Norditropin Flexpro 10 Mg Fertigpen 1.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Somatropinum humanum (gentechnologisch in E.coli-Bakterien hergestellt).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Conserv.: Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Norditropin FlexPro

1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 5 mg enthält 5 mg corresp. 15 U.I. (3,3 mg/ml) Somatropinum humanum.

1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 10 mg enthält 10 mg corresp. 30 U.I. (6,7 mg/ml) Somatropinum humanum.

1 vorgefüllter Fertigpen Norditropin FlexPro 15 mg enthält 15 mg corresp. 45 U.I. (10 mg/ml) Somatropinum humanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kinder

Hypophysärer Minderwuchs.

Turner-Syndrom.

Noonan-Syndrom.

Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz.

Wachstumsstörungen bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA= Small for Gestational Age), die den Wachstumsrückstand bis zum Ende des dritten Lebensjahres oder später nicht aufgeholt haben.

In Kombination mit einer hypokalorischen Diät zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom (PWS), welches durch entsprechende genetische Tests bestätigt ist.

Erwachsene

Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit

Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Wachstumshormonausschüttung untersucht werden.

Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen, mit schwerem Wachstumshormonmangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, aufgrund struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, aufgrund von Tumoren des zentralen Nervensystems oder einer hoch dosierten kranialen Bestrahlung oder aufgrund eines Wachstumshormonmangels infolge einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären oder hypothalamischen Insultes, falls die Messung des IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) <–2 SDS nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormonbehandlung beträgt.

Bei allen anderen Patienten sind eine IGF-I-Bestimmung sowie ein Wachstumshormon-Stimulationstest erforderlich.

Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter

Ausgeprägter Wachstumshormonmangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung, aufgrund einer kranialen Bestrahlung oder eines Gehirntraumas (eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse ausser Prolaktin ist betroffen), nachgewiesen in einem Stimulationstest. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.

Bei Erwachsenen ist der Insulintoleranztest der gebräuchlichste diagnostische Test. Sollte der Insulintoleranztest kontraindiziert sein, müssen andere Stimulationstests eingesetzt werden. Der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test wird empfohlen. Ein Arginin- oder Glucagon-Test kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Norditropin sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormonmangelzuständen vertraut ist.

Die Injektion erfolgt in der Regel abends, s.c. Die Injektionsstelle sollte regelmässig gewechselt werden, um Lipoatrophie zu vermeiden. Die Dosierung ist individuell, im Allgemeinen:

Allgemein empfohlene Dosierungen

Kinder

Wachstumshormonmangel

0,025–0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7–1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.

Wenn der Wachstumshormonmangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineralzuwachs zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe in diesem Abschnitt unter «Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen»).

Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom

0,045–0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,3–2,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.

Die Behandlung muss vor der Pubertät begonnen werden.

Chronische Niereninsuffizienz

0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.

Vor der Verordnung einer Norditropin-Therapie sollte ein Nierenfunktionstest durchgeführt werden. Der GFR-Wert sollte dabei unter 50% des Normalwertes liegen.

Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden. Das Wachstum sollte über 1 Jahr kontrolliert werden. Die Behandlung soll nach Nierentransplantation abgebrochen werden.

Kinder mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA)

0,033–0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0–2,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.

Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb von +1 liegt.

Die Behandlung sollte auch beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt sowie bei Erreichen eines Knochenalters >14 Jahre bei Mädchen bzw. >16 Jahre bei Jungen, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht. Im Falle einer schweren Wachstumshormondefizienz-Antwort auf einen Stimulationstest mit <6 ng/ml kann laut Literatur eine Weiterbehandlung bis zum Alter von etwa 25 Jahren erwogen werden.

Prader-Willi-Syndrom

0,025–0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7–1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.

Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endkörperhöhe. Eine tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit weniger als 1 cm pro Jahr beträgt und bei baldigem Epiphysenschluss.

