochen, diese nicht vertragen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer solchen Therapie haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Simponi ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, der nicht-radiographischen axialen Spondyloarthritis oder der Colitis ulcerosa erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Patienten, die Simponi erhalten, soll die Patienten-Hinweiskarte mit Warnhinweisen ausgehändigt werden.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Simponi 50 mg wird einmal im Monat, und zwar jeweils am selben Tag des Monats, verabreicht.

Simponi ist in Kombination mit MTX zu verabreichen.

Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis (AS), nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis

Simponi 50 mg wird einmal im Monat, und zwar jeweils am selben Tag des Monats, verabreicht.

Für alle oben genannten Indikationen wird den verfügbaren Daten zufolge ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 bis 14 Behandlungswochen (d.h. nach 3–4 Dosen) erzielt. Die Fortführung der Behandlung ist bei Patienten, bei denen innerhalb dieser Zeit kein therapeutischer Nutzen belegt werden kann, zu überdenken.

Patienten mit einem Körpergewicht >100 kg

Für alle oben genannten Indikationen ist bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg, die nach 3 oder 4 Dosen kein ausreichendes klinisches Ansprechen erzielen, eine Erhöhung der Dosis von Golimumab auf 100 mg einmal monatlich abzuwägen, wobei das erhöhte Risiko für das Auftreten bestimmter schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter der 100-mg-Dosis im Vergleich zur 50-mg-Dosis zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Fortführung der Behandlung ist bei Patienten, bei denen nach der Anwendung von 3 bis 4 zusätzlichen 100 mg-Dosen kein therapeutischer Nutzen belegt werden kann, zu überdenken.

Colitis ulcerosa

Patienten mit einem Körpergewicht <80 kg

Als Initialdosis wird 200 mg Simponi verabreicht, gefolgt von 100 mg nach 2 Wochen und danach alle 4 Wochen 50 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg

Als Initialdosis wird 200 mg Simponi verabreicht, gefolgt von 100 mg nach 2 Wochen und danach alle 4 Wochen 100 mg, wobei das erhöhte Risiko für das Auftreten bestimmter schwerwiegender Arzneimittelwirkungen unter der 100-mg-Dosis im Vergleich zur 50-mg-Dosis zu berücksichtigen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Mehrheit der Patienten sprach innerhalb von 6 Wochen klinisch an. Die verfügbaren Daten geben gewisse Hinweise für einen verzögerten Wirkungseintritt nach initial erfolgloser Therapie. Bei ungenügendem Ansprechen ist aber spätestens bei Woche 14 eine Weiterführung der Therapie zu überdenken.

Ausgelassene Dosis

Wenn ein Patient die Injektion von Simponi am vorgesehenen Datum vergessen hat, muss er die vergessene Dosis injizieren, sobald er sich daran erinnert. Die Patienten sind anzuweisen, nicht die doppelte Dosis zu injizieren, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Die Anwendung der nächsten Dosis muss gemäss den folgenden Anweisungen erfolgen:

  • Wenn die Dosis weniger als 2 Wochen überfällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosis injizieren und bei seinem ursprünglichen Dosierungsschema bleiben.
  • Wenn die Dosis mehr als 2 Wochen überfällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosis injizieren, und beginnend mit dem Datum dieser Injektion sollte ein neues Dosierungsschema etabliert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Zu nicht-radiographischer axialer Spondylarthritis liegen für Patienten >50 Jahre keine Daten vor.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei diesen Patientengruppen wurde Simponi nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Simponi bei Patienten unter 18 Jahren sind noch nicht geprüft worden. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung. Nach einer ordnungsgemässen Schulung in subkutaner Injektionstechnik können sich die Patienten Simponi selbst injizieren, wenn der Arzt dies für angemessen erachtet; mit ärztlicher Überwachung, falls erforderlich. Die Patienten sind anzuweisen, die gesamte Dosis von Simponi gemäss der in der Packungsbeilage enthaltenen ausführlichen Anleitung zur Verabreichung zu injizieren. Falls mehrere Injektionen erforderlich sind, sollten die Injektionen an verschiedenen Körperstellen erfolgen. Hinweise zur Verabreichung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive Tuberkulose (TB) oder andere schwere Infektionen wie eine Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Die Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Simponi engmaschig auf Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, überwacht werden. Da die Elimination von Golimumab bis zu 5 Monate dauern kann, ist die Beobachtung über diesen Zeitraum fortzusetzen. Bei Auftreten einer schweren Infektion oder einer Sepsis muss die Behandlung mit Simponi abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Simponi darf nicht bei Patienten mit einer klinisch relevanten akuten Infektion angewendet werden. Bei der Erwägung der Anwendung von Simponi bei Patienten mit einer chronischen Infektion bzw. mit einer anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektion ist Vorsicht geboten. Die Patienten sind auf mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen hinzuweisen, die es zu vermeiden gilt.

Patienten, die TNF-Blocker anwenden, sind anfälliger für schwere Infektionen. Unter der Behandlung mit Simponi wurden bakterielle Infektionen (einschliesslich Sepsis und Pneumonie), mykobakterielle Infektionen (einschliesslich TB), systemische Mykosen und opportunistische Infektionen, darunter auch Infektionen mit letalem Verlauf, beschrieben. Die Patienten zeigten oft eher eine disseminierte als eine lokalisierte Erkrankung. Fälle von disseminierter Tuberkulose, Histoplasmose und Herpes-Infektion sind berichtet worden. In einigen Fällen traten diese schwerwiegenden Infektionen bei Patienten unter einer begleitenden immunsuppressiven Therapie auf, die zusätzlich zur Grunderkrankung das Auftreten von Infektionen begünstigen kann. Patienten, bei denen während einer Behandlung mit Simponi eine neue Infektion auftritt, sind engmaschig zu überwachen und einer vollständigen diagnostischen Evaluierung zu unterziehen. Bei Auftreten einer neuen schwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis ist die Anwendung von Simponi zu unterbrechen und eine geeignete antimikrobielle oder antimykotische Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei Patienten, die in Gebieten gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in denen systemische Mykosen, z.B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose, endemisch vorkommen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Simponi vor deren Einleitung oder Weiterführung sorgfältig abzuwägen. Bei diesen Risikopatienten muss eine invasive Pilzinfektion vermutet werden, falls eine schwerwiegende systemische Erkrankung auftritt. Die Prüfung auf Antigene und Antikörper kann bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen. Die diagnostische Abklärung und therapeutischen Massnahmen, einschliesslich einer allfälligen empirischen antimykotischen Therapie, sind in Absprache mit einem Experten für invasive Pilzinfektionen durchzuführen. Das Risiko für eine schwerwiegende Pilzinfektion, das unter Umständen ohne diagnostische Erhärtung mittels spezifischer Labortests abgeschätzt werden muss, soll gegen die Risiken einer antimykotischen Therapie abgewogen werden.

Tuberkulose

Es wurden Fälle von Tuberkulose bei mit Simponi behandelten Patienten beschrieben. Es ist zu beachten, dass es sich bei den meisten beschriebenen Tuberkulosefällen um eine extrapulmonale Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber als disseminierte Erkrankung manifestierte.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Simponi müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven («latenten») Tuberkulose beurteilt werden. Diese Beurteilung muss eine ausführliche klinische Anamnese umfassen, die folgende Aspekte berücksichtigt: Vorliegen einer Tuberkulose in der Anamnese oder möglicher früherer Kontakt zu Tuberkulosekranken sowie vorherige und/oder bestehende immunsuppressive Therapie. Geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder ein Tuberkulose-Bluttest und eine Thoraxröntgenaufnahme, sind bei allen Patienten durchzuführen (möglicherweise gelten hierfür lokale Empfehlungen). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Untersuchungen in der Hinweiskarte des Patienten festzuhalten. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-Hauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf keine Therapie mit Simponi eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Bei Verdacht auf eine latente Tuberkulose ist ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose zu konsultieren. In allen nachfolgend beschriebenen Situationen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Simponi sehr sorgfältig abzuwägen.

Wird eine inaktive («latente») Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der Einleitung der Therapie mit Simponi eine Behandlung der latenten Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen begonnen werden.

Bei Patienten, die mehrere bzw. signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose aufweisen und negativ auf eine latente Tuberkulose getestet wurden, ist vor Beginn der Behandlung mit Simponi eine Anti-Tuberkulose-Therapie in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten latenten oder aktiven Tuberkulose, zu der keine Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, ist ebenfalls vor der Behandlung mit Simponi eine Anti-Tuberkulose-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Fälle von aktiver Tuberkulose sind bei mit Simponi behandelten Patienten während und nach der Behandlung einer latenten Tuberkulose aufgetreten. Patienten, die Simponi erhalten, einschliesslich Patienten mit einem negativen Test auf eine latente Tuberkulose, Patienten mit Behandlung einer latenten Tuberkulose oder Patienten, die zuvor wegen einer Tuberkuloseinfektion behandelt wurden, sollten engmaschig bezüglich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, dass sie ärztlichen Rat einholen müssen, wenn während oder nach der Behandlung mit Simponi Anzeichen/Symptome (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsabnahme, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus (d.h. Oberflächenantigen-positiv) sind und die mit einem TNF-Blocker, einschliesslich Simponi, behandelt wurden. In einigen Fällen kam es zu einem letalen Verlauf.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Simponi eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren.

Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Simponi benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen. Adäquate Daten über die Behandlung von Patienten, die HBV-Träger sind, mit einem TNF-Blocker in Verbindung mit einer antiviralen Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Simponi abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung ist einzuleiten.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Die mögliche Bedeutung einer Therapie mit TNF-Blockern bei der Entwicklung maligner Erkrankungen ist nicht bekannt. Basierend auf dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein potenzielles Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder sonstigen Malignomen bei Patienten, die mit einem TNF-Blocker behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen eine maligne Erkrankung auftritt und die weiterbehandelt werden sollen, ist bei der Erwägung der Anwendung von TNF-Blockern Vorsicht geboten.

Maligne Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Nach Markteinführung wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahren) beschrieben, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤18 Jahren). Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Lymphom und Leukämie

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu allen TNF-Blockern, einschliesslich Simponi, wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von Lymphomen beschrieben als bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Im Rahmen der klinischen Studien der Phasen IIb und III zu Simponi bei RA, PsA und AS war die Inzidenz an Lymphomen bei den mit Simponi behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Fälle von Leukämie wurden bei Patienten berichtet, die mit einem TNF-Antagonisten, einschliesslich Simponi, behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit anderen TNF-Blockern behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Die Mehrheit der Fälle trat bei adoleszenten und jungen erwachsenen Männern auf, die fast alle eine gleichzeitige Behandlung mit Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) wegen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erhielten. Das potentielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Simponi sollte sorgfältig bedacht werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Andere maligne Erkrankungen

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien der Phasen IIb und III zur Anwendung von Simponi bei RA, PsA, AS und CU entsprach die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (mit Ausnahme der Inzidenz an nicht-melanomatösem Hautkrebs) unter Simponi der Inzidenz in den Kontrollgruppen.

In einer explorativen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung von Simponi bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma bronchiale wurden bei den mit Simponi behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beschrieben als bei den Patienten der Kontrollgruppe (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Signifikanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

In einer explorativen klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung eines anderen TNF-Blockers, Infliximab, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurden bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen – meist in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich – beschrieben als bei den Patienten der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Daher ist im Hinblick auf die Anwendung eines jeglichen TNF-Blockers bei Patienten mit COPD sowie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens Vorsicht geboten.

Kolondysplasie/-karzinom

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung mit Simponi das Risiko für die Entwicklung einer Dysplasie oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Bei Patienten unter Simponi mit neu diagnostizierten Dysplasien müssen Risiken und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft werden und es sollte geprüft werden, ob die Therapie weitergeführt werden soll.

Hautkrebs

Melanom ist bei Patienten, die mit TNF-Blockern, einschliesslich Simponi, behandelt wurden, berichtet worden. Merkelzellkarzinom ist bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Dekompensierte Herzinsuffizienz

Fälle von exazerbierender und neu auftretender dekompensierter Herzinsuffizienz sind unter der Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Simponi, beschrieben worden. Einige Fälle endeten tödlich. In einer klinischen Studie zu einem anderen TNF-Blocker wurden Exazerbationen der dekompensierten Herzinsuffizienz und eine erhöhte Letalität infolge einer dekompensierten Herzinsuffizienz beschrieben. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurde Simponi nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) ist Simponi mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Bei Patienten, die neue Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome sich verschlechtern, muss Simponi abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Neurologische Ereignisse

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Simponi, wurde mit Fällen einer Erstmanifestation oder einer Exazerbation der klinischen Symptome und/oder dem radiologischen Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschliesslich multipler Sklerose sowie peripherer demyelinisierender Erkrankungen, in Zusammenhang gebracht. Bei Patienten mit einer vorbestehenden oder vor kurzem neu aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankung ist vor der Einleitung der Therapie mit Simponi das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit einem TNF-Blocker sorgfältig abzuwägen.

Das Absetzen von Simponi ist zu erwägen, falls sich eine dieser Erkrankungen entwickelt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Chirurgischer Eingriff

Es liegen nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit der Therapie mit Simponi bei Patienten vor, die sich einem chirurgischen Eingriff, einschliesslich Gelenkersatz, unterzogen. Die lange Halbwertzeit ist zu berücksichtigen, wenn ein chirurgischer Eingriff geplant wird. Ist bei einem Patienten während der Behandlung mit Simponi ein chirurgischer Eingriff erforderlich, so ist der Patient engmaschig auf Infektionen zu überwachen, und es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Immunsuppression

Es besteht die Möglichkeit, dass TNF-Blocker, einschliesslich Simponi, die körpereigenen Abwehrmechanismen gegen Infektionen und maligne Erkrankungen beeinträchtigen, da TNF Entzündungsreaktionen vermittelt und die zellulären Immunantworten moduliert.

Autoimmunprozesse

Der durch die Behandlung mit einem TNF-Blocker bedingte relative TNF-alpha-Mangel kann zur Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Treten bei einem Patienten nach der Behandlung mit Simponi Symptome auf, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, und wird der Patient positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) getestet, so ist die Therapie mit Simponi abzusetzen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämatologische Reaktionen

Nach Markteinführung wurde über Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, aplastische Anämie und Thrombozytopenie bei Patienten berichtet, die TNF-Blocker erhalten. Über Zytopenien, einschliesslich Panzytopenie, wurde im Zusammenhang mit Simponi in klinischen Studien selten berichtet. Allen Patienten muss geraten werden, sich sofort in ärztliche Behandlung zu geben, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf Blutkrankheiten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) hindeuten. Ein Abbruch der Simponi-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten erfolgen.

Gleichzeitige Gabe von TNF-Antagonisten und Anakinra

In klinischen Studien wurden schwerwiegende Infektionen und Neutropenie bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und einem anderen TNF-Blocker, Etanercept, ohne zusätzlichen klinischen Nutzen beobachtet. Aufgrund der Art der unerwünschten Ereignisse unter dieser Kombinationstherapie, können ähnliche Toxizitäten auch bei der Kombination von Anakinra und anderen TNF-Blockern resultieren. Eine Kombination von Simponi mit Anakinra wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Gabe von TNF-Antagonisten und Abatacept

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, mit der gleichzeitigen Gabe von TNF-Antagonisten und Abatacept verbunden, ohne zusätzlichen klinischen Nutzen im Vergleich zur alleinigen Gabe von TNF-Antagonisten. Eine Kombination von Simponi mit Abatacept wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

Eine erhöhte Rate unerwünschter Wirkungen, insbesondere Infektionen, ist bei der Kombination mehrerer Biologika beschrieben worden. Die Informationen bezüglich gleichzeitiger Anwendung von Simponi mit anderen Biologika sind limitiert, schliessen aber die Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, nicht aus. Eine Kombination von Simponi mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.

Wechsel zwischen biologischen DMARDs

Der Wechsel von einem Biologikum zu einem anderen muss mit Vorsicht erfolgen, da die überlappende biologische Aktivität das Infektionsrisiko weiter erhöhen könnte.

Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien

Patienten, die mit Simponi behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten. Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Bei Patienten mit TNF-Blocker Therapie sind die Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe limitiert. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen.

Die Anwendung anderer infektiöser therapeutischer Agenzien wie lebende attenuierte Bakterien (z.B. Instillation von BCG in die Blase zur Krebsbehandlung) kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht bei mit Simponi behandelten Patienten anzuwenden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung sind schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktion) nach der Verabreichung von Simponi beschrieben worden. Einige dieser Reaktionen traten nach der ersten Verabreichung von Simponi auf. Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Anwendung von Simponi unverzüglich abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Latexempfindlichkeit

Die Nadelkappe des vorgefüllten Injektors (Pen)/der Fertigspritze wird aus latexhaltigem trockenem Naturkautschuk hergestellt und kann bei latexempfindlichen Personen allergische Reaktionen auslösen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In den Phase-III-Studien zu der RA, der PsA und der AS ergaben sich unter der Behandlung von Simponi insgesamt keine Unterschiede im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse (UEs), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und schwerwiegende Infektionen bei Patienten mit einem Lebensalter ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten. Die vorliegende Datenlage bei UC-Patienten lässt keine diesbezügliche Aussage zu. Jedoch ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht und besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf das Auftreten von Infektionen geboten.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Simponi bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt. Bei der Anwendung von Simponi bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hilfsstoffe

Simponi enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit Fruktoseintoleranz, einer seltenen, erblich bedingten Stoffwechselstörung, dürfen Simponi nicht anwenden.

Mögliche Medikationsfehler

Simponi ist in den Stärken 50 mg und 100 mg für die subkutane Verabreichung zugelassen. Wichtig ist, die richtige Stärke zu verwenden, damit die unter «Dosierung» genannte korrekte Dosis verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Um sicherzustellen, dass die Patienten nicht unter- oder überdosiert werden, muss auf die Verabreichung der richtigen Stärke besonders geachtet werden.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Biologika

Die Kombination von Simponi mit anderen Biologika, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Simponi angewendet werden, einschliesslich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methotrexat

Die begleitende Anwendung von MTX bei Patienten mit RA, PsA oder AS führt zwar zu höheren Steady-State-Talspiegeln von Simponi, allerdings deuten die Daten nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Simponi oder MTX hin (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Golimumab bei Schwangeren vor. Aufgrund der TNF-Hemmung könnte durch die Anwendung von Golimumab während der Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Golimumab bei Schwangeren wird nicht empfohlen; Golimumab darf in der Schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig medizinisch indiziert ist.

