Ranexa Ret Tabl 375 Mg 100 Stk

Ranexa Ret Tabl 375 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ranolazinum.

Hilfsstoffe: Ranexa 375: Color: Indigotin (E132), Ranexa 500: Color: Eisenoxid (E172), Ranexa 750: Color: Brillantblau FCF (E133), Tartrazin (E102); Lactosum monohydr. Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ranexa ist in Form von Retardtabletten mit 375 mg, 500 mg und 750 mg Ranolazin erhältlich.

Ranexa 375: Blassblaue ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 375 aufweist.

Ranexa 500: Hellorangefarbene ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 500 aufweist.

Ranexa 750: Blassgrüne ovale Tablette, die auf einer Seite die Prägung 750 aufweist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung für die Patienten mit stabiler Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren.

Dosierung/Anwendung

Dem Patienten muss die Packungsbeilage für Ranexa sowie die Patienten-Informations-Karte ausgehändigt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei jedem Besuch ihre Patienten-Informations-Karte und ihre Medikationsliste dem medizinischen Fachpersonal vorzulegen.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2–4 Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich titriert und je nach Ansprechen des Patienten auf eine empfohlene Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich weiter titriert werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Treten bei einem Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung unerwünschte Ereignisse auf (z.B. Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen), kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa auf 500 mg oder 375 mg zweimal täglich erforderlich sein. Falls die Symptome nach einer Reduktion der Dosis nicht abklingen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Ranexa Retardtabletten müssen im Ganzen eingenommen, also nicht zerkleinert, zerbrochen oder zerkaut werden. Sie können zu den Mahlzeiten oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Begleitende Behandlung mit CYP3A4- und p-Glykopro­tein-(P-gp) Inhibitoren: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten empfohlen, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung empfohlen. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kann bei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein. Bei älteren Patienten traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Geringes Gewicht: Bei Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Bei Patienten mit geringem Gewicht sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Bei Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche: Da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren vorliegen, wird Ranexa nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Mässige oder schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin) oder Klasse III (z.B. Dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung oder Aufwärtstitrierung von Ranolazin an Patienten, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird:

  • Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
  • Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
  • Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
  • Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/Min.) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
  • Ältere Patienten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
  • Patienten mit geringem Gewicht (≤60 kg) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
  • Patienten mit mässiger bis schwerer CHF (NYHA-Klassen III–IV) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren ist eine noch höhere Exposition zu erwarten. Das Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist wahrscheinlich. Wenn Ranexa bei Patienten angewendet wird, die eine Kombination von mehreren dieser Faktoren aufweisen, muss die Überwachung auf unerwünschte Ereignisse häufig erfolgen, und bei Bedarf die Dosis reduziert und die Behandlung abgebrochen werden.

Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissen führt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer, EM) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Den oben genannten Vorsichtsmassnahmen liegt das Risiko bei einem CYP2D6-SM-Patienten zugrunde. Die Massnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status «EM» sind Vorsichtsmassnahmen in geringerem Masse erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z.B. durch Genotypisierung) oder bekanntermassen «EM» ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten Risikofaktoren vorliegt.

Verlängerung der QT-Zeit

Eine populationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf 2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2–7 msec entspricht. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT-Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermassen erworbener Verlängerung des QT-Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervall beeinflusst, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden, sollte Ranexa nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmässigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Tartrazin (E102)

Dieses Arzneimittel enthält in der Tablettenstärke zu 750 mg den Farbstoff Tartrazin (E102), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält in der Tablette zu 750 mg Laktose. Patienten mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose- Malabsorption sollten diese Stärke von Ranexa nicht einnehmen.

Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ranolazin

CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z.B. Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor.

Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um etwa 95%. Während der Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62% führen.

Auswirkungen von Ranolazin auf andere Arzneimittel

Ranolazin ist ein mittelstarker bis starker P-gp-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher die Plasmakonzentrationen von P-gp- oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Arzneimittel, die durch P-gp transportiert werden, könnten in stärkerem Masse im Gewebe verteilt werden.