Die subkutane Injektion ist die empfohlene Verabreichungsart: Einige Studien haben gezeigt, dass es beim Wechsel von i.m. zu s.c. Injektion innerhalb eines Jahres zu einem Wachstumsspurt kommt. Zudem führt eine i.m. Injektion zu einem hohen, supraphysiologischen, jedoch nur kurzzeitigen Serum-Wachstumshormonspiegel. Mit s.c. Injektion werden gleichmässigere, den physiologischen Werten besser entsprechende Serumkonzentrationen erreicht. Bei s.c. Injektion muss die Injektionsstelle zur Vermeidung einer Lipoatrophie jedes Mal gewechselt werden.

Therapiedauer: Die Dauer der im Allgemeinen über mehrere Jahre lang kontinuierlich durchzuführenden Behandlung hängt von der Entwicklung der Körpergrösse und dem vorgesehenen Therapieziel ab. Ein Grössenwachstum kann nur dann erwartet werden, wenn der Epiphysenschluss noch nicht erfolgt ist. Bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation beendet werden.

Erwachsene

Wachstumshormonmangel

Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es sollte jeweils die kleinste wirksame Dosis verabreicht werden.

Bei Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 0,2–0,5 mg/Tag neu aufzunehmen und die Dosis anschliessend entsprechend der gemessenen IGF-I-Konzentration anzupassen.

Bei Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis von 0,15–0,30 mg/Tag zu beginnen. Diese sollte schrittweise monatlich erhöht werden, abhängig von den Behandlungsresultaten, dem Auftreten von Nebenwirkungen und vom IGF-I im Serum. Frauen können eine höhere Dosis benötigen als Männer, da Männer mit der Zeit eine zunehmende IGF-I Sensitivität zeigen. Diese bedeutet, dass ein Risiko besteht, Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Estrogen-Ersatztherapie erhalten, eine zu geringe Dosis zu verabreichen, während Männer eher eine zu hohe Dosis erhalten.

Die benötigte Dosis nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis variiert beträchtlich von Person zu Person, sollte aber nur selten 1,0 mg/Tag (3 IE/Tag) übersteigen. Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Abständen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Gewinn bringt und demnach eine Weiterbehandlung sinnvoll ist. Die Dosierung sollte anhand von IGF-I Messungen kontrolliert werden.

Erfahrungen mit Dosierungen über 1 mg/Tag liegen nicht vor.

Kontraindikationen

  • Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es irgendwelche Hinweise auf eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumore müssen inaktiv sein, und eine Tumortherapie muss vor Beginn einer Behandlung mit Wachstumshormon abgeschlossen sein. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen für ein Tumorwachstum auftreten.
  • Bei kritisch kranken Patienten akuter respiratorischer Insuffizienz oder mit Komplikationen nach grösseren abdominalen- oder herzchirurgischen Eingriffen oder nach Polytrauma.
  • Bei Kindern mit Down- oder Bloom-Syndrom.
  • Bei Kindern mit Fanconi-Anämie.
  • Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die an schwerer Fettleibigkeit oder Ateminsuffizienz leiden.
  • Bei Patienten mit proliferativer oder präproliferativer diabetischer Retinopathie.
  • Bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation abgesetzt werden.
  • Schwangerschaft, Stillzeit.
  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Daten über die Auswirkung von humanem Wachstumshormon auf die Endkörpergrösse bei Erwachsenen, die als Kind aufgrund von chronischer Niereninsuffizienz oder bei Prader-Willi-Syndrom mit Norditropin behandelt wurden, liegen nicht vor.

Bei Kindern ist eine Längenwachstum fördernde Wirkung nur bis zum Schluss der Epiphysenfugen zu erwarten.

Die empfohlene tägliche Maximaldosis (siehe «Dosierung/Anwendung») soll nicht überschritten werden.

Bei der Behandlung von Wachstumshormonmangel als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung muss der Patient auf mögliche Rezidive hin überwacht werden.

