Votrient Filmtabl 400 Mg 60 Stk

Votrient Filmtabl 400 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 200 mg, 400 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierenden Nierenzellkarzinoms.

Behandlung des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms bei Progression nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie oder anderen Kombinationen, wenn Anthrazyklin nicht in Frage kommt. Daten bei Liposarkom und GIST sind limitiert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Votrient darf nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg Votrient einmal täglich. Votrient darf nicht zu den Mahlzeiten eingenommen werden (mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»)). Votrient Filmtabletten sollten ganz eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wurde eine Dosis vergessen, darf diese nicht mehr eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten Einnahme weniger als 12 Stunden beträgt.

Dosisanpassung infolge von Toxizität

Die Dosis sollte anfänglich von 800 mg auf 400 mg täglich verringert werden. Nachfolgende Dosisanpassungen (sowohl Dosiserhöhungen als auch -verringerungen) müssen schrittweise in Schritten von 200 mg auf der Grundlage der individuellen Verträglichkeit erfolgen, um Nebenwirkungen unter Kontrolle zu halten. Die Dosis darf 800 mg Pazopanib pro Tag nicht überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörung:

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse benötigen, liegen keine Erfahrungen mit Pazopanib vor. Die Anwendung von Pazopanib wird für diese Patienten daher nicht empfohlen. Angesichts der geringen renalen Exkretion von Pazopanib und dessen Metaboliten erscheint ein klinisch bedeutsamer Effekt einer Nierenfunktionsstörung jedoch wenig wahrscheinlich (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist für Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung:

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht ausreichend geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Gabe von Pazopanib bei Patienten mit leichter bis mitteschwerer Leberfunktionsstörung sollte wegen der potentiell erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (>35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes (ULN) unabhängig vom ALAT wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT wird eine reduzierte Dosis von 200 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen.

Pazopanib ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche:

Wegen unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Pazopanib bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Pazopanib bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt. Im Rahmen klinischer Studien wurde hinsichtlich der Sicherheit von Pazopanib insgesamt kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Anderen klinischen Berichten zufolge wurde bezüglich des Ansprechens kein Unterschied zwischen älteren und jüngeren Patienten gefunden, doch kann eine höhere Sensitivität einiger älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Pazopanib oder einen der sonstigen Inhaltstoffe. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Pazopanib kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Leber:

Während der Anwendung von Pazopanib wurden Fälle von schwerer Leberinsuffizienz (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Pazopanib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Pazopanib an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Pazopanib ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Pazopanib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Pazopanib wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3× ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Pazopanib-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Pazopanib erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5%) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.

Die Leberwerte im Serum sind vor der Behandlung mit Pazopanib sowie in den Wochen 3, 5, 7 und 9 und anschliessend in Monat 3 und Monat 4 sowie nach klinischer Notwendigkeit zu überwachen. Nach Monat 4 sollte weiterhin eine regelmässige Kontrolle erfolgen.

Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤1,5× ULN und für ASAT und ALAT von ≤2× ULN:

  • Patienten mit isolierter Erhöhung der ALAT zwischen 3× und 8× Obergrenze Normbereich (ULN) können weiterhin mit Pazopanib behandelt werden, doch muss eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion erfolgen, bis die Bestimmung der ALAT wieder Werte entsprechend Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten ergibt.
  • Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf >8× ULN muss die Behandlung mit Pazopanib unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Pazopanib das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Pazopanib in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Pazopanib ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf >3× ULN festgestellt, muss Pazopanib definitiv abgesetzt werden.
  • Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf >3× ULN ein Anstieg des Bilirubins auf >2× ULN beobachtet, muss Pazopanib endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf >3× ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Pazopanib mit Simvastatin steigt das Risiko für eine ALAT-Erhöhung (siehe «Interaktionen»); diese Kombination darf daher nur mit entsprechender Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden. Wenn bei einem Patienten unter gleichzeitiger Simvastatinbehandlung erhöhte ALAT-Werte festgestellt werden, sind die Dosierungsanpassungen infolge Toxizität für Pazopanib zu befolgen und die Simvastatinbehandlung abzubrechen. Zur Risikobewertung der gleichzeitigen Verabreichung anderer Statine mit Pazopanib liegen nicht genügend Daten vor.

