Multihance Inj Loes 10.58 G/20ml Fertigspr 20 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gadobensäure als Dimegluminsalz.

Hilfsstoffe: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

1 ml Injektionslösung enthält:

529 mg Gadobenat-Dimeglumin, entspricht 334 mg Gadobensäure (0.5 mmol/ml) und 195 mg Meglumin.

Eine Durchstechflasche bzw. eine Fertigspritze enthält:

InjektionslösungGadobenat-Dimeglumin
10 ml5.29 g
15 ml7.935 g
20 ml10.58 g

Osmolalität bei 37 °C: 1.970 osmol/kg.

Viskosität bei 37 °C: 5.3 mPa × sec.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MultiHance ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die magnetresonanz-tomographische Diagnostik:

  • der Leber zur Erkennung fokaler Leberläsionen bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Leberkarzinom (z.B. hepatozelluläres Karzinom) oder Metastasen;
  • des Gehirns und des Rückenmarks zur Erkennung von Läsionen und Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit (Richtigkeit) und bietet zusätzliche diagnostische Informationen zu einer MR-Untersuchung ohne Kontrastmittel;
  • Magnetresonanz-Angiographie (MRA).
  • MRT der weiblichen Brust zur Erkennung maligner Läsionen bei Patientinnen, bei denen aufgrund einer vorangegangenen Mammographie oder Ultraschalluntersuchung Brustkrebs diagnostiziert wurde oder vermutet wird.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene über 18 Jahre

Leber: Die empfohlene Dosis beträgt 0.05 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.1 ml/kg der 0.5 M Lösung).

ZNS und MRA: Die empfohlene Dosis beträgt 0.1 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.2 ml/kg der 0.5 M Lösung).

MRT der Brust: Die empfohlene Dosis beträgt 0.1 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.2 ml/kg der 0.5 M Lösung).

Das Produkt sollte entweder als Bolus oder mittels langsamer Injektion (10 ml/min) unverdünnt intravenös verabreicht werden. Mit der kontrastverstärkten Bildgebung kann unmittelbar nach der Bolusinjektion begonnen werden (dynamische MRT).

In der ZNS-Diagnostik ergibt sich für die Bildgebung ein Zeitfenster von bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung. In der Leberdiagnostik kann in Abhängigkeit von den Anforderungen an die Bildgebung die Anfertigung von Spätaufnahmen 40-120 Minuten nach der Injektion erfolgen.

Bei der MRA Untersuchung ist das Kontrastmittel als Bolus zu injizieren (2 ml/sec) und die Bildgebung sollte sofort nach der Gabe des Kontrastmittels beginnen.

Bei DSA sollte mit der Bildgebung unmittelbar vor der Kontrastmittelgabe begonnen werden. Wenn keine automatische Kontrast Puls-Sequenz Untersuchung verwendet wird, sollte ein Test Bolus mit weniger als 2 ml des Kontrastmittels injiziert werden, um die Verzögerungszeit der Bildwiedergabe zu berechnen.

Bei der MRT der Brust: T1-gewichtete, dynamische Erfassung, unmittelbar nach der Bolusinjektion und dann Wiederholung nach 2, 4, 6 und 8 Minuten.

Durchstechflasche

MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT Untersuchungen verwendet werden.

Fertigspritze

Die MultiHance Fertigspritze muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT-Untersuchungen verwendet werden.

Um bei der intravenösen Injektion das mögliche Risiko eines paravasalen Austritts von MultiHance ins Gewebe zu minimieren, sollte sichergestellt sein, dass die Injektionsnadel oder Kanüle korrekt in die Vene eingeführt wurde.

Nach der Injektion ist mit Natriumchlorid-Lösung nachzuspülen.

Kinder und Jugendliche über 2 Jahre

ZNS: Die empfohlene Dosis beträgt bei Kindern und Jugendlichen über 2 Jahren 0.1 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.2 ml/kg der 0.5 M Lösung).

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance <30 ml/min) liegen keine Untersuchungen vor. Die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe wird deshalb nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass die Nieren eine eingeschränkte Funktion aufweisen. MultiHance wird vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden. Aus diesem Grund ist bei älteren Patienten vor der Verabreichung von MultiHance eine Untersuchung der Nierenfunktion angemessen.