Prader-Willi-Syndrom

Es gab Berichte von Todesfällen nach Therapiebeginn mit Wachstumshormon bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Patienten mit schwerer Fettleibigkeit, mit einer Obstruktion der oberen Atemwege Schlaf-Apnoe, oder mit einer unerkannten Atemwegsinfektion gelten als besonders gefährdet. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom sollten vor Therapiebeginn mit Wachstumshormon auf Zeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlaf-Apnoe oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn sich aufgrund pathologischer Befunde der Verdacht auf eine Obstruktion der oberen Atemwege ergibt, muss der Patient an ORL-Spezialisten überwiesen werden. Eine Schlafapnoe muss vor Beginn der Wachstumshormon-Therapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Wenn Patienten mit Prader-Willi-Syndrom während der Behandlung Zeichen einer oberen Atemwegsobstruktion (inkl. verstärktes Schnarchen) und/oder neuer Schlaf-Apnoe zeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und eine ORL-Untersuchung durchgeführt werden.

Alle Patienten mit Prader-Willi-Syndrom müssen auf Anzeichen von Atemwegsinfektionen überwacht werden, die so früh als möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden müssen.

Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen

Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Krankheit, die dementsprechend behandelt werden muss, jedoch liegen bis jetzt nur wenige Erfahrungen in der Therapie von Patienten über 60 Jahre und von Erwachsenen vor, die über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre Wachstumshormon erhalten haben.

Kinder mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA)

Bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Die Erfahrungen mit einem Therapiebeginn bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen.

Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergrösse beendet wird.

Turner-Syndrom

Bei Kindern mit Turner-Syndrom, die mit Wachstumshormon behandelt werden, ist ein verstärktes Wachstum von Händen und Füssen berichtet worden. Patienten mit Turner-Syndrom, die mit Norditropin behandelt werden, sollten daher bezüglich des Wachstums der Hände und Füsse beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.

Mädchen mit Turner-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für eine Otitis media. Daher wird empfohlen, mindestens einmal jährlich eine ohrenärztliche Untersuchung durchzuführen.

Chronische Niereninsuffizienz

Die Wachstumsstörung aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz sollte vor einer Therapie mit Norditropin eindeutig durch eine mindestens einjährige Wachstumskontrolle unter optimaler Therapie der Nierenerkrankung diagnostiziert sein. Die konservative Behandlung einer Urämie mit üblicher Medikation bzw., falls erforderlich, Dialyse sollte unter der Therapie mit Norditropin fortgesetzt werden.

Die Nierenfunktion verschlechtert sich normalerweise bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz. Während einer Norditropin-Behandlung muss die Nierenfunktion auf eine unverhältnismässige Verschlechterung sowie auf eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate (was auf eine Hyperfiltration zurückzuführen sein könnte) hin überprüft werden.

Langzeitwirkung

Daten zur Langzeitwirksamkeit von Norditropin sowohl bei Turner-Syndrom als auch bei chronischer Niereninsuffizienz sind nicht vorhanden, und die Behandlung der Patienten sollte unter strenger medizinischer Kontrolle erfolgen.

Tumore und maligne Erkrankungen

Patienten mit Vollremission nach Behandlung einer malignen Erkrankung müssen unter Behandlung mit Norditropin auf mögliche Rezidive hin überwacht werden, insbesondere in Fällen, in welchen der Wachstumshormonmangel eine Sekundärfolge der Malignombehandlung darstellt.

Bei Patienten nach in der Kindheit überstandener maligner Erkrankung (sogenannte «childhood cancer survivors») wurde unter Behandlung mit Somatropin über ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien berichtet. Am häufigsten handelte es sich dabei um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningeome. Diese Tumoren wurden v.a. bei Patienten beobachtet, welche zur Therapie ihrer ersten Neoplasie eine Strahlentherapie des Kopfes erhalten hatten.

Bei Erwachsenen ist bisher nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen einer Somatropin-Therapie und Rezidiven von Tumoren des ZNS bestehen könnte.

Leukämien

In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Wachstumshormon behandelt wurden, über Leukämie berichtet.