Hypertonie:

In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Fälle von Blutdruckerhöhung einschliesslich hypertensive Krisen beobachtet. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib gut eingestellt sein. Die Patienten sind auf Hypertonie zu überwachen und nach Bedarf mit der Standardtherapie gegen Bluthochdruck zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) tritt zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auf (39% der Fälle traten in den ersten 9 Behandlungstagen und 88% der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Im Falle von persistierender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie kann die Dosis von Pazopanib verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Anzeichen einer hypertensiven Krise oder bei starkem, trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisverringerung von Pazopanib weiterhin bestehendem Bluthochdruck muss Pazopanib abgesetzt werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS):

PRES/RPLS wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet. Hinweise auf ein PRES/RPLS können Kopfschmerzen, Hypertonie, epileptiforme Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheit, Erblindung und andere visuelle oder neurologische Störungen sein. Eine bildgebende Diagnostik sollte erfolgen. PRES/RPLS kann fatal sein. Pazopanib muss permanent abgesetzt werden, falls die Patienten ein PRES/RPLS entwickeln.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis:

Fälle von ILD, die einen tödlichen Ausgang nehmen können, wurden im Zusammenhang mit Pazopanib gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die den Verdacht auf ILD/Pneumonitis nahe legen, zu überwachen und Pazopanib ist bei Patienten, die ILD oder Pneumonitis entwickeln, abzusetzen.

Kardiale Dysfunktion:

In einer randomisierten RCC-Studie zum Vergleich von Pazopanib mit Sunitinib bei Patienten, deren LVEF-Werte bei Baseline und Follow-up ermittelt wurden, wurde eine myokardiale Dysfunktion bei 13% (47/362) der Teilnehmer im Pazopanib-Arm im Vergleich zu 11% (42/369) der Teilnehmer im Sunitinib-Arm beobachtet. Kongestives Herzversagen wurde bei 0.5% der Teilnehmer in jedem Behandlungsarm festgestellt. In der klinischen STS-Studie der Phase III wurde kongestives Herzversagen bei 3 von 240 Teilnehmern (1%) beobachtet.

In der klinischen Phase III-STS-Studie mit Pazopanib traten kongestive Herzinsuffizienz (1%) und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der Population auf.

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer kardialen Dysfunktion besteht, wird empfohlen, die LVEF zu Studienbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.

QT-Verlängerung und Torsade de Pointes:

In klinischen Studien zu Pazopanib traten QT-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vom Typ der Torsade de Pointes auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Verlängerungen des QT-Intervalls in der Anamnese sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, und Patienten mit erheblichen vorbestehenden Herzerkrankungen ist Pazopanib mit Vorsicht anzuwenden. Unter der Behandlung mit Pazopanib werden die Aufzeichnung eines EKG's zu Beginn der Behandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen und die Erhaltung der Elektrolyte (z.B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich empfohlen.

In einer Studie zur kardialen Sicherheit von Pazopanib bei 96 Patienten mit soliden Tumoren wurde eine geringgradige Verlängerung des QTcF-Intervalls unter Pazopanib gemessen (maximaler Mittelwert 4.43 msec., 90% KI -2.36; 11.22, 8 Stunden nach Dosierung).

Arterielle Thrombosen:

In klinischen Studien zu Pazopanib wurden Myokardinfarkte, Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall und transiente ischämische Attacken beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse besteht oder mit thrombotischen Ereignissen in der Anamnese, ist Pazopanib mit Vorsicht anzuwenden. Pazopanib wurde nicht an Patienten untersucht, bei denen innerhalb der vorangegangenen sechs Monate ein Ereignis eingetreten war. Eine Therapieentscheidung ist auf der Basis einer individuellen Abschätzung des Nutzens und der Risiken für den Patienten zu treffen.