Pädiatrie

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ein MRT des Gehirns und der Wirbelsäule ist bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen. Ein MRT der Leber oder eine MRA ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

MultiHance ist bei Patienten kontraindiziert, die gegen einen der Inhaltsstoffe überempfindlich sind.

MultiHance sollte nicht bei Patienten verwendet werden, bei denen allergische oder andere unerwünschte Reaktionen gegenüber anderen Gadoliniumchelaten bekannt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Verabreichung von MultiHance wurden, besonders bei Patienten mit Koronarherzerkrankungen, QTc-Verlängerungen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bei der Anwendung von MultiHance ist jedoch Vorsicht geboten: Bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese, bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationverlängernde Medikamente reagiert haben, bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Medikament behandelt wurden wie z.B. Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol), bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.

Nach der Injektion sollten Patienten 15 Minuten streng überwacht werden, da schwere unerwünschte Reaktionen hauptsächlich in dieser Zeit auftreten. Die Patienten sollten für eine Stunde nach der Injektion im Krankenhaus verbleiben.

Es gab Berichte von «nephrogener systemischer Fibrose/nephrogener fibrosierender Dermopathie» (NSF/NFD) im Zusammenhang mit einigen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1.73 m²). Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass NSF/NFD bei der Anwendung von MultiHance auftreten kann, ist es erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei dieser Patientengruppe anzuwenden. Eine Hämodialyse kurz nach der Verabreichung von MultiHance kann bei Patienten, die sich gegenwärtig in einer Hämodialyse befinden, hilfreich sein, um MultiHance aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung von NSF bei Patienten angezeigt ist, die sich nicht schon einer Hämodialyse unterziehen.

Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanz-Tomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien wie beispielsweise Herzschrittmacher oder Aneurysmaclips, gelten auch für die Verwendung von MultiHance.

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte auch MultiHance nur mit Vorsicht angewandt werden.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Die Verwendung von Kontrastmitteln wie MultiHance sollte Krankenhäusern oder medizinischen Einrichtungen vorbehalten sein, die für eine notfallmedizinische Erstversorgung eingerichtet sind. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Medikamente (inkl. Adrenalin, Kortikosteroide und Antihistaminika) und Instrumente, u.a. Beatmungsbereitschaft, für die Notfalltherapie griffbereit sein.

Bei Patienten mit Epilepsie, Gehirntumoren oder -metastasen kann sich das Risiko von Krampfanfällen während der Untersuchung erhöhen. Bei diesen Patienten sollten Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (z.B. genaue Beobachtung), und die nötigen Geräte und Medikamente sollten für den Fall eines Krampfanfalls bereitstehen.

Während der Lagerung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, können kleine Mengen Benzylalkohol (<0.2%) freigesetzt werden. MultiHance darf darum bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol nicht verwendet werden.

Ein Paravasat von MultiHance kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Während der intravenösen Gabe von MultiHance ist deshalb Vorsicht geboten, um ein Paravasat zu vermeiden. Sollte es zu einem Paravasat kommen, ist dieses zu beurteilen und ggf. zu behandeln, wenn örtliche Reaktionen auftreten.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion muss der Abstand zwischen zwei wiederholten Dosierungen mindestens 7 Stunden betragen, um dem Körper eine normale Clearance von MultiHance zu gestatten.

Interaktionen

Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurden keine Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Aus der klinischen Entwicklung sind jedoch keine Arzneimittel-Wechselwirkungen bekannt geworden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Verwendung von MultiHance bei schwangeren Frauen kann nicht empfohlen werden, da für diese Gruppe von Patientinnen keine klinischen Daten vorliegen. Bei Tieruntersuchungen führte die tägliche intravenöse Verabreichung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Embryonal- oder Fetalentwicklung. Auch unerwünschte Wirkungen auf die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung bei den Nachkommen von Ratten waren nicht zu beobachten. Nach wiederholter täglicher Gabe an Kaninchen wurde allerdings in Einzelfällen über Skelettveränderungen sowie in zwei Fällen über viszerale Missbildungen berichtet.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Gadobensäure, Dimegluminsalz, beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierversuche haben gezeigt, dass weniger als 0.5% der verabreichten Dosis über die Milch vom Muttertier auf das Neugeborene übertragen wurde. Obwohl die klinische Relevanz dieser Beobachtung nicht bekannt ist, sollte das Stillen vor der Verabreichung von MultiHance beendet und frühestens 24 Stunden nach der Verabreichung von MultiHance wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf der Basis des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils sind keine oder vernachlässigbare Einflüsse von MultiHance auf die

Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen zu erwarten. Der Allgemeinzustand und die Grundkrankheit (insbesondere bei ZNS-Erkrankungen) sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der klinischen Entwicklung von MultiHance bei 4'144 Erwachsenen beobachtet, bzw. nach der Markteinführung gemeldet. Während der Studien gab es keine unerwünschten Wirkungen mit einer höheren Häufigkeit als 2%.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Entzündung des Nasen-Rachenraumes (Nasopharyngitis).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Gestörte Gefühlsempfindungen (Parästhesien), Schwindel, Geschmackstäuschung, Hypoesthesia.

Selten: unwillkürliches Zittern (Tremor), Ohnmacht, Geruchstäuschung (Parosmie), Krampfanfälle.

Augenerkrankungen

Selten: Bindehautentzündung (Konjunktivitis).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Vorhof-Kammer-Block (AV-Block) I. Grades.

Selten: Erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), Vorhof-Flimmern, Herz­rhythmus­störungen (Arrhythmie), schlechte Durchblutung des Herzens (Myokardischämie), Extrasystolen der Herzkammer (ventrikuläre Extrasystolen), verlangsamter Herzschlag (Bradykardie).

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hautrötung, erniedrigter Blutdruck (Hypotonie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schnupfen (Rhinitis).

Selten: Atemnot (Dyspnoe), Kehlkopfkrampf (Laryngospasmus), pfeifendes Atmen, Stauungslunge.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Durchfall, Erbrechen.

Selten: Verdauungsstörung (Dyspepsie), erhöhter Speichelfluss (Salivation), Bauchschmerzen, Verstopfung, Stuhlinkontinenz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Juckreiz, Ausschlag, Urtikaria, Schwitzen.

Selten: Gesichtsödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Rückenschmerzen, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harninkontinenz, Harndrang.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Wärmeempfinden, Kraftlosigkeit (Asthenie), Fieber, Schüttelfrost, Brustschmerz, Schmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Bluterguss an der Injektionsstelle, Extravasation.

Selten: Entzündung der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: verändertes EKG, Verlängerte QT-Strecke, erhöhter Blutdruck.

Selten: Verlängerte PR-Strecke.

Ausserdem wurden in Einzelfällen schwerwiegende Ereignisse wie nekrotisierende Pankreatitis, Lungenödem, Larynxspasmus, intrakranielle Hypertonie und/oder Hemiparesis berichtet. Laborwertveränderungen wie Hämoglobinsenkung, Leukozytose, Leukopenie, Basophilie, Hypoproteinämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyper- oder Hypoglykämie, Proteinuria, Glykosurie, Hämaturie, Hyperlipidämie, Hyperbilirubinämie, erhöhte Serumeisenspiegel und Anstiege der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase, der Milchsäuredehydrogenase und des Serumkreatinins wurden bei 0,2% oder weniger der Patienten nach Verabreichung von MultiHance beobachtet. Diese Befunde wurden jedoch hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion oder einer vorbestehenden Stoffwechselerkrankung erhoben. Die meisten dieser

Ereignisse waren nicht schwerwiegend, vorübergehend und bildeten sich ohne bleibende Wirkungen spontan zurück. Hinweise auf einen Zusammenhang mit Alter, Geschlecht oder Höhe der verabreichten Dosis fanden sich nicht.

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Bei pädiatrischen Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen hatten, gehörten zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (1.4%), Fieber (0.9%) und Hyperhidrose (0.9%). Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkung war ähnlich wie die bei den Erwachsenen.

Nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen bei weniger als 0,05% der Patienten gemeldet. Am häufigsten traten auf: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Herzerkrankungen

Selten: Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Selten: erniedrigter Blutdruck (Hypotonie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Kehlkopfkrampf (Laryngospasmus).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Ausschlag (makularer, makula-papulöser, papulöser), angioneurotisches Ödem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Entzündung der Injektionsstelle, Brennen, Schwellung, Blasenbildung.

Es wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die bedingt durch das Austreten von Kontrastmittel in das umliegende Gewebe zu lokalem Schmerz oder Brennen, Schwellung, Blasenbildung und in seltenen Fällen, bei lokaler starker Schwellung, zu Nekrose führen. Über eine örtlich begrenzte Thrombophlebitis wurde auch in seltenen Fällen berichtet.

Überdosierung

Es sind bisher keine Fälle von Überdosierung bekannt. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind darum nicht beschrieben worden. Bei einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln.

Als Vorsichtsmassnahmen werden ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

MultiHance ist dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V08CA

Wirkungsmechanismus

Gadobenat-Dimeglumin ist eine paramagnetische Substanz, welche in einem magnetischen Feld ein relativ grosses magnetisches Moment entwickelt. Dieses bewirkt eine Verkürzung der Relaxation von Wasserprotonen.

Pharmakodynamik

In der Leberdiagnostik können bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem hepatozellulärem Karzinom oder Metastasen unter Anwendung von MultiHance Läsionen nachgewiesen werden, die in der Nativuntersuchung nicht dargestellt werden. Welche Art von Läsionen nach Gabe von MultiHance sichtbar gemacht werden, ist nicht durch pathologisch-anatomische Untersuchungen überprüft worden. In Studien, in denen die Auswirkung auf die Therapie untersucht wurde, war der Nachweis einer Läsion durch die Kontrastmittelgabe nicht immer mit einer Änderung des Therapiekonzeptes verbunden.

Das Gadoliniumchelat Gadobensäure, Dimegluminsalz, verkürzt die longitudinale (T1) und in geringerem Masse auch die transversale (T2) Relaxationszeit von Protonen des Gewebewassers. Die Relaxationswerte von Gadobensäure, Dimegluminsalz, in wässriger Lösung sind r1 = 4.39 und r2 = 5.56 mM-1s-1 bei 20 MHz. Gadobensäure, Dimegluminsalz, weist beim Übergang von wässrigen Lösungen zu Lösungen mit Serumprotein einen starken Anstieg der Relaxaktionswerte auf. Im menschlichen Plasma betrugen die Werte r1 und r2 9.7 bzw. 12.5.

In der Leber bewirkt MultiHance bei T1-gewichteter Darstellung eine deutliche, anhaltende Verstärkung der Signalintensität im normalen Parenchym. Dabei bleibt die Verstärkung der Signalintensität nach der Verabreichung von Dosen von 0.05 oder 0.10 mmol/kg mindestens zwei Stunden lang auf hohem Niveau erhalten.

Ein Kontrast zwischen fokalen Leberläsionen und dem normalen Parenchym ist bei T1-gewichteter dynamischer Darstellung unmittelbar (bis zu 2-3 Minuten) nach einer Bolusinjektion zu beobachten. Danach schwächt sich der Kontrast normalerweise aufgrund eines unspezifischen Enhancements in der Läsion ab. Man kann jedoch davon ausgehen, dass 40-120 Minuten nach MultiHance-Gabe durch sukzessives Auswaschen des Kontrastmittels aus den Leberläsionen bei anhaltender Signalverstärkung im normalen Lebergewebe eine verbesserte Detektion von Leberläsionen und ein niedrigerer Schwellenwert für die Läsionslokalisation erzielt wird.

Die zulassungsrelevanten Studien der Phase II + III bei Patienten mit Leberkarzinomerkrankung zeigen, dass, im Vergleich zu anderen bildgebenden Referenzverfahren (z.B. intraoperative Ultraschalldiagnostik, computertomographische Angioportographie CTAP – oder Computertomographie nach intraarterieller Injektion von iodiertem Öl) die mit MultiHance kontrastierten MR-Scans zu einer mittleren Sensitivität von 95% und einer mittleren Spezifität von 80% für die Detektion von Leberkarzinomen oder –metastasen bei Patienten mit hochgradigem Verdacht auf diese Erkrankung führen.