Golimumab ist plazentagängig. Nach der Behandlung mit einem TNF-blockierenden monoklonalen Antikörper während der Schwangerschaft wurde der Antikörper noch bis zu 6 Monaten im Serum der Säuglinge nachgewiesen, die von den behandelten Frauen geboren wurden. Somit könnten diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero Golimumab ausgesetzt waren, ist für 6 Monate nach der letzten während der Schwangerschaft erfolgten Golimumab-Injektion nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Golimumab fortführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Golimumab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Es wurde gezeigt, dass Golimumab bei Affen in die Muttermilch übergeht, und da Humanimmunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden, dürfen Frauen nach der Behandlung mit Golimumab mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Simponi besitzt möglicherweise in geringem Mass Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Verabreichung von Simponi kann es zu Schwindel kommen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zu RA, PsA, AS, nr-axiale SpA und CU war eine Infektion der oberen Atemwege die am häufigsten beschriebene unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) und trat bei 12,6% der mit Golimumab behandelten Patienten sowie im Vergleich dazu bei 11,0% der Patienten in den Kontrollgruppen auf. Die zu Simponi beschriebenen schwerwiegendsten UAWs umfassen schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Sepsis, Pneumonie, TB, invasive Pilzinfektionen und opportunistische Infektionen), demyelinisierende Erkrankungen, Hypertonie, Lymphome, Reaktivierung von HBV, dekompensierte Herzinsuffizienz, Autoimmunprozesse (Lupus-ähnliches Syndrom), hämatologische Reaktionen, schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen), Vaskulitis, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis), Hautkrebs, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktion und Leukämie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die in klinischen Studien und im Rahmen der weltweiten Anwendung von Golimumab nach der Marktzulassung beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) sind in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb der genannten Systemorganklassen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach der Häufigkeit gemäss folgender Festlegung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 1

Tabellarische Liste der UAWs

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Infektion der oberen Atemwege (Nasopharyngitis, Pharyngitis, Laryngitis und Rhinitis)

Häufig:

Bakterielle Infektionen (z.B. Entzündung des Unterhautzellgewebes), Infektion der unteren Atemwege (z.B. Pneumonie), virale Infektionen (z.B. Grippe und Herpes), Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektionen, Abszess

Gelegentlich:

Sepsis, einschliesslich septischer Schock, Pyelonephritis

Selten:

Tuberkulose, opportunistische Infektionen (z.B. invasive Pilzinfektionen [Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Pneumozystose], bakterielle, atypische mykobakterielle und Protozoeninfektionen), Hepatitis-B-Reaktivierung, bakterielle Arthritis, infektiöse Bursitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:

Neubildungen (z.B. Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom und melanozytisches Muttermal)

Selten:

Lymphom, Leukämie, Melanom

Einzelfälle

Hepatosplenales T-Zell-Lymphom*, Merkelzellkarzinom*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie

Gelegentlich:

Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie

Selten:

Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Allergische Reaktionen (Bronchospasmus, Überempfindlichkeit, Urtikaria), Auto-Antikörper-Positiv

Selten:

Schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen), Vaskulitis (systemisch), Sarkoidose, Lupus-ähnliches Syndrom

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich:

Schilddrüsenerkrankungen (z.B. Hypothyreose, Hyperthyreose und Kropf)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:

Blutglukose erhöht, Lipide erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Depression, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie

Gelegentlich:

Gleichgewichtsstörung

Selten:

Demyelinisierende Erkrankungen (zentral und peripher), Geschmacksstörung

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Sehstörungen (z.B. verzerrtes Sehen und verminderte Sehschärfe), Konjunktivitis, allergische Reaktion am Auge (z.B. Juckreiz und Reizung)

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Arrhythmie, ischämische Koronararterienerkrankungen

Selten:

Dekompensierte Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlechterung)

Gefässerkrankungen

Häufig:

Hypertonie

Gelegentlich:

Thrombose (z.B. tiefe Venen- und arterielle Thrombose), Erröten

Selten:

Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Asthma und verwandte Symptome (z.B. Keuchen und bronchiale Hyperreaktivität)

Gelegentlich:

Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Übelkeit, entzündliche Magen- und Darmerkrankungen (z.B. Gastritis und Kolitis), Stomatitis

Gelegentlich:

Obstipation, gastroösophageale Refluxerkrankung

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT)-Werte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST/GOT)-Werte

Gelegentlich:

Cholelithiasis, Lebererkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Dermatitis

Gelegentlich:

Bullöse Hautreaktionen, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis, palmar/plantar und pustulöse Form), Urtikaria

Selten

Exfoliation der Haut, Vaskulitis (kutan)

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten:

Lupus-ähnliches Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

Harnblasenerkrankungen, Nierenerkrankungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Brusterkrankungen, Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Fieber, Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Urtikaria, Induration, Schmerz, Bluterguss, Juckreiz, Reizung und Parästhesie), Beschwerden im Brustbereich

Selten:

Verzögerte Wundheilung

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig:

Knochenbrüche

* Beobachtet bei anderen TNF-Blockern, bisher nicht in klinischen Studien mit Golimumab.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Infektionen

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien war die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung eine Infektion der oberen Atemwege. Diese trat auf bei 12,6% der mit Golimumab behandelten Patienten (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 60,8; 95%-KI: 55,0-67,1) und im Vergleich dazu bei 11,0% der Patienten in den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 54,5; 95%-KI: 46,1-64,0). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Studien betrug die Inzidenz an Infektionen der oberen Atemwege pro 100 Patientenjahre 36,0 (95%-KI: 34,9-37,2) Ereignisse bei mit Golimumab behandelten Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren.

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien wurden bei 23,0% der mit Golimumab behandelten Patienten (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 132,0; 95%-KI: 123,3-141,1) im Vergleich zu 20,2% der Patienten in den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 122,3; 95%-KI: 109,5-136,2) Infektionen beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Teilen der Studien betrug die Inzidenz an Infektionen pro 100 Patientenjahre 83,5 (95%-KI: 81,8-85,3) Ereignisse bei mit Golimumab behandelten Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren.

In der kontrollierten Phase der Studien zur RA, PsA und AS und nr-axialen SpA wurden bei 1,2% der mit Golimumab behandelten Patienten und bei 1,2% der Patienten in den Kontrollgruppen schwere Infektionen beobachtet. Die Inzidenz an schweren Infektionen pro 100 Patientenbeobachtungsjahre in der kontrollierten Phase der Studien zur RA, PsA und AS und nr-axialen SpA betrug 7,3 (95%-KI: 4,6-11,1) für die Golimumab 100 mg Gruppe; 2,9 (95%-KI: 1,2-6,0) für die Golimumab 50 mg Gruppe und 3,6 (95%-KI: 1,5-7,0) für die Placebo Gruppe. In der kontrollierten Phase der Studien zur CU wurden während der Golimumab Induktionsphase bei 0,8% der mit Golimumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5% der Patienten in den Kontrollgruppen schwere Infektionen beobachtet. Zu den unter Golimumab beobachteten schwerwiegenden Infektionen zählten: Tuberkulose, bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen und andere opportunistische Infektionen. Einige dieser Infektionen verliefen tödlich.

In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren war die Häufigkeit von schweren Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen und Tuberkulose, grösser bei Patienten, die mit 100 mg Golimumab behandelt wurden als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten. Die Inzidenz aller schweren Infektionen pro 100 Patientenjahre betrug 4,3 (95%-KI: 3,8-4,8) bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, und 2,6 (95%-KI: 2,1-3,2) bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten.

Maligne Erkrankungen

Lymphom

Während den pivotalen Studien war die Inzidenz an Lymphomen bei den mit Golimumab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Bis zu einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren war in den kontrollierten und unkontrollierten Zeitabschnitten dieser Studien die Inzidenz an Lymphomen bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, höher als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten. Lymphome wurden bei 9 Patienten diagnostiziert (8 in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Golimumab und 1 in der Behandlungsgruppe mit 50 mg Golimumab). Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,12 (0,05-0,24) Ereignisse für Golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,16) Ereignisse für Golimumab 50 mg und 0,00 (0,00-0,59) Ereignisse für Placebo. Der Grossteil der Lymphome trat in der Studie GO-AFTER auf, für die Patienten mit vorheriger Exposition zu TNF-Blockern, mit längerer Dauer der Erkrankung und mit stärker therapierefraktärer Erkrankung rekrutiert wurden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere maligne Erkrankungen

In den kontrollierten Zeitabschnitten der pivotalen Studien und während einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren war die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (ausschliesslich nicht-melanomatösem Hautkrebs) für die Golimumab-Gruppe und die Kontrollgruppe ähnlich. Bis zum Ablauf einer ungefähr 2-jährigen Beobachtungszeit war die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (ausschliesslich nicht-melanomatösem Hautkrebs) ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung.

In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren wurde bei 5 Patienten unter Placebo, 10 Patienten unter Golimumab 50 mg und 29 Patienten unter Golimumab 100 mg ein nicht-melanomatöser Hautkrebs diagnostiziert. Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,38 (0,27-0,52) Ereignisse für Golimumab (kombiniert) und 0,90 (0,29-2,10) Ereignisse für Placebo.