Venöse thromboembolische Ereignisse:

In klinischen Studien mit Pazopanib traten venöse thromboembolische Ereignisse auf, unter anderem Venenthrombosen und tödlich verlaufende Lungenembolien. Die Inzidenz war in der STS-Population höher (5%) als in der RCC-Population (2%).

Thrombotische Mikroangiopathie:

In klinischen Studien mit Pazopanib als Monotherapie, in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan wurden thrombotische Mikroangiopathien (TMA) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Pazopanib muss permanent abgesetzt werden, wenn die Patienten eine TMA entwickeln. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Reversibilität von TMA beobachtet. Pazopanib ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.

Hämorrhagien:

In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Hämorrhagien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden hämorrhagische Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet. Pazopanib wurde bei Patienten mit Hämoptyse in der Anamnese oder zerebralen oder klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Blutungen in den letzten sechs Monaten nicht untersucht. Bei Patienten mit erheblichem Risiko für Hämorrhagien ist Pazopanib mit Vorsicht anzuwenden.

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln:

In klinischen Studien zu Pazopanib traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden Perforationen mit tödlichem Ausgang beobachtet. Bei Patienten, für die ein Risiko für gastrointestinale Perforationen oder Fisteln besteht, ist Pazopanib mit Vorsicht anzuwenden.

Wundheilung:

Es wurden keine offiziellen Studien zu den Auswirkungen von Pazopanib auf die Wundheilung durchgeführt. Da Inhibitoren von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) die Wundheilung beeinträchtigen können, muss die Behandlung mit Pazopanib spätestens sieben Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung nach der Operation ist auf der Grundlage einer nach ärztlichem Ermessen adäquaten Wundheilung zu treffen. Bei Patienten mit Dehiszenz einer Wunde ist Pazopanib abzusetzen.

Schilddrüsenunterfunktion:

In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Schilddrüsenunterfunktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern klinisch gerechtfertigt, wird die proaktive Überwachung der Schilddrüsenfunktion unter der Behandlung empfohlen.

Proteinurie:

In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Pazopanib abgesetzt werden.

Infektionen:

Über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.

Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien:

Klinische Studien mit Pazopanib in Kombination mit Pemetrexed und Lapatinib wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden. Pazopanib ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.

Wechselwirkungen:

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-Glycoprotein (P-gp)- Inhibitoren oder Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4, P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft:

Präklinische Studien an Tieren haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Wird Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter der Behandlung mit Pazopanib schwanger, muss die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Föten aufgeklärt werden. Frauen, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit Pazopanib geeignete Massnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft treffen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Arzneimittel, die das Enzym Cytochrom P450 3A4 hemmen bzw. induzieren:

Pazopanib ist in erster Linie ein Substrat des Enzyms CYP3A4 mit unwesentlicher Beteiligung der Enzyme CYP1A2 und CYP2C8. Aus diesem Grund können Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 die Metabolisierung von Pazopanib verändern.

CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Inhibitoren: Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Mittelwerte für die AUC(0-24 h) um 66%. In Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors führt eine Dosisreduktion von Pazopanib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einer systemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich. Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit starken Inhibitoren der CYP3A4-Familie (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) kann eine Erhöhung der Konzentration von Pazopanib zur Folge haben. Grapefruitsaft enthält einen Inhibitor von CYP3A4 und kann ebenfalls eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Pazopanib bewirken.

Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24 h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50% bis 60%. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.

Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist daher zu vermeiden. Alternativ wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 aufweist. Ist die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, sollte eine Dosisverringerung von Pazopanib in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kombinationen mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- oder BCRP hemmenden Potential empfohlen.

CYP3A4 Induktoren: CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampin, können zur Senkung der Plasmakonzentration von Pazopanib führen. Daher wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Enzyminduktionspotenzial besitzt.