In der Darstellung des ZNS ermöglicht MultiHance ein verbessertes Enhancement von normalem Gewebe ohne Blut-Hirn-Schranke, extraaxialen Tumoren und von Regionen mit gestörter Blut-Hirn-Schranke. In den zulassungsrelevanten Studien der Phase III zu dieser Indikation, die mit Erwachsenen in parallelen Gruppen durchgeführt wurden, gaben unabhängige Radiologen eine Verbesserung des diagnostischen Informationsgehaltes bei 32-69% der Bilder mit MultiHance bzw. 35-69% der Bilder mit der Vergleichssubstanz an.

Zwei intraindividuelle Cross-Over-MRT-Studien des zentralen Nervensystems bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Gehirn oder Rückenmarks-Erkrankungen, die mit 0.1 mmol/kg Körpergewicht MultiHance gescreent wurden und dann mit einer von zwei aktiven Vergleichssubstanzen (0.1 mmol/kg Körpergewicht Gadopentetat-Dimeglumin oder Gadodiamid) verglichen wurden, zeigte MultiHance einen signifikant (p <0.001) höheren Anstieg der Läsion Signal Intensität, des Kontrast-Rausch-Verhältnisses und des Läsion-zu-Hirn-Verhältnisses, sowie eine signifikant (p <0.001) bessere Visualisierung von ZNS-Läsionen in Bilder mit 1.5-Tesla-Scanner (siehe Tabelle).

Visualisierung von ZNS-Läsionen EndpunktenVerbesserung durch MultiHance gegenüber Gadopentetat dimeglumin (Studie MH-109) (n= 151)p-WertVerbesserung durch MultiHance gegenüber Gadodiamid (Studie MH-130) (n= 113)p-Wert
Beurteilung des Ausmasses der ZNS Erkrankung25% bis 30%<0.00124% bis 25%<0.001

Visualisierung der internen Morphologie von Läsionen

29% bis 34%<0.00128% bis 32%<0.001
Abgrenzung von intra- und extra-axialen Läsionen37% bis 44%<0.00135% bis 44%<0.001
Kontrastverstärkung der Läsionen50% bis 66%<0.00158% bis 67%<0.001
Gesamtdiagnostische Präferenz50% bis 68%<0.00156% bis 68%<0.001

In den Studien MH-109 und MH-130 wurde die Auswirkung der verbesserten Visualisierung von ZNS-Läsionen mit MultiHance im Vergleich zu Gadodiamid oder Gadopentetatdimeglumin auf Diagnostik und Patientenbehandlung nicht untersucht.

In der MRA führt MultiHance zu einer Verbesserung der Bildqualität durch Erhöhung des Blutsignal-zu-Rauschverhältnisses aufgrund der T1-Zeit-Verkürzung des Blutes. Es kommt zu einer Verminderung von Bewegungsartefakten durch die verkürzte Untersuchungsdauer, sowie zu einer Ausschaltung der Strömungsverfälschung. Die off-site Bewertung der Phase III MRA-Scans, die von der Supraaorta bis zu Fussarterien-Gefässbereichen durchgeführt wurden, zeigen eine Verbesserung der diagnostischen Zuverlässigkeit für die Detektion von klinisch bedeutenden steno-okklusiven Krankheiten (z.B. Stenosen höher als 51% oder 60% abhängig von Gefässbereichen) von 8% bis 28% im Vergleich zur Time-of-flight (TOF) MRA, basierend auf Ergebnissen der konventionellen Angiographie.

Bei der MRT der weiblichen Brust verstärkt MultiHance den Kontrast zwischen Tumorgewebe und angrenzendem gesundem Gewebe und verbessert so die Darstellung von Mammakarzinomen.