Benigne intrakranielle Hypertension

Im Falle von schweren und häufig wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird empfohlen eine ophthalmologische Untersuchung im Hinblick auf ein mögliches Papillenödem durchzuführen. Sollte eine Stauungspapille bestätigt werden, muss die Diagnose eines Pseudotumors cerebri (benigne intrakranielle Hypertension) in Betracht gezogen werden und, falls dies zutrifft, die Wachstumshormonbehandlung abgebrochen werden.

Zurzeit gibt es noch ungenügend Anhaltspunkte, um die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit wieder zurückgegangenem Hirndruck zu leiten. Falls mit der Wachstumshormonbehandlung wieder begonnen wird, ist eine sorgfältige Überwachung auf mögliche Anzeichen einer intrakraniellen Drucksteigerung nötig.

Schilddrüsenfunktion

Serum-Thyroxinspiegel können während der Behandlung mit Norditropin infolge der erhöhten peripheren Dejodierung von T4 zu T3 absinken. Vor allem bei Patienten mit einer fortschreitenden Hypophysenerkrankung kann sich ein Hypothyroidismus entwickeln. Patientinnen mit Turner-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, einen primären Hypothyroidismus zu entwickeln, welcher mit der Bildung von Anti-Thyroid-Antikörpern einhergeht. Ein Hypothyroidismus beeinträchtigt die Wirkung von Norditropin. Daher sollten regelmässig Schilddrüsen-Funktionstests durchgeführt und wenn nötig Schilddrüsenhormone verabreicht werden.

Endokrine Störungen

Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. In diesem Fall muss die Dosis dieser Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.

Eine Verschiebung des Schenkelhalses gegenüber der Kopfepiphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) kann bei Patienten mit endokrinen Störungen gehäuft vorkommen, und Legg-Calvé-Perthes Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten gehäuft vorkommen. Dies kann sich durch Hinken, oder Hüft- bzw. Knieschmerzen äussern. Der Arzt sowie die Eltern sollten bezüglich dieser Symptome aufmerksam sein.

Skoliose

Eine Skoliose kann sich bei jedem Kind während schnellem Wachstum verschlechtern und tritt vor allem bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom häufig auf. Während der Behandlung sollte auf mögliche Anzeichen einer Skoliose geachtet werden. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass Wachstumshormon selbst die Anzahl der Neuerkrankungen an Skoliose oder deren Schweregrad erhöht.

Insulinresistenz/Einfluss auf den Blutzucker

Da Somatropin eine Insulinresistenz hervorrufen kann, die zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen kann, sollten Patienten, die Norditropin erhalten, hinsichtlich Anzeichen eines abnormen Glukose-Metabolismus bzw. eines Diabetes mellitus überwacht werden. Bei allen Patienten sollte der Urin regelmässig auf Glucose getestet werden.

Faktoren, welche das Risiko erhöhen, während einer Behandlung mit Somatotropin eine Insulinresistenz bzw. einen Diabetes mellitus zu entwickeln, sind familiäre Disposition, Adipositas (insbesondere bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom), Acanthosis nigricans, vorbestehende verminderte Glukosetoleranz sowie gleichzeitige Therapie mit Corticosteroiden. Auch bei Patienten mit Turner-Syndrom sowie bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) ist das Risiko erhöht. Bei solchen Risikopatienten wird empfohlen, vor Therapiebeginn sowie danach jährlich die Nüchtern-Glukose- und Insulinspiegel zu messen. Ggf. sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls unter Therapie ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon mehr verabreicht werden.

Norditropin sollte bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus nur mit Vorsicht angewendet werden. Nach Beginn einer Somatotropin-Behandlung kann eine Anpassung der Dosierung der Antidiabetika erforderlich sein.