Dosisanpassungen von empfindlichen CYP3A4-Substraten (z.B. Simvastatin) und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus) können erforderlich sein, da Ranexa die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöhen kann.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-fache. Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z.B. Propafenon und Flecainid, oder – zu einem geringeren Ausmass – trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Das Potenzial zur CYP2B6-Hemmung ist nicht beurteilt worden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz, Cyclophosphamid).

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-fache berichtet. Nach der Einleitung und der Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.

Simvastatin: Der Metabolismus und die Clearance von Simvastatin sind in hohem Masse von CYP3A4 abhängig. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin-Lacton und Simvastatinsäure etwa um das 2-fache. Rhabdomyolyse ist in Zusammenhang gebracht worden mit hohen Dosen von Simvastatin. Nach der Markteinführung sind bei Patienten, welche Ranexa zusammen mit Simvastatin eingenommen haben, Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet worden. Bei Patienten, welche Ranexa, egal welcher Dosis, einnehmen, soll die Dosis von Simvastatin auf 20 mg einmal täglich limitiert werden.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Werte von Cmax und AUC von Atorvastatin 80 mg einmal täglich um das 1,4- bzw. 1,3-fache und änderte die Werte von Cmax und AUC der Atorvastatinmetaboliten um weniger als 35%. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa sollte eine Dosislimitation von Atorvastatin sowie eine angemessene klinische Überwachung in Betracht gezogen werden.

Dosislimitationen von anderen Statinen sind in Betracht zu ziehen, vor allem bei solchen, die via CYP3A4 metabolisiert werden.

Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus: Bei Patienten wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, nach Gabe von Ranolazin festgestellt. Bei gleichzeitiger Gabe von Ranexa und Tacrolimus wird empfohlen, die Tacrolimus Blutwerte zu überwachen, und die Tacrolimus Dosierung entsprechend anzupassen. Dies wird auch für andere CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite empfohlen (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus).

Arzneimittel, welche mit dem organischen Kationen-Transporter-2 (OCT2) transportiert werden: Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus erhöhte sich die Plasma-Exposition von Metformin (1000 mg zweimal täglich) um das 1,4- bzw. 1,8-fache bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa 500 mg bzw. 1000 mg zweimal täglich. Die Exposition bei anderen OCT2-Substraten, unter anderem Pindolol und Vareniclin, kann in ähnlichem Ausmass beeinflusst werden.

Theoretisch besteht das Risiko, dass durch die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und anderen, bekanntermassen das QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln eine pharmakodynamische Wechselwirkung verursacht werden könnte, die das potenzielle Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöht. Zu solchen Arzneimitteln gehören beispielsweise bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Erythromycin und trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Doxepin, Amitriptylin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ranolazin bei Schwangeren vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von Ranolazin in die Muttermilch ist nicht am Tiermodell untersucht worden. Ranexa darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Konfusion, Koordinationsstörungen und Halluzination verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mässig stark und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt 1’030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.

Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100, selten (≥1/10’000, <1/1’000) und sehr selten (<1/10’000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, vermindertes Gewicht.

Selten: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Beklemmung, Insomnie, Konfusion, Halluzination.

Selten: Desorientiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie.

Selten: Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, Koordinationsstörungen, Gangunsicherheit, Parosmie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Sehstörung, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: fliegende Hitze, Hypotonie.

Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Epistaxis.

Selten: Engegefühl im Rachen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Erbrechen, Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hyperhidrose.

Selten: Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiss, Ausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen

Gelegentlich: Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht.

Selten: Akutes Nierenversagen, Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: erektile Dysfunktion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: verlängertes korrigiertes QT-Intervall.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberenzymwerte erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Müdigkeit, peripheres Ödem.

In der MERLIN-TIMI 36-Studie war das Profil der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen ähnlich. In dieser Langzeitstudie wurden ferner Fälle von akutem Nierenversagen mit einer Häufigkeit von weniger als 1% sowohl bei den Patienten, die Placebo als auch bei denen die Ranolazin erhielten, berichtet. Auswertungen der Daten von Patienten, die bei einer Behandlung mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweisen dürften, z.B. Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver Atemwegserkrankung, haben bestätigt, dass diese Erkrankungen nicht mit einer klinisch bedeutsamen Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht werden konnten.