In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von 2 Jahren wurden maligne Erkrankungen, bei denen es sich nicht um ein Melanom, nicht-melanomatösen Hautkrebs oder ein Lymphom handelte, bei 5 Patienten unter Placebo, 19 Patienten unter Golimumab 50 mg und 30 Patienten unter Golimumab 100 mg diagnostiziert. Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,47 (0,35-0,63) Ereignisse für Golimumab (kombiniert) und 0,90 (0,29-2,10) Ereignisse für Placebo (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien zur Anwendung bei Asthma bronchiale beschriebene Fälle

Im Rahmen einer explorativen klinischen Studie erhielten Patienten mit schwerem persistierendem Asthma bronchiale in Woche 0 subkutan eine Aufsättigungsdosis von Golimumab (150% der zugewiesenen Behandlungsdosis) und danach alle 4 Wochen bis Woche 52 subkutan Golimumab 200 mg, Golimumab 100 mg bzw. Golimumab 50 mg. In der kombinierten Gruppe der mit Golimumab behandelten Patienten (n=230) traten 8 maligne Erkrankungen auf, in der Placebogruppe (n=79) keine. Ein Lymphom wurde bei 1 Patienten beschrieben, ein Hautkrebs (kein Melanom) bei 2 Patienten und andere maligne Erkrankungen bei 5 Patienten. Es kam zu keinem gehäuften Auftreten einer bestimmten Art maligner Erkrankungen.

Im Rahmen des placebokontrollierten Zeitabschnitts der Studie betrug die Inzidenz (95%-KI) an malignen Erkrankungen jeglicher Art pro 100 Patientenbeobachtungsjahre in der Golimumab-Gruppe 3,19 (1,38–6,28). Bei den in dieser Studie mit Golimumab behandelten Patienten in dieser Studie betrug die Inzidenz an Lymphomen 0,40 (95%-KI: 0,01–2,20), die Inzidenz an Hautkrebs (ausser Melanom) 0,79 (95%-KI: 0,10–2,86) und die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen 1,99 (95%-KI: 0,64–4,63) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Bei den Patienten der Placebogruppe betrug die Inzidenz an diesen Erkrankungen 0,00 (95%-KI: 0,00–2,94) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Neurologische Ereignisse

In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren wurde eine höhere Inzidenz an demyelinisierenden Erkrankungen bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten, beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhte Leberwerte

In der kontrollierten Phase pivotaler Studien zur RA und PsA kam es bei einem ähnlichen Anteil der Patienten in der Golimumab- wie in der Kontrollgruppe (22,1 bis 27,4% der Patienten) zu einem leichten Anstieg der ALT (>1× und <3× obere Normgrenze [ONG]); in den Studien zu AS und nr-axialer SpA war der Anteil der Patienten, bei denen ein leichter Anstieg der ALT auftrat, bei den mit Golimumab behandelten Patienten (26,9%) höher als bei den Patienten in den Kontrollgruppen (10,6%). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien zur RA und zur PsA mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 5 Jahren war die Inzidenz an leichten ALT-Erhöhungen bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlich wie bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Innerhalb der AS-Patientengruppe war die Inzidenz an leichten ALT-Erhöhungen bei den mit Golimumab behandelten Patienten höher als bei den Patienten in der Kontrollgruppe. In der kontrollierten Phase pivotaler Studien in CU kam es während der Golimumab Induktionsphase bei einem ähnlichen Anteil der mit Simponi behandelten Patienten wie in der Kontrollgruppe (8,0 vs. 6,9%) zu einem leichten Anstieg der ALT (>1× und <3× ONG). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien zur CU mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 1 Jahr lag die Inzidenz eines leichten Anstiegs der ALT bei 19,4% der Patienten, die während der Erhaltungsphase der CU-Studie Golimumab erhielten.

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zur RA und AS kam es gelegentlich zu einer Erhöhung der ALT auf ≥5× ONG, und zwar bei einem grösseren Anteil der mit Golimumab behandelten Patienten (0,4 bis 0,9%) als der Patienten in den Kontrollgruppen (0,0%). Eine solche Tendenz wurde in der PsA-Patientengruppe nicht beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Studien zur RA, PsA und AS mit einer medianen Beobachtungsdauer von 5 Jahren war die Inzidenz an ALT-Erhöhungen ≥5× ONG bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlich wie bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Es wurden keine Fälle während den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der nr-axialen SpA Studie (bis zu einem Jahr) berichtet. Im Allgemeinen waren diese Erhöhungen nicht von Symptomen begleitet und die Veränderungen bildeten sich sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Golimumab oder einer Modifikation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel teilweise oder vollständig zurück. In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zur CU kam es während der Golimumab Induktionsphase bei einem ähnlichen Anteil der mit Simponi behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten (0,3 vs. 1,0%) zu einem Anstieg der ALT ≥5× ONG. In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der pivotalen Studien zur CU mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 1 Jahr lag die Inzidenz eines Anstiegs der ALT ≥5× ONG bei 0,7% der Patienten, die während der Erhaltungsphase der CU-Studie Golimumab erhielten.

Im Rahmen der pivotalen Studien zur RA, PsA, AS und nr-axialen SpA trat bei einem mit Golimumab behandelten Patienten in einer RA Studie, der eine vorbestehende Leberfunktionsstörung aufwies und als konfundierend eingestufte Arzneimittel erhielt, eine nicht infektiöse letal verlaufende Hepatitis mit Ikterus auf. Die Funktion von Golimumab als beteiligter oder verschlimmernder Faktor kann nicht ausgeschlossen werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien traten bei 5,4% der mit Golimumab behandelten Patienten, verglichen mit 2,0% der Patienten in den Kontrollgruppen, Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab kann das Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle erhöhen. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in den meisten Fällen leicht- bis mässiggradig ausgeprägt, die häufigste Form war ein Erythem an der Injektionsstelle. Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten im Allgemeinen keine Absetzung des Arzneimittels.

In kontrollierten Phase-IIb- und Phase-III-Studien zur Anwendung bei RA, PsA, AS, nr-axialer SpA, schwerem persistierendem Asthma bronchiale und Phase II/III Studien bei CU traten bei den mit Golimumab behandelten Patienten keine anaphylaktischen Reaktionen auf.

Autoimmunantikörper

In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien wurden bis zum Ablauf einer 1-jährigen Beobachtung 3,5% der mit Golimumab behandelten Patienten und 2,3% der Patienten in den Kontrollgruppen erstmals positiv auf antinukleäre Antikörper (ANA) getestet (mit einem Titer von mindestens 1:160). Bei Patienten mit negativem Befund auf Anti-dsDNA-Antikörper zu Studienbeginn wurde nach 1 Jahr Beobachtung gelegentlich eine Bildung von Antikörpern gegen dsDNA beobachtet.

Immunogenität

In den Phase-III-Studien zur RA, zur PsA, zur AS und zur nr-axialen SpA wurden bis Woche 52 bei 5% (119/2255) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen und, wo getestet, erwiesen sich in vitro fast alle Antikörper als neutralisierend. Bei allen rheumatologischen Indikationen wurde eine ähnliche Inzidenz beobachtet. Die Anwendung von MTX als Begleitmedikation führte zu einem geringeren Anteil an Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, als die Behandlung mit Golimumab ohne MTX (ca. 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).

In den Phase-II und Phase-III CU Studien wurden bis Woche 54 bei 3% (26/946) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. In vitro hatten 68% (21/31) der Patienten mit positivem Befund auf Antikörper neutralisierende Antikörper. Die Begleitmedikation mit Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und MTX) führte zu einer niedrigeren Anzahl an Patienten mit Antikörpern gegen Golimumab (1%, 4/308) im Vergleich zu Patienten, die mit Golimumab ohne Immunmodulatoren (3%, 22/638) behandelt wurden.

Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab ist mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert und kann bei einem Teil der Patienten die Wirksamkeit vermindern, und erhöht das Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle; aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit positivem Befund auf Antikörper gegen Golimumab ist es jedoch nur begrenzt möglich, hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Golimumab und den klinischen Wirksamkeits- oder Sicherheitsparametern definitive Schlussfolgerungen zu ziehen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da Analysen zur Immunogenität spezifisch für das jeweilige Präparat und Testverfahren sind, ist ein Vergleich der Antikörperinzidenz mit der Antikörperinzidenz bei der Anwendung anderer Präparate nicht zulässig.

Überdosierung

In einer klinischen Studie wurden Einzeldosen von bis zu 10 mg/kg intravenös verabreicht, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität auftrat. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB06

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Golimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl mit den löslichen als auch mit den membranständigen bioaktiven Formen von humanem TNF-alpha hochaffine, stabile Komplexe bildet und so die Bindung von TNF-alpha an die entsprechenden Rezeptoren verhindert.

Die Bindung von humanem TNF durch Golimumab neutralisiert nachweislich die TNF-alphainduzierte Zelloberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle E-Selektin, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM)-1 und interzelluläres Adhäsionsmolekül (ICAM)-1 durch humane Endothelzellen. In vitro hemmt Golimumab ausserdem die TNF-induzierte Freisetzung von Interleukin(IL)-6, IL-8 und Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) durch humane Endothelzellen.