IGF-I

Bei Turner-Syndrom und bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, könnte das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Antikörper

Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, kann ein geringer Prozentsatz der Patienten Antikörper gegen Somatropin entwickeln. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es gibt keine Auswirkung auf die Wachstumsgeschwindigkeit. Ein Nachweistest für Antikörper gegen Somatropin sollte bei jedem Patienten, der nicht auf die Therapie anspricht, durchgeführt werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Gabe von Somatotropin kann die Clearance von Substanzen erhöhen, die durch das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Antikonvulsiva, Cyclosporin, Kortikosteroide, Sexualhormone). Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist unklar.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die wachstumsfördernde Wirkung von Somatotropin wird vermindert bei

  • gleichzeitiger Gabe von Glukokortikoiden;
  • gleichzeitigem Mangel an Schilddrüsenhormon.

Die gleichzeitige Behandlung mit folgenden Substanzen kann zu einer additiven Wirkung auf die Knochenreifung führen: Anabolika, Androgene, Estrogene, Gonadotropine, Schilddrüsenhormone.

Bei Patienten, die mit Antidiabetika behandelt werden, kann nach Beginn der Behandlung mit Norditropin eine Dosisanpassung notwendig werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung eines Konzentrationsschubes von Wachstumshormon auf die spezifischen Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums darf Norditropin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Norditropin ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Über den Übergang von Wachstumshormon in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Norditropin abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Norditropin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Patienten mit Wachstumshormonmangel zeichnen sich durch ein extrazelluläres Volumendefizit aus. Wenn eine Behandlung mit Somatropin begonnen wird, wird dieses Defizit behoben. Vor allem bei Erwachsenen kann eine Flüssigkeitsretention mit peripheren Ödemen auftreten. Das Karpaltunnelsyndrom ist selten, kann aber bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, dosisabhängig und können eine Reduzierung der Dosis erforderlich machen.

Milde Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Parästhesien können auftreten.

Die erwähnten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrungen:

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000, «selten» (<1/1000, ≥1/10’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukämie bei Kindern mit hypophysärem Kleinwuchs. Die Inzidenz scheint jedoch mit derjenigen bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel vergleichbar zu sein.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Sehr selten wurde die Bildung von Antikörpern gegen Somatropin während der Behandlung mit Norditropin beobachtet (in klinischen Studien). Titer und Bindungskapazität dieser Antikörper waren sehr gering und zeigten keinen Einfluss auf die Wirkung von Norditropin.

Endokrine Störungen

Selten: Erhöhung des Blutglukosespiegels, Typ II Diabetes mellitus, Hypothyreose.

Sehr selten: Gynäkomastie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen und Parästhesien.

Gelegentlich: Karpaltunnelsyndrom.

Sehr selten: Benigne intrakranielle Hypertension.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Steifheit der Gelenke, Arthralgien, Myalgien.

Gelegentlich: Muskelsteifheit.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: periphere Ödeme.

Häufig: generalisierte Ödeme.

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Pädiatrische Population

Bei Kindern zeigten sich im Wesentlichen dieselben unerwünschten Wirkungen wie bei Erwachsenen, teilweise jedoch mit unterschiedlicher Häufigkeit, wie nachfolgend angegeben:

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgien, Myalgien

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen und andere Reaktionen an der Applikationsstelle.

Sehr selten: verstärktes Schwitzen, periphere Ödeme.

Überdosierung

Kurzfristige Überdosierung kann zunächst zu hypoglykämischen Reaktionen und anschliessend zu Hyperglykämien führen. Die niedrigen Blutzuckerwerte konnten nur biochemisch festgestellt werden und verlaufen ohne klinische Symptome. Eine Langzeitüberdosierung könnte sich in den Symptomen einer Akromegalie äussern. Solche wurden für die registrierten Indikationen bisher nicht gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AC01

Wirkungsmechanismus

Norditropin ist gentechnologisch hergestelltes humanes Wachstumshormon (Somatropinum humanum), das mit der 191 Aminosäuren enthaltenden Peptidkette des aus der Hypophyse des Menschen gewonnenen Hormons identisch ist. In pharmakologischen und klinisch-experimentellen Untersuchungen wurde bestätigt, dass Norditropin die gleichen therapeutischen Wirkungen ausübt wie das aus der Hypophyse gewonnene Wachstumshormon. Norditropin wird s.c. injiziert, die i.m. Applikation von Wachstumshormon ist nicht mehr adäquat.