Effekte von Pazopanib auf CYP-Substrate

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Pazopanib verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Pazopanib bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Pazopanib und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30% und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33% bis 64% nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Pazopanib einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25% bzw. 31%.

Auswirkungen von Pazopanib auf andere Enzyme und Transporter

In-vitro-Studien haben ausserdem gezeigt, dass Pazopanib ein starker Inhibitor der UGT1A1 und des Aufnahmetransporters OATP1B1 mit einer IC50 von 1,2 bzw. 0,79 µM ist. Pazopanib kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Arzneimitteln führen, die in erster Linie über UGT1A1 und OATP1B1 eliminiert werden.

Auswirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Pazopanib und Simvastatin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pazopanib mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Pazopanib wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>3× ULN) bei 126/895 (14%) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).

Effekt von Nahrungsmitteln auf Pazopanib

Die Verabreichung von Pazopanib zu einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt führt zu einem etwa 2-fachen Anstieg der AUC und Cmax. Aus diesem Grund sollte Pazopanib mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit Esomeprazol verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ungefähr 40% (AUC und Cmax). Die Verabreichung von Pazopanib zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Pazopanib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität inklusive beeinträchtigte Fertilität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pazopanib darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Patientin eine Behandlung mit Pazopanib unbedingt erforderlich macht. Wird Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter der Behandlung mit Pazopanib schwanger, muss die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Föten aufgeklärt werden.

Frauen, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit Pazopanib und zwei Wochen nach Absetzen der Behandlung eine geeignete Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist nicht bekannt, ob Pazopanib in die Muttermilch übertritt. Daher soll während einer Behandlung mit Pazopanib nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologischen Daten zu Pazopanib lassen keine Rückschlüsse auf nachteilige Auswirkungen auf derartige Aktivitäten zu. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Pazopanib zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Gesamtbeurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib wurde in klinischen Studien bei 1149 Patienten mit RCC und bei 246 Patienten mit STS evaluiert. RCC- und STS-Populationen zeigten teilweise unterschiedliche Häufigkeiten von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen, was mit Häufigkeitsangaben mittels Bandbreite aufgezeigt wird.

Die wichtigsten behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren transiente ischämische Attacken, ischämischer Schlaganfall, myokardiale Ischämie, myokardiale und zerebrale Infarzierung, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen. Alle diese Ereignisse wurden von weniger als 1% der behandelten Patienten berichtet. Neutropenie, Thrombozytopenie und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom wurden bei Patienten mit Ost-asiatischer Abstammung häufiger beobachtet.

Weitere in STS-Studien festgestellte, relevante schwerwiegende Reaktionen waren u.a. thromboembolische Ereignisse, linksventrikuläre Dysfunktion und Pneumothorax.

Ereignisse mit tödlichem Ausgang, für die ein möglicher Zusammenhang mit Pazopanib angenommen wurde, waren gastrointestinale Blutungen, pulmonale Blutungen/Hämoptyse, Leberfunktionsstörungen, intestinale Perforation und ischämischer Schlaganfall.

Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (bei mindestens 10% der Patienten) jeglichen Schweregrades in den RCC und STS Studien zählten: Diarrhoe, Veränderungen der Haarfarbe, Pigmentverlust, schuppiger Hautausschlag, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und erhöhte ASAT, ALAT.

Häufigkeiten: Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100, selten: ≥1/10'000 und <1/1'000, sehr selten: <1/10'000.

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Häufig: Schilddrüsenunterfunktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (21%-28%), Gewichtsverlust (23%).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (14%-22%), Kopfschmerzen (11%-14%), Schwindel (11%).

Häufig: Lethargie, Parästhesie.

Gelegentlich: transiente ischämische Attacke (TIA).

Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Bradykardie (asymptomatisch) (10%-12%)

Häufig: Kardiale Dysfunktion (wie verminderte Auswurffraktion und Stauungsinsuffizienz), myokardiale Ischämie, QT-Verlängerung.

