Prolia 60 Mg/ml M Nadelschutz Fertigspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Denosumab, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.

Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420; 47 mg/ml), Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Jede Fertigspritze enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen.

Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko.

Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Prolia ist 60 mg, angewendet als einzelne subkutane Injektion einmal alle 6 Monate (Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm).

Die Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten.

Wird von einem anderen Osteoporose-Präparat umgestellt, sollte die erste Gabe von Prolia im Allgemeinen nicht früher erfolgen als zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis der Vortherapie.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kalziumwerte sollten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten sorgfältig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.

Ältere Patienten (Alter 65)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Prolia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre), da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht gezeigt wurden. Eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Hypokalzämie.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig.

Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine klinische Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen. Nach Marktzulassung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie bei Patienten berichtet, die Prolia erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Die meisten dieser Patienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko ist beispielsweise bekannt bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Dialysepflicht. Das Risiko, eine Hypokalzämie und eine damit einhergehende Parathormon-Erhöhung zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder beim Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis, sowie innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, klinisch zu kontrollieren (Beispiele klinischer Manifestation: Parästhesie, Zuckungen, Muskelkrämpfe, QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände). Die Patienten sollten dazu angehalten werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten.

Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.

Über Osteonekrose im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet, die mit Denosumab oder Bisphosphonaten, behandelt wurden. Die meisten Fälle traten bei Krebspatienten auf, einige Fälle auch bei Patienten mit Osteoporose.

Zu den bekannten Risikofaktoren für Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals und Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, oraler Eingriff) und komorbide Beschwerden (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion).

Es ist wichtig, die Patienten vor Behandlungsbeginn hinsichtlich Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose zu beurteilen. Vor Behandlungsbeginn mit Prolia wird bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich, eine zahnmedizinische Untersuchung mit angemessener vorbeugender Behandlung empfohlen.

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.

Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen ein invasiver dentaler Eingriff nicht vermieden werden kann, sollte die Nutzen-Risiko-Beurteilung individuell neu erfolgen.

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein dentaler Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.

Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin‑D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.

Prolia enthält den gleichen Wirkstoff wie XGEVA (Denosumab), das zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren eingesetzt wird. Patienten, die mit Prolia behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit XGEVA behandelt werden.

Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten Prolia nicht anwenden.

Interaktionen

In einer single dose-Studie mit 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, das durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.

Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) oder anderen Arzneimitteln gegen Osteoporose wie Bisphosphonate.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionstoxizität wurde in Studien bei Affen (Cynomolgus) gezeigt, welche während der ganzen Trächtigkeit Denosumab-Dosen erhielten, die 119‑fach höhere AUC-Expositionen ergaben, als die Humandosierung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Prolia darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Frauen, die während der Behandlung mit Prolia schwanger werden, sollten am Schwangerschaftsüberwachungs-Programm von Amgen teilnehmen. Kontaktangaben werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Frauen, die während der Behandlung mit Prolia stillen, sollten am Stillzeitüberwachungs-Programm von Amgen teilnehmen. Kontaktangaben werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Prolia auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Gliederschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die meisten Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten.

Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege.

Gelegentlich: Divertikulitis, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes, Infektion der Ohren.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokalzämie, inklusive Fälle schwerer symptomatischer Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem

Häufig: Ischialgie.

Augen

Häufig: Kataraktea.

a bei Patienten mit Prostatakrebs unter Hormonablation.

Haut

Häufig: Hautausschlag, Ekzem.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Gliederschmerzen (11.4%), muskuloskelettale Schmerzen (53.5%).

Selten: Kiefer-Osteonekrose, atypische Femurfrakturen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Verstopfung, Bauchbeschwerden.

Störungen des Immunsystems

Selten: Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellungen, Erytheme und anaphylaktische Reaktionen.

Überdosierung

Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BX04

Wirkungsmechanismus

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK Liganden (RANKL) bindet, der für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und ‑stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.

Pharmakodynamik

Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C‑Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumab vergleichbar mit denjenigen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise auf eine veränderte Pharmakokinetik, Toxizität oder das klinische Ansprechen gefunden.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3‑Jahres-Studie bei Frauen mit Basis T-Scores zwischen ‑2.5 und ‑4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.

Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementation von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.

Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p <0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter >70 Jahre, BMD T‑Score ≤‑3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).

In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0‑1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1‑2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2‑3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p <0.0001).

Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤‑2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p <0.001, exploratorische Analyse).

Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Prolia-Gruppe. Prolia zeigte eine 40%‑ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p <0.05).

Bei Frauen mit einem hohem Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%‑ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p <0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%‑ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p <0.01).

Denosumab war Placebo in der Reduktion von allen klinischen Frakturen, von klinischen (symptomatischen) vertebralen Frakturen, von nicht-vertebralen Frakturen (einschliesslich Hüfte), von den häufigsten nicht-vertebralen und von typischen Osteoporose-bedingten Frakturen überlegen.

Unabhängig von dem Ausgangswert der 10‑Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.

Auswirkung auf die Knochenmineraldichte

Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p <0.0001).

In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Prolia untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebogruppe. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Prolia erforderlich ist, um den Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Prolia führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Prolia-Anwendung.

Open-Label-Erweiterungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7‑jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen erhielten in der Erweiterungsstudie alle 6 Monate Prolia, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). In Monat 60 der Erweiterungsstudie (nach 8‑jähriger Behandlung mit Prolia) war die Knochendichte in der Langzeitgruppe gegenüber dem ursprünglichen Ausgangswert um 18.4% an der Lendenwirbelsäule, um 8.3% an der Hüfte, um 7.8% am Oberschenkelhals und um 11.6% am Trochanter gestiegen. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 8 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.1% bzw. 1.3%. Es wurden acht Fälle von Kieferosteonekrose und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Osteoporose bei Männern

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31‑84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen ‑2.0 und ‑3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T‑Score zwischen ‑1.0 und ‑3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementation von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IU). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Knochenbrüche wurde nicht untersucht.

Nach 12 Monaten erhöhte Prolia die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen gemessenen klinischen Lokalisationen: 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p <0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Prolia die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p <0.0001).

Bei Männern mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose wurde die Wirksamkeit von Prolia nicht untersucht.

Knochenhistologie

Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1‑ bis 3‑jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 41 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 der Erweiterungsstudie teil, was einer 5‑jährigen Behandlung mit Prolia entspricht. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1‑jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3‑Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T‑Score von <‑1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementation. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.

Prolia erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p <0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüfttrochanters bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.

Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p <0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Prolia 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Aromatase-Inhibitortherapie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2‑Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T‑Score-Ausgangswerte zwischen ‑1.0 und ‑2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementation mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der BMD der Lendenwirbelsäule.

Prolia erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p <0.0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer subkutanen Verabreichung einer 1.0 mg/kg Dosis, was annähernd der zugelassenen 60 mg Dosis entspricht, betrug die Exposition (die ungefähre, absolute Bioverfügbarkeit) 78% jener einer intravenösen Dosis von 1.0 mg/kg. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg war die maximale Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) erreicht.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit nach Cmax beträgt 26 Tage (Bereich 6 bis 52 Tage). Sechs Monate nach Verabreichung konnten bei 53% der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab mehr nachgewiesen werden. Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.

Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Pädiatrische Patienten

Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Populationen wurde nicht ermittelt.

Ältere Patienten

In einer populations-kinetischen Untersuchung waren die pharmakokinetischen Variablen von Denosumab über alle Populationen nicht bedeutsam betroffen, wobei das Alter sich von 28 bis 87 Jahren erstreckte.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.

Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.

Reproduktionstoxikologie

Tierexperimentelle Studien zeigten keinen direkten oder indirekten negativen Effekt auf die Fertilität.

In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Fötus eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.

In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99‑fach grössere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), ergaben sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Fötus. Lymphknoten von Föten wurden in dieser Studie nicht untersucht.

In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119‑fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit denjenigen der Muttertiere.

In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knockin-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc‑Teil gebunden war (OPG‑Fc), in einer Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150‑fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Prolia kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald Prolia aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.

In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern.

Nicht schütteln.

Hinweise für die Handhabung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Art der Anwendung

Die Verabreichung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde. Zur subkutanen Anwendung.

Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung untersucht werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

60210 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

November 2014.

Version#141114

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