Pharmakodynamik

Die Hauptwirkung des Wachstumshormons besteht in der Stimulation des Knochen- und Körperwachstums und einer deutlichen Beeinflussung metabolischer Prozesse im Körper.

Somatropin übt die meisten seiner Wirkungen indirekt über IGF-I aus. IGF-I wird in vielen Geweben des Körpers produziert, hauptsächlich jedoch in der Leber. Über 90% des IGF-I ist an Bindungsproteine gebunden (IGFBP), wobei das IGFBP-3 das wichtigste ist.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Bei Erwachsenen waren die Resultate klinischer Studien (insgesamt 303 Patienten in 7 placebokontrollierten Studien mit wechselnden Endpunkten) unterschiedlich und überwiegend nicht signifikant. Trendmässig wurden die nachfolgend aufgeführten Parameter wie folgt beeinflusst:

Zentrale Obesitas: wird leicht vermindert.

Fettfreie Masse: wird leicht erhöht.

Gesamtfettmasse: bleibt unverändert.

Knochendichte (BMD): nach initial leichtem Abbau erfolgt in der Regel nach 1–2 Jahren eine Zunahme. Frakturdaten liegen nicht vor.

Plasmalipide: Verminderung von Gesamtcholesterin und LDL, Erhöhung von HDL. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht geklärt.

Muskelkraft und kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit: kein Einfluss.

Subjektive Lebensqualität: variabler insignifikanter Einfluss.

Mortalität (gesamte und kardiovaskuläre): es liegen keine Daten vor.

Kinder mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA)

In einer Population von 58 Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs mit einer Körpergrösse von unter –2 SDS (Standard Deviation Score) und ohne einer Defizienz an Wachstumshormon konnte bei Behandlungsbeginn gezeigt werden, dass eine kontinuierliche Norditropin-Behandlung mit 0,033 mg/kg/Tag (3 IE) oder 0,067 mg/kg/Tag (6 IE) zu einer markanten Zunahme der SDS Körpergrösse während dem ersten Jahr der Behandlung führte. Während der gesamten 7-jährigen Beobachtungsdauer war die Körpergrösse statistisch signifikant grösser als bei Studienbeginn, was den Langzeiteffekt der Wachstumshormonbehandlung bestätigt.

Die Patienten wurden unter folgenden Voraussetzungen in die Studien aufgenommen (Einschlusskriterien): Geburtslänge <P3 für SGA, kein Aufholwachstum (Erlangen einer Körpergrösse von ≥P3) in den ersten zwei Lebensjahren oder später, Wachstumsgeschwindigkeit (cm/Jahr) in Bezug auf das chronologische Alter <P50, chronologisches Alter bei Therapiebeginn: Mädchen: 3,00 bis 8,99 Jahre, Knaben: 3,00 bis 10,99 Jahre.

Änderung der SDS Körpergrösse (bis 7 Jahre)

Änderung der SDS Körpergrösse vom Ausgangswert (geschätztes +/- 95% Konfidenzintervall).

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Anzahl Jahre der Wachstumshormonbehandlung

Der initiale Aufholeffekt war grösser mit 0,067 mg/kg/Tag als mit 0,033 mg/kg/Tag. Der Unterschied zwischen den Dosierungsgruppen war im Jahr 1 und 2 statistisch signifikant bezüglich der Änderung der SDS Körpergrösse.

SDS Körperhöhe (bis 8 Jahre)

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Die mittlere SDS Körpergrösse war zu Beginn unterhalb des Referenzbereichs mit einer mittleren SDS Körpergrösse von –3,1. Nach 2-jähriger Wachstumshormonbehandlung war die mittlere SDS Körpergrösse innerhalb des Referenzbereichs von normalwüchsigen Kindern und näherte sich weiter auf Werte innerhalb des engeren Referenzbereichs nach 8-jähriger Behandlung. Mit 0,067 mg/kg/Tag wurde eine statistisch signifikantere SDS Körpergrössenzunahme beobachtet als mit 0,033 mg/kg/Tag.