Gelegentlich: Torsade de Pointes, Myokardinfarkt.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (38%-41%).

Häufig: Hitzewallungen, venöse thromboembolische Ereignisse, pulmonale Hämorrhagie.

Gelegentlich: Ischämischer Schlaganfall, zerebrale Hämorrhagie, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämaturie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (20%), Husten (17%).

Häufig: Nasenbluten, Dysphonie, Pneumothorax.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (12%-14%), Diarrhoe (46-53%), Übelkeit (34%-44%), Erbrechen (20%-25%), Stomatitis (11%).

Häufig: Dyspepsie, Flatulenz, Blähungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Fisteln, gastrointestinale Perforationen, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Laborparameter: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALAT) >3× ULN (18%-23%) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >3× ULN (14%-16%).

Häufig: Leberfunktionsstörungen, Hyperbilirubinämie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (24%-35%), Hypopigmentierung oder Depigmentierung der Haut (21%), schuppender Hautausschlag (11%), Alopezie, (11%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (11%-18%).

Häufig: Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Hauttrockenheit, Hyperhidrose.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Myalgie (23%), muskuloskelettale Schmerzen (23%), Arthralgie (14%).

Häufig: Muskelkrämpfe.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (12%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (36%-47%), Schmerzen in der Brust (10%), periphere Ödeme (14%).

Häufig: Asthenie, Schleimhautentzündung, Schüttelfrost, verschwommenes Sehen.

Augen

Selten: Ablösen/Einreissen der Retina.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme, Erhöhung der Kreatininkonzentration, der Bilirubinkonzentration, der Thyroidea-stimulierenden Hormone (TSH), der Gamma-Glutamyltransferase, der Leberenzyme und der Lipase, Verringerung der Anzahl der weissen Blutzellen und des Albumins, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen bis 2000 mg Pazopanib untersucht. Bei jeweils einem von drei Patienten, die eine Dosis von 2000 mg bzw. 1000 mg täglich erhielten, wurde Fatigue Grad 3 (dosislimitierende Toxizität) und Hypertonie Grad 3 beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Pazopanib. Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu treffen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE11

Wirkungsmechanismus:

Pazopanib ist ein oral zu verabreichender potenter Multitarget-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) von VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 und -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor)-α und -β und des Stammzellfaktor-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Studien bewirkte Pazopanib in dosisabhängiger Weise die Hemmung der ligandeninduzierten Autophosphorylierung der Rezeptoren VEGFR-2, c-Kit und PDGFR-β in Zellen. In vivo führte Pazopanib zur Hemmung der VEGF-induzierten VEGFR-2-Phosphorylierung in Mäuselungen, der Angiogenese in verschiedenen Tiermodellen und des Wachstums mehrerer humaner Tumor-Xenotransplantate in Mäusen.

Pharmakogenomik

Die pharmakogenetische Metaanalyse der Daten aus 31 klinischen Studien zu Pazopanib, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde, ergab bei 19% der Träger des HLA-B*57:01-Allels und bei 10% der Nicht-Träger eine Erhöhung des ALT-Wertes auf >5× ULN (Grad 3 gemäss NCI CTC). In diesem Datensatz waren 133 der 2235 Patienten (6%) Träger des HLA-B*57:01-Allels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit:

Nierenzellkarzinom (RCC)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib bei Nierenzellkarzinom (RCC) untersucht. Für die Studie erhielten Patienten (n = 435) mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC nach der Randomisierung einmal täglich entweder 800 mg Pazopanib oder Placebo. Primäre Ziele der Studie waren die Beurteilung und der Vergleich der beiden Behandlungsarme in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS). Wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere Ziele waren die Beurteilung der Gesamt-Ansprechrate und der Dauer des Ansprechens.