Es wurde eine Verbesserung des Spiegels von C-reaktivem Protein (CRP) gegenüber den Placebogruppen beobachtet, und die Behandlung mit Simponi führte im Vergleich zur Kontrollbehandlung zu einer signifikanten Senkung der Serumspiegel von IL-6, ICAM-1, Matrix-Metalloproteinase (MMP)-3 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), verglichen mit den Ausgangswerten. Darüber hinaus wurden der TNF-alpha-Spiegel bei RA- und AS-Patienten sowie der IL-8-Spiegel bei PsA-Patienten gesenkt. Diese Veränderungen wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet und im Allgemeinen bis Woche 24 aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei mehr als 1500 Patienten im Alter von ≥18 Jahren, bei denen mindestens 3 Monate vor dem Screening eine mittelschwere bis schwere aktive RA gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war, gezeigt. Die Patienten wiesen mindestens 4 geschwollene und 4 druckschmerzhafte Gelenke auf. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan verabreicht.

In der Studie GO-FORWARD wurden 444 Patienten eingeschlossen, die trotz der Anwendung von MTX in einer gleichbleibenden Dosierung von mindestens 15 mg/Woche eine aktive RA aufwiesen und nicht mit einem TNF-Blocker vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo plus MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi 100 mg plus Placebo. Patienten, die Placebo plus MTX erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi 50 mg plus MTX umgestellt. In Woche 52 wurden die Patienten in eine unverblindete Langzeit-Studienverlängerung aufgenommen.

In der Studie GO-AFTER wurden 445 Patienten eingeschlossen, die bereits mit einem oder mehreren der TNF-Blocker Adalimumab, Etanercept oder Infliximab vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg. Die Fortsetzung einer begleitenden DMARD-Therapie mit MTX, Sulfasalazin (SSZ) und/oder Hydroxychloroquin (HCQ) während der Studie war zulässig. Als Gründe für das Absetzen vorangegangener Therapien mit TNF-Blockern wurden genannt: mangelnde Wirksamkeit (58%), Unverträglichkeit (13%) und/oder Gründe, die sich nicht auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit bezogen (29%; zumeist finanzielle Gründe).

Die Studie GO-BEFORE evaluierte 637 Patienten mit aktiver RA, die weder mit MTX noch mit TNF-Blockern vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo plus MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi 100 mg plus Placebo. In Woche 52 traten die Patienten in eine unverblindete Langzeiterweiterung ein, in der Patienten, die Placebo plus MTX erhalten hatten und mindestens ein druckschmerzhaftes oder geschwollenes Gelenk aufwiesen, auf Simponi 50 mg plus MTX umgestellt wurden.

In der Studie GO-FORWARD waren die (ko-)primären Endpunkte der Anteil an Patienten, die in Woche 14 ein ACR20-Ansprechen erzielten, sowie die Verbesserung des Scores gemäss Health Assessment Questionnaire (HAQ) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. In der Studie GO-AFTER war der primäre Endpunkt der Anteil an Patienten, die in Woche 14 ein ACR20-Ansprechen erzielten. In der Studie GO-BEFORE waren die ko-primären Endpunkte der Anteil an Patienten, die ein ACR50-Ansprechen in Woche 24 erreichten, sowie die Veränderung des modifizierten Sharp-van-der-Heijde-Scores (vdH-S) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert. Neben dem bzw. den primären Endpunkt(en) wurden zusätzlich die Auswirkungen der Behandlung mit Simponi auf die Symptomatik der Arthritis, das radiologische Ansprechen, die körperliche Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität beurteilt.

Im Allgemeinen wurden bis Woche 104 in den GO-FORWARD und GO-BEFORE Studien und bis Woche 24 in der GO-AFTER Studie zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw. 100 mg plus MTX keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. Gemäss Studienplan konnten die Patienten in der Langzeitverlängerung jeder RA Studie nach Ermessen des Studienarztes zwischen der 50 mg und 100 mg Dosis von Simponi wechseln.

Symptomatik:

Die wichtigsten Ergebnisse der Studien GO-FORWARD, GO-AFTER und GO-BEFORE bezüglich des ACR-Ansprechens unter der 50 mg-Dosis von Simponi in den Wochen 14, 24 und 52 sind in Tabelle 2 aufgeführt und nachfolgend beschrieben. Ein Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet.

Von 89 Patienten, die in der Studie GO-FORWARD randomisiert Simponi 50 mg plus MTX erhielten, waren bis Woche 104 noch 48 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen wiesen 40, 33 bzw. 24 Patienten ein ACR-Ansprechen von 20, 50 bzw. 70 in Woche 104 auf. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche Raten von ACR20/50/70-Ansprechen beobachtet.

In der Studie GO-AFTER war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen erzielten, bei den mit Simponi behandelten Patienten grösser als bei den Patienten unter Placebo, und zwar unabhängig vom Grund, der für das Absetzen einer oder mehrerer vorangegangener Therapien mit TNF-Blockern angegeben worden war.

Tabelle 2

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den kontrollierten Abschnitten der Studien GO-FORWARD, GO-AFTER und GO-BEFORE

GO‑FORWARDAktive RA trotz MTX-Therapie

GO‑AFTERAktive RA nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren TNF-Blockern

GO-BEFOREAktive RA, keine Vorbehandlung mit MTX

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

133

89

150

147

160

159

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ACR 20

Woche 14

33%

55%*

18%

35%*

n.z.

n.z.

Woche 24

28%

60%*

16%

31%p=0,002

49%

62%

Woche 52

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

52%

60%

ACR 50

Woche 14

10%

35%*

7%

15%p=0,021

n.z.

n.z.

Woche 24

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

Woche 52

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

36%

42%

ACR 70

Woche 14

4%

14%p=0,008

2%

10%p=0,005

n.z.

n.z.

Woche 24

5%

20%*

2%

9%p=0,009

16%

24%

Woche 52

n.z.

n.z.

n.z.

n.z.

22%

28%

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

* p ≤0,001

n.z.: nicht zutreffend

In der Studie GO-BEFORE erbrachte die Primäranalyse der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (Vergleich der kombinierten Behandlungsgruppen unter Simponi 50 und 100 mg plus MTX mit der alleinigen Anwendung von MTX hinsichtlich des ACR50-Ansprechens) in Woche 24 kein statistisch signifikantes Ergebnis (p=0,053). In Woche 52 war im Gesamtkollektiv der prozentuale Anteil der Patienten, die ein ACR-Ansprechen erreichten, in der Behandlungsgruppe unter Simponi 50 mg plus MTX zwar numerisch, jedoch nicht statistisch signifikant höher als unter der alleinigen Anwendung von MTX (siehe Tabelle 2). Zusätzliche Auswertungen wurden bei Untergruppen durchgeführt, die die indizierte Patientenpopulation mit schwerer, aktiver und progredienter RA widerspiegeln. Der Vergleich von Simponi 50 mg plus MTX mit der alleinigen Anwendung von MTX erbrachte für die indizierte Population einen allgemein stärkeren Effekt als für das Gesamtkollektiv.

In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER, wurde in Woche 14 und in Woche 24 ein klinisch aussagefähiges und statistisch signifikantes Ansprechen gemäss der Disease Activity Scale (DAS) 28 zu jedem vorgegebenen Zeitpunkt beobachtet (p ≤0,001). Bei Patienten, die in dem Simponi-Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt das Ansprechen gemäss DAS28 bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, war das Ansprechen gemäss DAS28 von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich.

In der Studie GO-BEFORE wurde das relevante klinische Ansprechen bestimmt, welches definiert war als die Aufrechterhaltung eines ACR70-Ansprechens über einen zusammenhängenden Zeitraum von 6 Monaten. In Woche 52 erreichten 15% der Patienten der Behandlungsgruppe unter Simponi 50 mg plus MTX ein relevantes klinisches Ansprechen, im Vergleich zu 7% der Patienten der Behandlungsgruppe unter Placebo plus MTX (p=0,018). Von 159 Patienten, die bei der Randomisierung der Behandlung mit Simponi 50 mg plus MTX zugewiesen worden waren, befanden sich in Woche 104 noch 96 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen Patienten zeigten 85 ein ACR20-, 66 ein ACR50- und 53 ein ACR70-Ansprechen in Woche 104. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche Raten von ACR20/50/70-Ansprechen beobachtet.

Radiologisches Ansprechen:

In der Studie GO-BEFORE wurde der Grad der strukturellen Schädigung anhand der Veränderung des vdH-S-Scores gegenüber seinem Ausgangswert bestimmt; beim vdH-S-Score handelt es sich um einen zusammengesetzten Score der strukturellen Schädigung, bei dem das Ausmass und die Zahl der Gelenkerosionen sowie der Grad der Gelenkspaltverengung an Händen/Handgelenken und Füssen radiologisch bestimmt werden. Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis Simponi in Woche 52 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Die Zahl der Patienten ohne Auftreten neuer Erosionen bzw. mit einer Veränderung des vdH-S-Gesamtscores von ≤0 gegenüber dem Ausgangswert war in der Behandlungsgruppe unter Simponi signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p=0,003). Die in Woche 52 beschriebenen radiologischen Befunde wurden bis Woche 104 aufrechterhalten. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die radiologischen Befunde von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich.

Tabelle 3

Mittlere (in Klammern: Standardabweichung) radiologische Veränderung des vdH-S-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert im Gesamtkollektiv der Studie GO-BEFORE

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

160

159

Gesamtscore

Ausgangswert

19,7 (35,4)

18,7 (32,4)

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

1,4 (4,6)

0,7 (5,2)*

Erosionsscore

Ausgangswert

11,3 (18,6)

10,8 (17,4)

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

0,7 (2,8)

0,5 (2,1)

Score für die Gelenkspaltverengung

Ausgangswert

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

0,6 (2,3)

0,2 (2,0)**

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder.