Bei 39 Kindern der oben genannten Population wurde das Langzeitergebnis einer kontinuierlichen Behandlung auf die (beinahe) Endgrösse ausgewertet. Die geschätzte mittlere Änderung der Körpergrösse zu Beginn der Behandlung war +1,56 SDS und +2,09 SDS und die geschätzte Endgrösse war –1,50 SDS und –0,99 SDS in der 0,033 mg/kg/Tag Gruppe respektive in der 0,067 mg/kg/Tag Gruppe. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen war statistisch nicht signifikant, aber eine signifikante negative Korrelation wurde zwischen der Änderung der Körpergrösse und dem Alter des Behandlungsbeginns beobachtet. Dies weist daraufhin, dass ein früher Behandlungsbeginn die Zunahme der Körpergrösse erhöht. Langzeitsicherheitsdaten sind noch begrenzt.

Prader-Willi-Syndrom (PWS)

Eine retrospektive Studie bei Kindern mit PWS, die mit Norditropin behandelt wurden, zeigte klinisch relevante und statistisch signifikante Änderungen in der mittleren SDS Körpergrösse um 0,9 während des ersten Behandlungsjahres.

Pharmakokinetik

Nach i.v. Infusion von Norditropin SimpleXx (33 ng/kg/min über 3 Stunden) wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel eine Eliminationshalbwertszeit (t½) von 21,1 ± 1,7 Minuten, eine metabolische Clearance Rate von 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und ein Verteilungsvolumen von 67,6 ± 14,6 ml/kg gemessen worden.

Eine subkutane Injektion von Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m²) bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Supression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse: die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42–46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.

Norditropin erwies sich gegenüber genuinem Wachstumshormon als bioäquivalent.

Präklinische Daten

Untersuchungen mit Norditropin bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten keine relevanten toxikologischen Befunde. Es hat sich kein mutagenes Potential gezeigt.

Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und die Retention von Natrium- und Chloridionen.

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Auch das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.

Toxizitäts- und lokale Toleranzstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.

Die Toxizität von Poloxamer 188 wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz. Poloxamer 188 wird schnell absorbiert, es war keine signifikante Retention der Dosis an der Injektionsstelle zu erkennen. Poloxamer 188 wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2 Jahre. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch/Aufbereitung

Norditropin FlexPro 5 mg/10 mg/15 mg: nach Anbruch im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 4 Wochen (28 Tage) oder nicht über 25 °C 3 Wochen (21 Tage) lang haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Norditropin ist im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Vor Licht schützen! Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Hände vor Kontakt mit Norditropin gründlich mit Wasser und Seife und/oder einem keimtötenden Mittel (Desinfektionsmittel) zu waschen. Norditropin darf nicht kräftig geschüttelt werden. Norditropin darf nur angewendet werden, falls die Wachstumshormoninjektionslösung klar und farblos ist.

Norditropin FlexPro 5 mg, 10 mg und 15 mg ist ein vorgefüllter Fertigpen, welcher zusammen mit NovoFine Einmal-Nadeln angewendet wird. Dieser Fertigpen gibt pro Dosis ein Maximum von 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg Wachstumshormon ab, in Schritten von 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.

Die genaue Gebrauchsanweisung liegt der jeweiligen Packung bei. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, die Gebrauchsanweisung sorgfältig zu lesen.

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und die Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Lösung ordnungsgemäss austritt. Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls an der Spitze der Injektionsnadel nicht ein Tropfen Wachstumshormon erscheint.

Die Dosis wird gewählt, indem der Dosiswahlknopf soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosiswahlknopfes in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Druckknopf betätigt.

Um zu überprüfen, ob die Lösung klar und farblos ist, wird der Fertigpen ein- oder zweimal hin- und herbewegt, so dass sich die Patrone wechselweise oben und unten befindet.

Zulassungsnummer

60469 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, 8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

Juni 2015.

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