233 der insgesamt 435 Teilnehmer an dieser Studie waren nie zuvor behandelt worden (behandlungsnaiv) und 202 waren Second-Line-Patienten, die bereits eine frühere Therapie auf Basis von IL-2 oder INFα erhalten hatten. Der Leistungsstatus (ECOG) der mit Pazopanib bzw. Placebo behandelten Gruppen war vergleichbar (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Die histologische Untersuchung ergab bei allen Patienten Klarzellen oder überwiegend Klarzellen. Bei etwa der Hälfte der Patienten waren drei oder mehr Organe von der Krankheit betroffen; die meisten Metastasen wurden zu Beginn der Studie in der Lunge (74%) und/oder den Lymphknoten (54%) gefunden.

In den jeweiligen Behandlungsarmen war ein vergleichbar hoher Anteil der Patienten entweder behandlungsnaiv oder mit Zytokinen vorbehandelt (53% bzw. 47% im Pazopanib-Arm, 54% bzw. 46% im Placebo-Arm). In der mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrzahl der Patienten (75%) eine Therapie auf Interferonbasis erhalten.

Bei einem vergleichbar hohen prozentualen Anteil der Patienten in den jeweiligen Behandlungsarmen war zuvor eine Nephrektomie (89% im Pazopanib- bzw. 88% im Placebo-Arm) und/oder eine Strahlentherapie (22% im Pazopanib- bzw. 15% im Placebo-Arm) durchgeführt worden.

Die primäre Analyse des primären Endpunkts PFS basiert auf der Krankheitsbeurteilung anhand einer unabhängigen radiologischen Überprüfung der gesamten Studienpopulation (behandlungsnaiv und mit Zytokinen vorbehandelt).

Gesamtergebnisse zur Wirksamkeit nach unabhängiger Bewertung

Endpunkte/StudienpopulationPazopanibn = 290Placebon = 145HR (95%-KI)P-Wert (einseitig)

PFS

Gesamt* ITT:Median (Monate)9,24,20,46(0,34, 0,62)<0,0000001
Ansprechrate: %(95%-KI)30(25,1, 35,6)3(0,5, 6,4)<0,001

HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-To-Treat; PFS = progressionsfreies Überleben.

* behandlungsnaive und mit Zytokinen vorbehandelte Patientengruppen.

Für Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrugen die mediane Zeit bis zum Ansprechen 11,9 Wochen und die mediane Dauer des Ansprechens 58,7 Wochen.

Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplan spezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95% KI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] für in den Pazopanib- bzw. Placebo-Arm randomisierte Patienten. Die Ergebnisse zum OS sind einer potenziellen Verzerrung unterworfen, da 54% der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Pazopanib erhielten. Sechsundsechzig Prozent der Patienten unter Placebo erhielten eine weitere Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu 30% der Patienten unter Pazopanib.

In Bezug auf die anhand des EORTC QLQ-C30 und des EuroQoL EQ-5D ermittelte allgemeine Lebensqualität (Global Quality of Life) wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gefunden.

In einer Studie der Phase 2 mit 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem Klarzell-Nierenzellkarzinom lag die objektive Ansprechrate bei 35%; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 68 Wochen gemäss unabhängiger Prüfung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.

Weichteilsarkom (STS)

Bei STS wurden im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie (N = 369) Patienten mit progredientem fortgeschrittenem STS aufgenommen, die bereits eine Anthrazyklin-Therapie erhalten hatten oder bei denen eine derartige Behandlung nicht in Frage kam. Die Patienten erhielten entweder Pazopanib 800 mg einmal täglich oder Placebo. Primäres Studienziel war das progressionsfreie Überleben (PFS), der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Endpunkte/Studienpopulation – ITTPazopanibPlaceboHR(95%-KI)p-Wert einseitig

PFS

GesamtpopulationN = 246N = 123
Medianwert (Wochen)20,07,00,35(0,26; 0,48)<0,001
LeiomyosarkomN = 109N = 49
Median (Wochen)20,18,10,37(0,23; 0,60)<0,001
SynovialsarkomN = 25N = 13
Median (Wochen)17,94,10,43(0,19; 0,98)0,005
«Sonstige» STSN = 112N = 61
Median (Wochen)20,14,30,39(0,25; 0,60)<0,001