* p=0,015

** p=0,044

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität:

Die körperliche Funktionsfähigkeit und die Behinderung wurden in den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER anhand des Behinderungsindex (DI) des HAQ-DI als separater Endpunkt bestimmt. In diesen Studien zeigte sich beim HAQ-DI in Woche 24 unter Simponi eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bei Patienten, die in dem Simponi-Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt die Verbesserung im HAQ-DI bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, war die Verbesserung im HAQ-DI von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich.

In der Studie GO-FORWARD wurde in Woche 24 bei den mit Simponi behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität gemäss dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 aufgezeigt. Bei Patienten, die in dem Simponi-Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisierte wurden, hielt die Verbesserung der körperlichen Komponente im SF-36 bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, war die Verbesserung in der körperlichen Komponente im SF-36 von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich. In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER wurde eine statistisch signifikante Verbesserung beim Parameter Erschöpfung beobachtet. Der Parameter Erschöpfung wurde bestimmt anhand der Fatigue-Skala des Fragebogensystems Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-REVEAL) bei 405 erwachsenen Patienten untersucht, bei denen trotz der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder mit antirheumatischen Basistherapeutika (DMARDs) eine aktive PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) vorlag. Bei den Patienten in dieser Studie bestand seit mindestens 6 Monaten eine diagnostizierte PsA, und die Patienten wiesen eine zumindest leichtgradige psoriatische Erkrankung auf. Es wurden Patienten mit allen Subtypen der Psoriasis-Arthritis rekrutiert, einschliesslich Patienten mit polyartikulärer Arthritis ohne Rheumaknoten (43%), Patienten mit asymmetrischer peripherer Arthritis (30%), Patienten mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (15%), Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis (11%) sowie Patienten mit Arthritis mutilans (1%). Eine vorangegangene Therapie mit einem TNF-Blocker war nicht zulässig. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan verabreicht. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg zugewiesen. Patienten, die Placebo erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi 50 mg umgestellt. In Woche 52 traten die Patienten in eine offene Langzeiterweiterung ein.

Bei ca. 48% der Patienten wurde die Anwendung von Methotrexat in gleichbleibender Dosierung (≤25 mg/Woche) beibehalten. Die ko-primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ACR20-Ansprechen erzielten und die Veränderung des für PsA modifizierten vdH-S-Gesamtscores in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.

Im Allgemeinen wurden bis Woche 104 zwischen den Dosierungsregimen mit Simponi 50 mg und Simponi 100 mg keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. Gemäss Studienplan konnten die Patienten in der Langzeitverlängerung nach Ermessen des Studienarztes zwischen der 50 mg und 100 mg Dosis von Simponi wechseln.

Symptomatik:

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50 mg-Dosis in Woche 14 und 24 sind in Tabelle 4 aufgeführt und nachfolgend beschrieben.

Tabelle 4

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-REVEAL

Placebo

Simponi50 mg*

na

113

146

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ACR 20

Woche 14

9%

51%

Woche 24

12%

52%

ACR 50

Woche 14

2%

30%

Woche 24

4%

32%

ACR 70

Woche 14

1%

12%

Woche 24

1%

19%

PASIb 75c

Woche 14

3%

40%

Woche 24

1%

56%

* p <0,05 für alle Vergleiche

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

b Psoriasis Area and Severity Index

c Auf der Grundlage einer Untergruppe von Patienten mit einer Beteiligung von ≥3% der Körperoberfläche bei Studienbeginn: 79 Patienten (69,9%) in der Placebogruppe und 109 (74,3%) in der Gruppe mit Simponi 50 mg.

Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet. Bei den Patienten mit den PsA-Subtypen «polyartikuläre Arthritis ohne Rheumaknoten» und «asymmetrische periphere Arthritis» war das in Woche 14 beobachtete ACR20-Ansprechen ähnlich. Die Zahl der Patienten mit anderen PsA-Subtypen war zu gering, um eine aussagekräftige Beurteilung zu erlauben. Das in den Simponi-Behandlungsgruppen beobachtete Ansprechen war bei den Patienten mit MTX-Begleitmedikation und den Patienten ohne MTX-Begleitmedikation ähnlich. Von 146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, waren in Woche 104 noch 70 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen 70 Patienten wiesen 64, 46 bzw. 31 Patienten ein ACR 20/50/70-Ansprechen auf. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche Raten von ACR20/50/70-Ansprechen beobachtet.

In den Wochen 14 und 24 wurde ausserdem ein statistisch signifikantes DAS28-Ansprechen beobachtet (p <0,05).

In der Woche 24 wurde bei den mit Simponi behandelten Patienten Verbesserungen bei den Parametern der für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen peripheren Aktivität (z.B. Zahl geschwollener Gelenke, Zahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) festgestellt. Die Behandlung mit Simponi führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemäss HAQ-DI sowie zu einer signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss den Summenscores für die körperliche und für die psychische Komponente des SF-36. Bei Patienten, die bei dem Simponi-Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt das Ansprechen gemäss DAS28 und HAQ-DI bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, war das Ansprechen gemäss DAS28 und HAQ-DI von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich.

Radiologisches Ansprechen:

Die strukturellen Schädigungen in beiden Händen und Füssen wurden radiologisch anhand der Veränderung des vdH-S-Scores, modifiziert für PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hand, gegenüber dem Ausgangswert bestimmt.

Die Behandlung mit Simponi 50 mg verringerte die Progressionsrate der peripheren Gelenkschäden verglichen mit einer Placebo-Behandlung in Woche 24, bestimmt über die Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert + SD Score 0,27 + 1,3 in der Placebogruppe verglichen mit -0,16 + 1,3 in der Simponi-Gruppe; p=0,011). Von 146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, lagen in Woche 52 für 126 Patienten Röntgenaufnahmen vor, von denen 77% keine Progression verglichen mit dem Ausgangswert zeigten. In Woche 104 lagen für 114 Patienten Röntgenaufnahmen vor und 77% zeigten keine Progression zum Ausgangswert. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, zeigten ähnliche Anteile von Patienten von Woche 104 bis 256 keine Progression verglichen mit dem Ausgangswert.

Axiale Spondyloarthritis

Ankylosierende Spondylitis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-RAISE) bei 356 erwachsenen Patienten untersucht, die eine aktive Ankylosierende Spondylitis (definiert als Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]-Score ≥4 und ein Wert ≥4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm für den Gesamt-Rückenschmerz) aufwiesen. Die für diese Studie rekrutierten Patienten wiesen trotz bestehender oder vorangegangener Behandlung mit NSAR oder DMARDs eine aktive Erkrankung auf und waren nicht mit TNF-Blockern vorbehandelt. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan verabreicht. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo, Simponi 50 mg bzw. Simponi 100 mg zugewiesen. Die Fortsetzung einer begleitenden DMARD-Therapie (MTX, SSZ und/oder HCQ) war zulässig. Der primäre Endpunkt war der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) 20-Ansprechen erzielten. Bis Woche 24 wurden placebokontrollierte Daten zur Wirksamkeit erhoben und analysiert.

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis sind in Tabelle 5 aufgeführt und nachfolgend beschrieben. Im Allgemeinen wurden bis Woche 24 zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw. 100 mg keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameter beobachtet. Gemäss Studienplan konnten die Patienten in der Langzeitverlängerung nach Ermessen des Studienarztes zwischen der 50 mg und 100 mg Dosis von Simponi wechseln.

Tabelle 5

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-RAISE.

Placebo

Simponi50 mg*

na

78

138

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ASAS 20

Woche 14

22%

59%

Woche 24

23%

56%

ASAS 40

Woche 14

15%

45%

Woche 24

15%

44%

ASAS 5/6

Woche 14

8%

50%

Woche 24

13%

49%

* p ≤0,001 für alle Vergleiche

a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu den einzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, war von Woche 24 bis 256 der Anteil von Patienten mit einem ASAS 20- und ASAS 40-Ansprechen ähnlich.

In den Wochen 14 und 24 wurde ausserdem ein statistisch signifikantes Ansprechen im Hinblick auf die BASDAI50-, BASDAI70- und BASDAI90-Kriterien (p ≤0,017) beobachtet. Verbesserungen bei den wichtigsten Parametern der Krankheitsaktivität wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet und bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, wurden von Woche 24 bis 256 ähnliche BASDAI-Änderungsraten bezüglich Ausgangswert beobachtet. In Woche 14 wurde bei allen Patienten unabhängig von der Anwendung von DMARDs (MTX, Sulfasalazin und/oder Hydroxychloroquin), vom HLA-B27-Antigenstatus sowie vom CRP-Spiegel bei Studienbeginn eine konsistente Wirksamkeit gemäss dem ASAS 20-Ansprechen beobachtet.

Die Behandlung mit Simponi führte zu erheblichen Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit bedingt durch die Verbesserungen des BASFI in Woche 14 (p <0,001) und 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 war in den Wochen 14 und 24 ebenfalls signifikant verbessert. Bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die Verbesserungen bezüglich körperlicher Funktion und gesundheitsbezogener Lebensqualität von Woche 24 bis Woche 256 ähnlich.