Ältere Patienten, Nierenfunktionsstörung und geringes Gewicht

Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (<75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Übelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).

Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥30–80 ml/Min.) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/Min.) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet: Obstipation (8% gegenüber 4%), Schwindel (7% gegenüber 5%) und Übelkeit (4% gegenüber 2%).

Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (>60 kg). Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedoch bei Patienten mit geringem Gewicht grösser als bei schwereren Patienten: Übelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).

Laborbefunde

Bei mit Ranexa behandelten gesunden Probanden und Patienten wurden geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel beobachtet. Renale Toxizität ist im Zusammenhang mit diesen Befunden nicht aufgetreten. Eine Studie zur renalen Funktion an gesunden Probanden zeigte eine Reduktion der Kreatinin-Clearance ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate, was mit der Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin im Einklang steht.

Überdosierung

In einer Verträglichkeitsstudie mit Angina-Patienten, bei der hohe Dosen oral verabreicht wurden, traten Schwindel, Übelkeit und Erbrechen abhängig von der Dosis häufiger auf. In einer Überdosierungsstudie mit intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden wurden zusätzlich zu diesen unerwünschten Ereignissen Diplopie, Lethargie und Synkope beobachtet. Im Falle einer Überdosis muss der Patient engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Ranolazin wird zu etwa 62% an Plasmaproteine gebunden, daher ist eine vollständige Entfernung durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01EB18

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Ranolazin ist weitestgehend unbekannt. Ranolazin hat möglicherweise antianginöse Wirkungen durch die Hemmung des späten Natriumstroms in den kardialen Zellen. Dadurch wird die intrazelluläre Natriumakkumulation reduziert und infolge dessen die intrazelluläre Calciumüberladung verringert. Es wird angenommen, dass Ranolazin durch seine Reduktionswirkung auf den späten Natriumstrom dieses intrazelluläre Ionenungleichgewicht bei Ischämie vermindert. Diese Reduktion der intrazellulären Calciumüberladung dürfte die myokardiale Relaxation verbessern und dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit vermindern. Eine Open-Label-Studie an 5 Patienten mit QT-Verlängerungssyndrom (dabei LQT3 mit der Genmutation SCN5A ΔKPQ) ergab eine erhebliche Verkürzung des korrigierten QT-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und lieferte damit den klinischen Beweis für die Hemmung des späten Natriumstroms durch Ranolazin.

Diese Wirkungen sind unabhängig von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hämodynamische Wirkungen

Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind, wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (<2 Schläge pro Minute) und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (<3 mmHg) beobachtet.

Elektrokardiografische Wirkungen

Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- und plasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällen biphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstroms resultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter Daten von 1’308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1’000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg. Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen die durchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswert nach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung ist steiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.

In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo.

In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden bei 3’162 mit Ranexa behandelten Patienten während des 7-tägigen Holter Monitorings keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet. Bei den mit Ranexa behandelten Patienten traten Arrhythmien signifikant seltener (80%) auf als bei der Placebo-Gruppe (87%), einschliesslich ventrikulärer Tachykardie ≥8 Schläge (5% gegenüber 8%).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Angina gezeigt, entweder als Einzelgabe oder wenn der Nutzen anderer antianginös wirkender Arzneimittel suboptimal war.

In der Pivot-Studie CARISA wurde Ranexa ergänzend zu einer Behandlung mit Atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich gegeben. 823 Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert und erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1’000 mg zweimal täglich oder mit Placebo. Ranexa als Ergänzungstherapie zeigte bei beiden geprüften Dosierungen eine grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit im Tal nach 12 Wochen als Placebo. Zwischen den beiden Dosierungen gab es jedoch keinen Unterschied in der Belastungsdauer (24 Sekunden im Vergleich zu Placebo; p ≤0,03).

Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin. Während der Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin, und nach abruptem Absetzen wurden keine Fälle einer Rebound-bedingten Zunahme von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Belastungsdauer bei Frauen etwa 33% der bei Männern erreichten Verbesserung. Der Rückgang der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Verbrauchs an Nitroglycerin war jedoch bei Männern und Frauen gleich. In Anbetracht der dosisabhängigen Nebenwirkungen und der ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1’000 mg zweimal täglich wird eine Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.