OS

GesamtpopulationN = 246N = 123
Median (Monate)11,910,40,82(0,61; 1,14)0,156
LeiomyosarkomN = 109N = 49
Median (Monate)16,112,80,63(0,38; 1,03)ns
SynovialsarkomN = 25N = 13
Median (Monate)8,421,71,6(0,70; 3,68)ns
«Sonstige» STSN = 112N = 61
Median (Monate)10,09,40,86(0,58; 1,27)ns
Ansprechrate (CR + PR)% (95%-KI)4(2,3; 7,9)0(0,0; 3,0)
Dauer des AnsprechensMedian (Wochen) (95%-KI)38,9(16,7; 40,0)

HR = Hazard-Ratio; ITT = Intent-to-treat; PFS = Progressionsfreies Überleben; CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response).

Pharmakokinetik

Resorption

Pazopanib wird oral resorbiert. Plasma-Spitzenkonzentrationen werden im Mittel 2,0 bis 4,0 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die tägliche Verabreichung führt zu einem 1,23- bis 4-fachen Anstieg der AUC. Bei Dosen über 800 mg Pazopanib wurde kein konsistenter Anstieg der AUC oder Cmax festgestellt.

Die systemische Exposition gegenüber Pazopanib nimmt bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln zu. Die Verabreichung von Pazopanib zu einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt führt zu einem etwa 2-fachen Anstieg der AUC und Cmax. Aus diesem Grund sollte Pazopanib mindestens zwei Stunden nach oder eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Pazopanib erhöhte sich die AUC(0-72 h) um 46% und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Pazopanib nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

In vivo bindet Pazopanib zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine, wobei im Bereich von 10-100 µg/ml keine Konzentrationsabhängigkeit festzustellen ist. Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Pazopanib ein Substrat für P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) darstellt.

Metabolismus

Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Pazopanib in erster Linie über das Enzym CYP3A4 mit unwesentlicher Beteiligung der Enzyme CYP1A2 und CYP2C8 metabolisiert wird.

Elimination

Pazopanib wird nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 800 mg langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden eliminiert. Die Elimination erfolgt in erster Linie über die Fäzes; weniger als 4% der verabreichten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Nierenfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30–150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥30 ml/min nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24 h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6 h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Pazopanib um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Pazopanib-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Pazopanib ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Pazopanib wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen beurteilt. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Nagetiere schienen die beobachteten Wirkungen auf eine Reihe von Geweben (Knochen, Zähne, Nagelbetten, Fortpflanzungsorgane, hämatologische Gewebe, Nieren und Pankreas) mit der Pharmakologie der VEGFR-Hemmung und/oder der Unterbrechung der VEGF-Signalübertragungswege zusammenzuhängen. Die meisten Effekte traten bereits bei geringeren als den in der Klinik beobachteten Plasmaexpositionen auf. Höhere Expositionen wurden von Ratten in Studien mit einer Dauer von 13 Wochen nicht toleriert. Als Folge der pharmakologischen Wirkungen kam es zu Gewichtsabnahme und Morbidität. Bei Affen führte eine Exposition entsprechend der Exposition (AUC) beim Menschen zu Diarrhoe, starker Gewichtsabnahme und Morbidität, verbunden mit gastrointestinalen Effekten als Folge der hohen Arzneimittelexposition der Schleimhaut. Zu den Wirkungen auf die Leber zählten im Tierexperiment leichte Erhöhungen der Leberenzyme oder des Bilirubins ohne damit verbundene histopathologische Befunde. Diese enzymatischen Veränderungen traten innerhalb von vier Tagen ein, erwiesen sich in Studien mit einer Dauer von sechs bis 12 Monaten jedoch als nicht progressiv. Weibliche Mäuse zeigten bei Expositionen, die dem 2,5-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen entsprachen, nach 13 Wochen proliferative Leberläsionen (eosinophile Foci und Adenome).