Bei einer intraindividuellen Cross-Over-Phase III-Studie wurde MultiHance (0.1 mmol/kg Körpergewicht) bei der MRT von weiblichen Patienten mit diagnostiziertem Brustkrebs oder Verdacht auf Brustkrebs aufgrund einer vorangegangenen Mammographie oder Ultraschalluntersuchung angewendet. Die Aufnahmen wurden von drei externen verblindeten Lesern ausgewertet, die keine Verbindung zu den Studienzentren hatten. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Leser 1Leser 2Leser 3
Anzahl Patienten136136136
Anzahl Läsionen216216216
Richtig-positive Läsionen132134136
Richtig-negative Läsionen434648
Falsch-positive Läsionen292624
Falsch-negative Läsionen12108
Sensitivität91.7%93.1%94.4%
Spezifität59.7%63.9%66.7%
Genauigkeit (Richtigkeit)81.0%83.3%85.2%
Positiver Vorhersagewert82.0%83.8%85.0%
Negativer Vorhersagewert78.2%82.1%85.7%

Beinhaltet nur Läsionen mit standardmässig bestätigter Enddiagnose.

Nachweis der malignen Erkrankung aufgrund der standardmässig bestätigten Enddiagnose, MRT-Ergebnisse nach Adjudizierung.

Daten zur MRT-Untersuchung der Brust bei Männern wurden nicht erhoben.

Pharmakokinetik

Distribution

Das Gadobenat-Ion durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht. Es kommt daher zu keiner Anreicherung im normalen Hirngewebe oder in Läsionen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Ist die Blut-Hirn-Schranke dagegen gestört oder liegt eine Gefässfehlbildung vor, kann das Gadobenat-Ion in die Läsion vordringen.

Die Pharmakokinetik von MultiHance beim Menschen kann durch einen biexponentiellen Abfall der Plasmaspiegelkonzentration gut beschrieben werden. Die Werte der Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) weisen eine statistisch signifikante lineare Abhängigkeit von der verabreichten Dosis auf. Die scheinbare Verteilungshalbwertszeit liegt zwischen 0.085 und 0.117 h.

Elimination

Die Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen reichen von 0.170 bis 0.248 l/kg Körpergewicht und deuten darauf hin, dass die Substanz im Plasma und im Extrazellularraum verteilt wird. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1.17 und 1.68 h.

Das Gadobenat-Ion wird schnell aus dem Plasma eliminiert und hauptsächlich mit dem Urin und in geringerem Umfang mit der Galle ausgeschieden. Die ähnlichen Messwerte für die Gesamtplasma-Clearance von 0.098-0.133 l/h/kg Körpergewicht und die renale Clearance von 0.082-0.104 l/h/kg Körpergewicht weisen darauf hin, dass die Substanz vorwiegend mittels glomerulärer Filtration eliminiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

MultiHance wird zum grössten Teil durch glomeruläre Filtration aus dem Körper eliminiert, und in geringerem Umfang durch die Galle ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik eines intravenös verabreichten Bolus von 0.2 mmol/kg Gadobenat-Dimeglumin (0.5 M) wurde in einer doppelblind Placebo kontrollierten Studie untersucht, in welcher 20 Patienten mit MultiHance und 12 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Diese Studie umfasste Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 bis ≤60 ml/min). Die Eliminationshalbwertszeit von Gadobenat-Dimeglumin betrug 6.1 Stunden bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, 9.5 Stunden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und 1 bis 2 Stunden bei gesunden Probanden. Die Art und die Häufigkeit der Nebenwirkungen waren vergleichbar bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden. Die Behandlung mit MultiHance führte zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die Möglichkeit MultiHance durch Hämodialyse zu entfernen in Anbetracht gezogen werden. Ungefähr 72% der verabreichten Dosis wird nach ca. 4 Std Hämodialyse im Dialysat gefunden.