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO AHEAD) bei 197 erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis (definiert als Patienten, welche die ASAS Klassifikationskriterien für axiale Spondyloarthritis, nicht aber die modifizierten New Yorker Kriterien für AS, erfüllten) untersucht. Die für diese Studie rekrutierten Patienten wiesen trotz bestehender oder vorangegangener NSAID Behandlung, eine aktive Erkrankung auf (definiert als BASDAI-Score ≥4 und ein Wert ≥4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm für den Gesamt-Rückenschmerz) und waren nicht mit Biologika, einschliesslich TNF-Blockern, vorbehandelt. Die Patienten wurden randomisiert der subkutanen Verabreichung von Placebo oder Simponi 50 mg alle 4 Wochen zugewiesen. In Woche 16 traten die Patienten in eine unverblindete Phase ein, in der alle Patienten Simponi 50 mg subkutan alle 4 Wochen bis Woche 48 erhielten. Es wurden sowohl Analysen zur Gruppe aller behandelter Patienten (all treated, AT, n=197) als auch zur Gruppe mit Entzündungszeichen definiert durch erhöhtes CRP und aktuelle Hinweise auf Sakroiliitis im MRT zu Studienbeginn durchgeführt. Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsdaten wurden bis Woche 16 gesammelt und analysiert. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein ASAS 20-Ansprechen in Woche 16 erreichten. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt und beschrieben.

Tabelle 6

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-AHEAD in Woche 16

Verbesserungen der Symptomatik

Gruppe aller behandelten Patienten (AT)

Gruppe mit pos. CRP/pos. MRI

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

100

97

27

26

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ASAS 20

40%

71%**

37%

85%*

ASAS 40

23%

57%**

26%

69%*

ASAS 5/6

23%

54%**

26%

77%*

ASAS partielle Remission

18%

33%*

26%

31%

ASDAS-Cb <1,3

13%

33%*

18%

35%

BASDAI 50

30%

58%**

37%

69%*

Entzündungshemmung in den sakroiliakalen Gelenken gemessen mit MRT

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

Nc

87

74

23

21

Mittlere Veränderung des SPARCCd MRT sakroiliakal-Gelenk-Scores

‑0,9

‑5,3**

‑3,5

‑8,2*

a n=Anzahl randomisierte und behandelte Patienten

b Ankylosierende Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT‑Placebo, n=90; AT‑Simponi 50 mg, n=88; pos. CRP/pos. MRI‑Placebo, n=22; pos. CRP/pos. MRI‑Simponi 50 mg, n=23)

c n=Anzahl Patienten mit Ausgangswert und MRT Daten in Woche 16

d SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

** p <0.0001 für Simponi im Vergleich zu Placebo

* p <0.05 für Simponi im Vergleich zu Placebo

Symptomatik:

Statistisch signifikante Verbesserungen der Symptomatik schwerer aktiver nr-axialer SpA wurden bei Patienten, die mit Simponi 50 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 16 gezeigt (Tabelle 6). Schmerzen, beurteilt anhand der VAS für Gesamt-Rückenschmerzen und nächtlichen Rückenschmerzen, zeigten ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung vom Ausgangswert bis Woche 16 (p <0,0001). Patienten, welche mit Simponi 50 mg behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität, gemessen am ASDAS-C (p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen der Symptomatik wurden in Woche 16 bis 24 bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi 50 mg behandelt wurden, beobachtet.

Spinale Mobilität:

Die spinale Mobilität wurde mittels BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) bei Studienbeginn und in Woche 16 erfasst. Patienten, welche mit Simponi 50 mg behandelt wurden, zeigten statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p <0,0001). Ähnliches BASMI-Ansprechen wurde bei den Patienten, die in der Studie verblieben und mit Simponi 50 mg behandelt wurden, in Woche 16 bis 24 beobachtet.

Entzündungshemmung, gemessen mit Magnetresonanztomographie (MRT):

Eine statistisch signifikante Verbesserung im SPARCC Score für sakroiliakale Gelenke gemessen mittels MRT, wurde bei Patienten, die mit Simponi 50 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 16 gezeigt (Tabelle 6).

Körperliche Funktion:

Die Behandlung mit Simponi führte zu erheblichen Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit beurteilt durch Änderungen des BASFI in Woche 16 (p<0,001) im Vergleich zum Ausgangswert. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 war in Woche 16 ebenfalls signifikant verbessert.

Colitis ulcerosa

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten untersucht.

In der Studie zur Induktionsphase (PURSUIT-Induction) wurden Patienten mit einer moderaten bis schweren aktiven Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12; Endoscopy Subscore ≥2) über 6 Wochen behandelt, die auf eine konventionelle Behandlung ungenügend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben oder Kortikosteroide benötigten. Im Dosisfindungsteil der Studie wurden die Patienten in eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert: 400 mg Simponi subkutan (s.c.) verabreicht in Woche 0 und 200 mg in Woche 2 (400 mg/200 mg), 200 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 100 mg in Woche 2 (200 mg/100 mg), 100 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 50 mg in Woche 2 (100 mg/50 mg) oder Placebo s.c. in Woche 0 und 2 (Placebo). Im Dosisbestätigungsteil der Studie wurden 761 Patienten randomisiert, die entweder 400 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 200 mg in Woche 2, 200 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 100 mg in Woche 2 oder Placebo s.c. in Woche 0 und 2 erhielten. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. Die Wirksamkeit von Simponi bis Woche 6 wurde in dieser Studie ermittelt.

Die Resultate der Studie zur Erhaltungstherapie (PURSUIT-Maintenance) basieren auf der Auswertung von 456 Patienten, die in der vorhergehenden Simponi Induktionsphase klinisch angesprochen haben. Die randomisierten Patienten wurden subkutan alle 4 Wochen entweder mit 50 mg Simponi, 100 mg Simponi oder Placebo behandelt. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. Die Kortikosteroide mussten zu Beginn der Erhaltungstherapie-Studie ausgeschlichen werden. Die Wirksamkeit von Simponi bis Woche 54 wurde in dieser Studie ermittelt. In repräsentativen Untergruppen der Körpergewichtskategorien <80 kg und ≥80 kg wurden post-hoc Analysen durchgeführt.

Tabelle 7

Wichtigste Befunde zur Wirksamkeit aus den PURSUIT-Induction und PURSUIT-Maintenance Studien

PURSUIT-Induction

PlaceboN=251

Simponi200/100 mgN=253

Anzahl Patienten in Prozenten

Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 6 a

30%

51%***

Patienten mit klinischer Remission in Woche 6 b

6%

18%***

Patienten mit Mukosaheilung in Woche 6 c

29%

42%**

Änderung des IBDQ Scores von Studienbeginn bis Woche 6

15 ± 31

27 ± 34***

PURSUIT-Maintenance

PlacebodN=154

Simponi50 mgN=151

Simponi100 mgN=151

Anzahl Patienten in Prozenten

Ansprechen auf die Erhaltungstherapie (Patienten mit klinischem Ansprechen bis Woche 54)e

31%

47%**

50%***

Patienten <80 kg

30%(31/105)

49%*(53/108)

49%**(49/100)

Patienten ≥80 kg

35%(17/49)

42%(18/43)

51%(26/51)

Anhaltende Remission (Patienten mit klinischer Remission sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54)f

16%

23%

28%**

Patienten <80 kg

14%(15/105)

26%(28/108)

29%**(29/100)

Patienten ≥80 kg

18%(9/49)

16%(7/43)

26%(13/51)

Anhaltende Mukosaheilung (Patienten mit Mukosaheilung sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54)

27%

42%*

42%**

Patienten <80 kg

26%(27/105)

44%*(47/108)

41%**(41/100)

Patienten ≥80 kg

29%(14/49)

37%(16/43)

45%(23/51)

N= Anzahl Patienten

*** p≤0.001

** p≤0.01

* p≤0.05

a definiert als Reduktion des Mayo Scores seit Studienbeginn um ≥30% und ≥3 Punkte, begleitet von einer Reduktion des Subscores Rectal Bleeding von ≥1 oder eines Subscores Rectal Bleeding von 0 oder 1.

b definiert als Mayo Score ≤2 Punkte, ohne individuellen Subscore >1

c definiert als 0 oder 1 im Endoscopy Subscore des Mayo Scores

d nur Simponi Induktionsphase

e Die Patienten wurden alle 4 Wochen in Bezug auf ihre CU Krankheitsaktivität anhand des partiellen Mayo Scores beurteilt (ein Verlust des Ansprechens wurde durch Endoskopie bestätigt). Deshalb war ein Patient mit aufrechterhaltenem Ansprechen bei jeder Auswertung bis Woche 54 in einem Zustand von anhaltendem klinischem Ansprechen.

f Ein Patient musste in Woche 30 und 54 in Remission sein (ohne einen Verlust des Ansprechens zu jedem Zeitpunkt bis Woche 54 zu zeigen), um eine anhaltende Remission zu erreichen.

Insgesamt erreichten 33% (50/151) der Patienten in der 50 mg Simponi Gruppe und 34% (51/151) der Patienten in der 100 mg Simponi Gruppe in Woche 54 die Aufrechterhaltung der klinischen Remission verglichen mit 22% (34/154) der Patienten in der Placebo Gruppe. Von den Patienten <80 kg erreichten 36% (39/108) der Patienten in der 50 mg Gruppe und 34% (34/100) der Patienten in der 100 mg Gruppe in Woche 54 die Aufrechterhaltung der klinischen Remission verglichen mit 22% (23/105) der Patienten in der Placebo Gruppe. Von den Patienten ≥80 kg erreichten 26% (11/43) der Patienten in der 50 mg Gruppe und 33% (17/51) der Patienten in der 100 mg Gruppe in Woche 54 die Aufrechterhaltung der klinischen Remission verglichen mit 22% (11/49) der Patienten in der Placebo Gruppe.