Tierexperimentelle sicherheitspharmakologische Untersuchungen mit Pazopanib zur Beurteilung der Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Zentralnervensysteme erbrachten keine klinisch relevanten Ergebnisse.

In Studien zur juvenilen Toxizität kam es bei Ratten, die vom 9. bis zum 14. Lebenstag Pazopanib in Dosen erhielten, die ungefähr der 0,1-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Erwachsenen entsprachen, zu Todesfällen und Auffälligkeiten in Bezug auf das Organwachstum bzw. die Organreife von Nieren, Lungen, Leber und Herz. Vom Muttertier entwöhnte Ratten, die Pazopanib vom 21. bis zum 62. Lebenstag erhielten, zeigten ähnliche toxikologische Befunde wie erwachsene Ratten bei vergleichbarer Exposition, mit Veränderungen an Knochen, Trachea, Zähnen, Nebennieren, Pankreas, Magen, Duodenum, Lymphknoten, männlichen Brustdrüsen und Reproduktionsorganen. Die Entwöhnung vom Muttertier findet bei Ratten am 21. Tag postpartum statt, dies entspricht etwa einem humanen pädiatrischen Alter von 2 Jahren. Beim Menschen tragen pädiatrische Patienten gegenüber Erwachsenen ein höheres Risiko für Nebenwirkungen an Knochen und Zähnen, da solche Störungen (einschliesslich verkürzter Gliedmassen) unter Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der 0,1- bis 0,2-fachen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC bei Erwachsenen) bei Jungratten auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Genotoxizität

In Genotoxizitäts-Assays (Ames-Test, Chromosomenaberrations-Assay an humanen peripheren Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Test bei Ratten) verursachte Pazopanib keine genetischen Schäden.

Karzinogenität

In zweijährigen Karzinogenitätsstudien mit Pazopanib wurde eine erhöhte Anzahl von Leberadenomen bei Mäusen (bei Exposition, die ungefähr der 1.4-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Menschen entsprach) und von Adenokarzinomen des Duodenums bei Ratten (bei Exposition, die ungefähr der 0.3-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Menschen entsprach) beobachtet.

Die Ergebnisse basieren auf der Nagetierspezifischen Pathogenese und dem Nagetierspezifischen Mechanismus. Daher ist nicht anzunehmen, dass sie repräsentativ für ein erhöhtes karzinogenes Risiko bei Patienten unter Pazopanib sind.

Reproduktionstoxizität

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Paarung oder die Fruchtbarkeit, doch wurde bei Expositionen, die dem 0,8-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen entsprachen, ein verringertes Gewicht der Hoden und Nebenhoden mit beeinträchtigter Spermienproduktion, Spermienbeweglichkeit und Spermienkonzentration in Hoden und Nebenhoden beobachtet. In einer Fertilitätsuntersuchung an weiblichen Ratten zeigte sich kein Effekt auf das Paarungsverhalten. Bei Expositionen, die dem 0,3-Fachen der klinischen Exposition (AUC) beim Menschen entsprachen, kam es jedoch zu verminderter Fertilität (verminderte Trächtigkeitsrate) und zur Erhöhung der Fehlgeburtenrate vor und nach der Implantation.

Pazopanib hat sich nach Verabreichung an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Die Wirkungen bestanden in erhöhter Fehlgeburtenrate vor und nach der Implantation, früher Resorption, embryonaler Letalität und der Verringerung des fetalen Körpergewichts, Fehlbildung der grossen Gefässe und Wirbel ab 10 mg/kg. Bei Nagetieren wurden ausserdem kleinere Gelbkörper sowie vermehrt Zysten und ovarielle Atrophie beobachtet.

Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden mit Pazopanib nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Die Filmtabletten nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

60326 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2016.

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