Pädiatrie

Eine populationspharmakokinetische Analyse erfolgte an Daten zur systemischen Wirkstoffkonzentration im Zeitverlauf von 80 Personen (40 gesunde erwachsene Probanden und 40 pädiatrische Patienten) im Alter zwischen 2 und 47 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Gadobenat-Dimeglumin. Für die Altersgruppe bis hinunter zu 2 Jahren liess sich die Gadolinium-Kinetik anhand eines Zweikompartimentmodells mit allometrischen Standardkoeffizienten und der Kreatinin-Clearance (als Mass der glomerulären Filtrationsrate) als Kovariateneffekt auf die Gadolinium-Clearance beschreiben. Die Werte der pharmakokinetischen Parameter (bezogen auf das Körpergewicht von Erwachsenen) entsprachen den bereits zuvor für MultiHance dokumentierten Werten und korrelierten mit der Physiologie, die als Grundlage für die Verteilung und Elimination von MultiHance angenommen wird. Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit (ungefähr 15 l bei einem Erwachsenen bzw. 0.21 l/kg) und Elimination durch glomeruläre Filtration (ungefähr 130 ml Plasma pro Minute bei einem Erwachsenen bzw. 7.8 l/h und 0.11 l/h/kg). Clearance und Verteilungsvolumen nahmen bei jüngeren Personen aufgrund der geringeren Körpergrösse progredient ab. Dieser Effekt konnte weitgehend durch Normalisierung der pharmakokinetischen Parameter auf das Körpergewicht erklärt werden. Auf der Grundlage dieser Analyse führt eine gewichtsbasierte Festlegung der Dosierung von MultiHance bei pädiatrischen Patienten zu einer systemischen Exposition (AUC) und einer maximalen Konzentration (Cmax), welche mit den bei Erwachsenen berichteten Werten vergleichbar sind. Dies bestätigt, dass eine Dosisanpassung bei der pädiatrischen Population in der vorgesehenen Altersgruppe (ab 2 Jahren) nicht erforderlich ist.

Präklinische Daten

Toxizität

Nach mehrmaliger Gabe von hohen Dosen von MultiHance bei Ratten und Hunden wurde eine starke Veränderung der Blutwerte beobachtet. Diese Veränderung war jedoch nach Absetzen der Einnahme von MultiHance reversibel. Tierexperimente zeigten eine schlechte lokale Toleranz von

MultiHance, insbesondere bei versehentlicher paravenöser Applikation konnten schwerwiegende lokale Reaktionen, wie Nekrosen und Schorfbildungen beobachtet werden. Es ist deshalb sehr wichtig, dass die i. v. Nadel oder Kanüle richtig eingeführt wird.

Mutagenität

MultiHance zeigte keine mutagenen Effekte sowohl in vitro als auch in vivo Tests.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

MultiHance darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Nur zum Einmalgebrauch.

Durchstechflasche

MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung mittels steriler Techniken in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden.

Vor dem Gebrauch sind der Behälter und der Verschluss auf eventuelle Schäden zu überprüfen.

Restmengen müssen entsorgt werden.

Fertigspritze

a) Gewindespitze des Kolbenstabs im Uhrzeigersinn in den Patronenkolben drehen und ein paar Millimeter vorwärts schieben, um eine eventuelle Reibung zwischen Patronenkolben und Spritzentrommel zu brechen.

b) Fertigspritze nach oben richten (Gummikappe zeigt nach oben), Gummikappe aseptisch von der Spritzenspitze entfernen und mit einer Stossdrehbewegung entweder sterile Einweg-Kanüle oder sterilen Einweg-Schlauch mit kompatiblem Luer-Anschluss aufsetzen.

c) Fertigspritze nach wie vor nach oben richten, Kolben nach vorne schieben, bis die gesamte Luft entwichen ist und sich entweder Flüssigkeit an der Kanülenspitze zeigt oder bis der Schlauch vollkommen gefüllt ist. Die Injektion nach dem üblichen Aspirationsverfahren durchführen. Zur Sicherstellung der vollständigen Kontrastmittelabgabe, Fertigspritze danach mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.

Spezielle Vorkehrungen für die Beseitigung von Einwegmaterialien

Sollte MultiHance mit einem Injektorsystem verwendet werden, dann ist es sehr wichtig die Verbindungsschläuche zum Patienten und alle verwendeten Einwegmaterialien nach jeder Untersuchung zu vernichten. Bitte beachten Sie eventuelle spezielle Abgaben für die Vernichtung der Materialien.

Zulassungsnummer

56212 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BRACCO SUISSE SA, Manno.

Stand der Information

Juli 2014.

Verwendung dieser Informationen

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