Insgesamt erlangten 44% (66/151) der Patienten in der 50 mg Gruppe und 46% (70/151) der Patienten in der 100 mg Simponi Gruppe Mukosaheilung in Woche 54 verglichen mit 29% (44/154) der Patienten in der Placebo Gruppe.

Unter den 35% (163/463) der Patienten in klinischer Remission zu Beginn der PURSUIT-Maintenance Studie war der Anteil an Patienten in klinischer Remission sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 in der 50 mg (37%, 19/52) und 100 mg Simponi Gruppe (40%, 23/57) grösser als in der Placebo Gruppe (24%, 13/54).

Unter den 54% (247/456) der Patienten mit Kortikosteroiden als Begleittherapie zu Beginn der PURSUIT-Maintenance Studie war der Anteil an Patienten, die bis Woche 54 anhaltend klinisch ansprachen und die in Woche 54 keine Kortikosteroide als Begleitmedikation erhielten, grösser in der 50 mg Gruppe (38%, 30/78) und 100 mg Simponi Gruppe (30%, 25/82) als in der Placebo Gruppe (21%, 18/87). Der Anteil der Patienten, bei denen bis Woche 54 die Kortikosteroide abgesetzt werden konnten, war in der 50 mg Gruppe (41%, 32/78) und der 100 mg Simponi Gruppe (33%, 27/82) grösser als in der Placebo Gruppe (22%, 19/87).

Simponi verbesserte die Lebensqualität bezüglich eines krankheitsspezifischen Messwertes, IBDQ (siehe Tabelle 6), bezüglich SF-36 (generic 36-item short form survey) und bezüglich EQ-5D anhaltend.

Patienten aus Australien, Neuseeland, Indien, Japan und Südafrika zeigten numerisch vergleichsweise geringere Ansprechraten. Diese Beobachtung beruht jedoch auf kleinen Gruppenumfängen, so dass bei der verfügbaren Datenlage keine statistisch valide Aussage zu den regionalen Unterscheiden und deren Ursachen möglich ist.

Pharmakokinetik

Golimumab zeigte bei Patienten mit RA nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis im Dosisbereich von 0,1 bis 10,0 mg/kg eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung einer s.c. Einzeldosis im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg auch eine dosisproportionale Pharmakokinetik beobachtet.

Absorption

Nach der subkutanen Applikation einer Einzeldosis von Golimumab bei gesunden Probanden oder RA-Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 2 bis 6 Tage. Eine subkutane Injektion von 50 mg Golimumab führte bei gesunden Probanden zu einer maximalen Serumkonzentration (Cmax, Mittelwert ± Standardabweichung) von 3,1 ± 1,4 μg/ml. Sowohl Cmax als auch AUC erhöhten sich proportional zur Dosis im Bereich von 50 mg bis 400 mg bei subkutaner Anwendung.

Nach einer einmaligen s.c. Injektion von 100 mg in den Oberarm, Bauch oder Oberschenkel war die Absorption von Golimumab mit einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von 51% jeweils ähnlich. Da Golimumab nach subkutaner Anwendung eine dosisproportionale Pharmakokinetik zeigte, wird erwartet, dass die absolute Bioverfügbarkeit einer Dosis von 50 mg oder 200 mg Golimumab ähnlich ist.

Distribution

Nach einer einmaligen i.v. Verabreichung in einem Dosierungsbereich von 0,1 bis 10,0 mg/kg bei Patienten mit aktiver RA, lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 58 bis 126 ml/kg. Das Verteilungsvolumen von Simponi deutet darauf hin, dass sich Simponi primär im Gefässsystem und beschränkt extravasal verteilt.

Elimination

Die systemische Clearance von Golimumab wurde auf 6,9 ± 2,0 ml/Tag/kg geschätzt. In gesunden Probanden wurde die terminale Halbwertszeit auf ungefähr 12 ± 3 Tage geschätzt und bei Patienten mit RA, PsA, AS oder CU wurden ähnliche Werte beobachtet.

Nach subkutanen Applikationen von 50 mg Golimumab bei Patienten mit RA, PsA oder AS in Abständen von 4 Wochen erreichte die Serumkonzentration in Woche 12 ein Fliessgleichgewicht. Bei begleitender Anwendung von MTX führte die Therapie mit Golimumab 50 mg s. c. alle 4 Wochen zu einem mittleren Serum-Talspiegel im Fliessgleichgewicht (± Standardabweichung) von ca. 0,6 ± 0,4 μg/ml bei RA-Patienten mit aktiver RA trotz MTX-Therapie bzw. von ca. 0,5 ± 0,4 μg/ml bei Patienten mit aktiver PsA bzw. von ca. 0,8 ± 0,4 μg/ml bei Patienten mit AS. Die mittleren Serum-Talspiegel im Fliessgleichgewicht von Golimumab bei Patienten mit nr-axialer SpA waren ähnlich jener, die bei Patienten mit AS nach subkutaner Verabreichung von 50 mg Golimumab alle 4 Wochen beobachtet wurden.

Bei Patienten mit RA, PsA bzw. AS, die keine Begleitmedikation mit MTX erhielten, waren die Talspiegel von Golimumab im Fliessgleichgewicht um ca. 30% niedriger als bei Patienten, die Golimumab plus MTX erhielten. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit RA, die mit subkutanem Golimumab über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden, verringerte die begleitende Anwendung von MTX die apparente Clearance von Golimumab um ca. 36%. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab jedoch keine Hinweise auf eine Beeinflussung der apparenten Clearance von Golimumab durch die begleitende Anwendung von NSAR, oralen Kortikosteroiden oder Sulfasalazin.

Die Serum-Konzentrationen von Golimumab erreichten das Fliessgleichgewicht ungefähr 14 Wochen nach Therapiebeginn bei Patienten mit CU, die Induktionsdosen von 200 mg und 100 mg Golimumab in Woche 0 und Woche 2 und danach eine subkutane Erhaltungstherapie mit 50 mg oder 100 mg Golimumab alle 4 Wochen erhalten haben. Die subkutane Behandlung mit 50 mg oder 100 mg Golimumab alle 4 Wochen während der Erhaltungsphase führte zu einem mittleren Serum-Talspiegel von ungefähr 0,9 ± 0,5 µg/ml bzw. 1,8 ± 1,1 µg/ml im Fliessgleichgewicht.

Bei Patienten mit CU, die alle 4 Wochen mit 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. behandelt wurden, zeigte eine Begleitmedikation mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP und MTX) keine erkennbare Auswirkung auf den Talspiegel von Golimumab im Fliessgleichgewicht.

Pharmakokinetische Einflussfaktoren

Gewicht: Es bestand eine Tendenz zu höherer apparenter Clearance und Verteilungsvolumen und einer daraus resultierenden niedrigeren Golimumab Exposition mit zunehmendem Körpergewicht. Bei CU Patienten waren apparente Clearance bzw. Verteilungsvolumen schätzungsweise 56% bzw. 61% höher bei Patienten mit höherem Körpergewicht (>84 kg) verglichen mit Patienten mit tieferem Körpergewicht (<60 kg). Der Effekt des Körpergewichts auf die apparente Clearance und das Verteilungsvolumen von Golimumab scheint für Patienten mit RA, AS, PsA oder CU konsistent zu sein.

Anti-Golimumab Antikörper: Patienten, die Antikörper gegen Golimumab entwickelten, wiesen im Fliessgleichgewicht niedrigere Serum-Talspiegel auf.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zur Fruchtbarkeit bei Tieren und keine Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Golimumab durchgeführt.

In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinen reproduktiven Funktion bei Mäusen war die Zahl trächtiger Mäuse nach der Anwendung eines analogen Antikörpers, der die funktionelle Aktivität von murinem TNF-alpha selektiv hemmt, reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf eine Wirkung des analogen Antikörpers auf männliche und/oder auf weibliche Tiere zurückzuführen ist. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die bei Mäusen nach der Anwendung desselben analogen Antikörpers sowie bei Javaneraffen nach der Anwendung von Golimumab durchgeführt wurde, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze/den vorgefüllten Injektor (Pen, SmartJect) in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Simponi wird in einer Fertigspritze bzw. in einem vorgefüllten Injektor (Pen) für den Einmalgebrauch mit der Bezeichnung SmartJect geliefert. Jeder Packung von Simponi liegt eine Anleitung zur Verabreichung bei, die den Gebrauch der Fertigspritze/des Injektors ausführlich beschreibt. Nach der Entnahme der Fertigspritze/des vorgefüllten Injektors aus dem Kühlschrank muss 30 Minuten gewartet werden, damit die Fertigspritze/der vorgefüllte Injektor Raumtemperatur erreicht hat. Erst dann kann Simponi injiziert werden. Die Fertigspritze/der Injektor darf nicht geschüttelt werden.

Die Lösung ist klar bis leicht opalisierend und farblos bis hellgelb und kann einige wenige kleine, durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich.

Simponi darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung Verfärbungen, Eintrübungen oder sichtbare Fremdpartikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61263, 61318 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Dezember 2015.

S-HQSPC-MK8259-SOi-072015/MK8259-CHE-2016-012178

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