In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Ranexa ergänzend zur Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (der maximalen markierten Dosis) gegeben. 565 Patienten wurden randomisiert und erhielten 1 Woche lang eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimal täglich bzw. Placebo. Daran schloss sich zusätzlich zu der begleitenden Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich eine sechswöchige Behandlung mit Ranexa 1’000 mg zweimal täglich bzw. Placebo an. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation langfristig wirkende Nitrate. Ranexa führte, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche (p= 0,028) sowie des Verbrauchs an schnell wirksamem Nitroglycerin (p= 0,014). Sowohl die durchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch der verbrauchten Nitroglycerin-Tabletten verringerte sich um etwa eine pro Woche.

In der Dosisfindungshauptstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie angewendet. 191 Patienten wurden randomisiert und erhielten nach einem Crossover-Studiendesign für jeweils eine Woche eine Behandlung mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1’000 mg zweimal täglich, 1’500 mg zweimal täglich bzw. mit entsprechendem Placebo. Ranexa zeigte bei allen geprüften Dosierungen eine gegenüber dem Placebo grössere Wirksamkeit für die Verlängerung der Belastungszeit, für die Zeit bis zum Auftreten einer Angina und für die Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung um 1 mm, wobei sich eine dosisabhängige Wirkung zeigte. Die Verbesserung der Belastungsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Ranolazin-Dosierungen statistisch signifikant, und zwar von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis zu 46 Sekunden bei 1’500 mg zweimal täglich, was auf eine dosisabhängige Wirkung hinweist. In dieser Studie war die Belastungsdauer am längsten bei der Gruppe, die 1’500 mg erhalten hatte. Es gab jedoch eine disproportionale Zunahme an Nebenwirkungen, so dass die 1’500 mg Dosis nicht weiter untersucht wurde.

In einer grossen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) an 6’560 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit instabiler Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt (UA/NSTEMI ACS) gab es hinsichtlich des allgemeinen Mortalitätsrisikos (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des Risikos eines plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder hinsichtlich der Häufigkeit von symptomatischen dokumentierten Arrhythmien (3,0% gegenüber 3,1%) keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo, wenn Ranexa ergänzend zur Standard-Arzneimitteltherapie gegeben wurde (die Betablocker, Calciumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer umfasste). Bei etwa der Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 war Angina in der Vorgeschichte aufgetreten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Belastungsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger als bei Placebo-Patienten war (p= 0,002). Im Seattle Angina Questionnaire zeigten sich im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Auswirkungen auf verschiedene Parameter, einschliesslich der Angina-Häufigkeit (p <0,001).

Da nur ein geringer Anteil nicht-europider Probanden in die kontrollierten klinischen Studien aufgenommen wurde, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bei nicht-europiden Personen gezogen werden.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung von Ranexa werden Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) normalerweise nach 2 bis 6 Stunden beobachtet. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen bei zweimal täglicher Dosierung innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Absorption

Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35% bis 50%, bei grosser interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis. Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1’000 mg zweimal täglich vergrösserte sich die AUC im Fliessgleichgewicht um das 2,5- bis 3-fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1’770 (Std.abw. 1’040) ng/ml. Der AUC0–12-Wert im Fliessgleichgewicht betrug durchschnittlich 13’700 (Std.abw. 8’290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.

Distribution

Ranolazin wird zu etwa 62% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an saures Alpha-1 Glykoprotein und schwach an Albumin. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt etwa 180 l.

Metabolismus

Ranolazin wird schnell und umfassend verstoffwechselt. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einer oral angewendeten 500 mg-Einzeldosis von [14C]-Ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus. Eine grosse Anzahl von Metaboliten konnte im menschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Harn (>100 Metaboliten) und den Fäzes (25 Metaboliten) identifiziert werden. Es wurden vierzehn primäre Metabolisierungswege identifiziert, von denen die O-Demethylierung und die N-Dealkylierung die wichtigsten sind. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Ranolazin primär durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich hatten Probanden mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, SM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit vorhandener CYP2D6-Metabolisierungsfähigkeit (extensive Metabolisierer, EM). Bei der Dosierung von 1’000 mg zweimal täglich betrug der entsprechende Unterschied 25%.

Elimination

Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus ausgeschieden. Weniger als 5% der Dosis werden unverändert über den Harn und die Fäzes ausgeschieden. Nach Anwendung einer einzelnen oralen 500 mg Dosis von [14C]-Ranolazin bei gesunden Probanden fanden sich 73% der Radioaktivität im Harn und 25% in den Fäzes.

Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit steigender Dosis ab. Die Eliminations-Halbwertzeit liegt nach intravenöser Anwendung bei etwa 2–3 Stunden. Nach oraler Anwendung von Ranolazin liegt die terminale Halbwertzeit im Fliessgleichgewicht wegen der durch die Resorptionsrate begrenzten Ausscheidung bei etwa 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde im Rahmen einer Auswertung der Populations-Pharmakokinetik an 928 Angina-Patienten und gesunden Probanden beurteilt.

Auswirkungen des Geschlechts: Das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter.

Ältere Patienten: Das Alter allein hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter. Aufgrund ihrer altersbedingt verminderten Nierenfunktion kann die Ranolazin-Exposition bei älteren Patienten jedoch erhöht sein.

Körpergewicht: Es wird geschätzt, dass bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg die Exposition im Vergleich zu 70 kg wiegenden Probanden etwa 1,4mal höher ist.

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Es wird geschätzt, dass bei CHF der NYHA-Klassen III und IV die Plasmakonzentrationen etwa 1,3mal höher sind.

Nierenfunktionsstörungen: In einer Studie zur Beurteilung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die Ranolazin-AUC bei Probanden mit leichter, mässig starker und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Durchschnitt 1,7- bis 2mal höher. Der AUC-Wert zeigte bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung eine grosse interindividuelle Variabilität. Die AUC von Metaboliten vergrösserte sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fünfmal grösser.

In der Analyse der Populations-Pharmakokinetik wurde geschätzt, dass bei Probanden mit mässig starker Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 ml/Min.) die Ranolazin-Exposition etwa auf das 1,2-fache steigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10–30 ml/Min.) wurde eine 1,3- bis 1,8-fache Zunahme der Ranolazin-Exposition geschätzt.

Der Einfluss von Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde nicht beurteilt.

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Ranolazin ist bei Patienten mit leichten oder mässig starken Leberfunktionsstörungen beurteilt worden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Ranolazin-AUC nicht beeinflusst, sie vergrösserte sich jedoch um das 1,8-fache bei Patienten mit mässig starken Funktionsstörungen. Die Verlängerung des QT-Intervalls war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.

Pädiatrie: Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin sind in der pädiatrischen Population (<18 Jahren) nicht untersucht worden.

Präklinische Daten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, sie wurden jedoch bei ähnlichen Expositionsgraden wie den klinischen an Tieren gesehen: Ranolazin wurde bei Plasmakonzentrationen, die etwa dreimal höher als die vorgeschlagene klinische Maximaldosis waren, mit Konvulsionen und erhöhter Mortalität bei Ratten und Hunden in Verbindung gebracht.

Studien zur chronischen Toxizität an Ratten wiesen darauf hin, dass die Behandlung bei Expositionen, die leicht über den bei klinischen Patienten verwendeten lagen, mit Nebennierenveränderungen in Verbindung gebracht werden kann. Diese Wirkung wird mit erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Plasma in Verbindung gebracht. An Menschen konnten keine ähnlichen Veränderungen identifiziert werden. Bei Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Nebennierenrindenachse festgestellt.

In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m²/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m²/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m²) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.

Bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag (2’400 mg/m²/Tag) bei Ratten sowie 150 mg/kg/Tag (1’800 mg/m²/Tag) bei Kaninchen zeigten sich Anzeichen von Toxizität für Embryo und Muttertier, jedoch nicht für Teratogenität. Diese Dosierungen stellen das 2,7- bzw. 2-fache der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosierung dar.

Tierversuche zeigen keine direkt oder indirekt schädigenden Auswirkungen von Ranolazin auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60533 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2016.

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