Nebilet Plus Filmtabl 5/12.5 Mg 28 Stk

Nebilet Plus Filmtabl 5/12.5 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Nebivololum ut Nebivololi hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Color.: E120, excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine pinkfarbene Filmtablette enthält 5 mg Nebivolol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid und ist auf einer Seite mit «5/12,5» geprägt.

Eine violette Filmtablette enthält 5 mg Nebivolol und 25 mg Hydrochlorothiazid und ist auf einer Seite mit «5/25» geprägt.

Die Bruchrille dient nur zum Brechen der Filmtablette in kleinere Stücke und erlaubt keine Teilung in gleiche Dosen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nebilet plus ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten mit essentieller Hypertonie, die bereits Nebivolol und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosis beträgt 1 Filmtablette Nebilet plus 5/12,5 bzw. 5/25 täglich, entsprechend der zuvor mit getrennten Tabletten verabreichten Dosis. Sie wird bevorzugt jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen. Die Filmtabletten können mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Bruchrille dient nur zum Brechen der Filmtablette in kleinere Stücke und erlaubt keine Teilung in gleichen Dosen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz: Die Dosierung von Nebilet plus sollte bei Patienten mit leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance >30 ml/min) sorgfältig angepasst werden. Die vorgängig bei der separaten Einnahme von Nebivolol und Hydrochlorothiazid verschriebene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance <30 ml/min) siehe Abschnitt «Kontraindikationen».

Leberinsuffizienz: Nebilet plus ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Geriatrie: Die Dosierung von Nebilet plus sollte bei älteren Patienten sorgfältig angepasst werden. Die vorgängig bei der separaten Einnahme von Nebivolol und Hydrochlorothiazid verschriebene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden.

Pädiatrie: Es wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen werden kann.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe (Nebivolol, Hydrochlorothiazid), Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe oder Sulfonamiden;

Leberinsuffizienz;

akute Herzinsuffizienz;

kardiogener Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die inotropische Behandlung erfordert;

Sick- Sinus-Syndrom einschliesslich Sino-Atrialer Block;

AV Block 2. und 3. Grades (ohne Herzschrittmacher);

Bradykardie (Herzfrequenz vor Behandlungsbeginn unter 60 Schlägen pro Minute);

Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg);

schweren peripheren Durchblutungsstörungen;

Anurie;

schwere Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance <30 ml/min);

Bronchospasmen und Bronchialasthma in der Anamnese;

unbehandeltes Phäochromozytom;

metabolische Azidose;

therapieresistente Hypokaliämie;

Hyponatriämie und Hyperkalzämie;

symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese);

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dieses Präparat enthält Laktose. Patienten mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Nebilet plus nicht einnehmen.

Nebivolol

Die folgenden Hinweise gelten generell für Betarezeptorenblocker.

Anästhesie

Die Aufrechterhaltung der Betablockade verringert das Risiko für Rhythmusstörungen während der Einleitung und der Intubation. Wenn die Betablockade in der Vorbereitung auf einen chirurgischen Eingriff unterbrochen wird, ist der Betarezeptoren-Antagonist mindestens 24 Stunden vor der Einleitung einer Anästhesie abzusetzen.

Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine myokardiale Dämpfung verursachen, wie Cyclopropan, Ether oder Trichlorethylen. Der Patient kann vor einer vagalen Reaktion durch intravenöse Verabreichung von Atropin geschützt werden.

Kardiovaskulär

Betarezeptorenblocker sollten generell bei Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis deren Zustand stabilisiert ist.

Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit soll die Beendigung der Therapie mit Betarezeptorenblockern schrittweise – über ein bis zwei Wochen – erfolgen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.

Betarezeptorenblocker können eine Bradykardie auslösen. Wenn der Ruhepuls unter 50 bis 55 Schläge/Minute sinkt und/oder der Patient verdächtige Symptome (Vertigo, Lageschwindel, Sehstörungen) aufweist, soll die Dosis reduziert werden.

Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen und Störungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden: peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud’s Disease oder Syndrom, Claudicatio intermittens), AV-Block 1. Grades, Prinzmetalangina.

Die Kombination von Nebivolol mit Calciumkanalblockern des Verapamil- oder Diltiazem-Typs, mit Klasse I Antiar­rhythmika oder zentral wirksamen Antihypertensiva ist generell nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Metabolisch/Endokrinologisch

Nebilet beeinflusst den Glucose-Spiegel nicht. Bei diabetischen Patienten soll jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da Nebivolol gewisse Symptome einer Hypoglykämie maskieren kann (Tachykardie, Palpitationen).

Betarezeptorenblocker können tachykarde Symptome bei einer Schilddrüsenüberfunktion maskieren. Ein abruptes Absetzen der Therapie kann diese Symptome verstärken.

Respiratorisch

Bei Patienten mit chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.

Andere

Patienten mit Psoriasis in der Anamnese sollen nur nach sorgfältiger Abwägung mit Betarezeptorenblockern behandelt werden.

Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen erhöhen sowie anaphylaktische Reaktionen verstärken.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können Thiazide eine Azotämie verursachen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann der Wirkstoff kumulieren. Falls durch erhöhte nicht-proteinogene Stickstoffwerte eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion angezeigt wird, sollte eine sorgfältige Neueinschätzung der Therapie erfolgen oder allenfalls die diuretische Behandlung abgebrochen werden. (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»)

Metabolisch/Endokrinologisch

Thiazide können die Glucosetoleranz vermindern. Gegebenenfalls muss die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika angepasst werden. Ein latenter Diabetes mellitus kann manifest werden.

Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridserumspiegel wurden mit einer diuretischen Therapie mittels Thiaziden in Verbindung gebracht. Bei gewissen Patienten können Thiazide eine Hyperurikämie oder Gicht hervorrufen.

Elektrolyte

Während jeder Diuretika-Therapie sollten zu gegebener Zeit die Serum-Elektrolyte kontrolliert werden.

Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie). Warnhinweise sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Ein erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei sehr starker Diurese, ungenügender Elektrolyt-Substitution oder gleichzeitiger Kortikosteroid- oder ACTH-Therapie.

Eine Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten während heissem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel verläuft im allgemeinen mild und benötigt keine spezifische Behandlung.

Thiazide können die Kalzium-Ausscheidung über den Urin verringern und eine intermittierende leichte Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann das Zeichen eines latenten Hyperparathyreoidismus sein. Vor einer allfälligen Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion sollten Thiazide abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Ausscheidung von Magnesium mit dem Urin erhöhen.

Lupus erythematodes

Bei der Anwendung von Thiaziden wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Doping-Tests

Durch das in Nebilet plus enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein Doping-Test positive Resultate aufweisen.

Andere

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten.

Interaktionen

Nebivolol

Die folgenden Interaktionen gelten allgemein für Betarezeptorenblocker.

Antiarrhythmika: Betarezeptorenblocker sollen mit Vorsicht gleichzeitig mit Antiarrhythmika der Klasse I oder Amiodaron verabreicht werden, wegen einer möglichen Potenzierung ihrer Wirkung auf die atriale Überleitungszeit und ihrer negativ inotropen Wirkung.

Zentralwirksame Antihypertensiva (Clonidin, Moxonidin, Methyldopa, die gleichzeitige Gabe mit Betarezeptoren­blockern kann die Gefahr eines Herzversagens infolge einer zentralen Dämpfung (herabgesetzte Herzrate und Austossrate, Vasodilatation) erhöhen.

Betarezeptorenblocker erhöhen das Risiko für eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen einer Langzeitbehandlung mit Clonidin.

Calciumantagonisten des Verapamil/Diltiazemtyps: Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe von Verapamil oder Diltiazem, wegen ihrer negativen Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Bei Patienten die Betarezeptorenblocker erhalten, ist die intravenöse Gabe von Verapamil wegen der Gefahr einer starken Hypotension und eines atrioventrikulären Blockes kontraindiziert.

Calciumantagonisten des Dihydropyridin-Typs (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin): der gleichzeitige Gebrauch kann das Risiko einer Hypotension erhöhen. Die Gefahr einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzversagen kann nicht ausgeschlossen werden.

Digitalisglykoside: die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verzögern. Klinische Versuche mit Nebivolol haben keine klinische Evidenz für eine Interaktion gezeigt. Nebivolol beeinflusst die Kinetik von Digoxin nicht.

Anästhetika (halogeniert): Die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann Reflextachykardien unterdrücken und das Risiko einer Hypotonie vergrössern. Generell sollte ein abruptes Absetzen des Betablockers vermieden werden. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Nebilet plus informiert werden.

Antipsychotika, Antidepressiva (trizyklische, Barbiturate, Phenothiazine): die gleichzeitige Gabe kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): es wurde kein Effekt auf die blutdrucksenkende Wirkung festgestellt.

Sympathomimetika können der Wirkung von Betarezeptorenblocker entgegenwirken. Betarezeptorenblocker können zu ungehinderter alpha-adrenerger Wirksamkeit von Sympathomimetika mit sowohl alpha- als auch beta-adrenergen Wirkungen führen (Gefahr von Hypertonie, schwerer Bradykardie und Herzblock).

Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl Nebivolool die Glucose-Spiegel nicht beeinflusst, können bestimmte Symptome einer Hypoglykämie maskiert werden.

Nebivolol wird über das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren dieses Isoenzyms, wie Paroxetin und Fluoxetin, können zu erhöhten Nebivolol-Plasmaspiegeln und damit verbunden zu einem erhöhten Risiko für eine schwerwiegende Bradykardie und andere unerwünschten Wirkungen führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin erhöht den Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die Verabreichung von Ranitidin beeinflusst die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Ein Antazidum kann gleichzeitig verschrieben werden, wenn Nebilet plus mit den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.

Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusst die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht.

Hydrochlorothiazid

Lithium: da die renale Ausscheidung von Lithium durch Thiazide vermindert wird, erhöht sich durch gleichzeitige Gabe die Gefahr der toxischen Nebenwirkungen des Lithium. Sollte eine Kombination der beiden Stoffe dennoch notwendig sein, ist eine sorgfältige Überwachung der Lithiumspiegel angezeigt.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen (z.B. kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin,, Salicylsäurederivate): der kaliumausschwemmende Effekt der Thiazide kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die einen Kaliumverlust und Hypokaliämie verursachen können, potenziert werden.

Arzneimittel, die durch Störungen des Kaliumhaushaltes beeinflusst werden: periodische Überwachung der Serumkaliumwerte und ein EKG sind bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneimitteln angezeigt: Digitalisglykoside und Antiarrhythmika; Arzneimittel mit dem Potenzial für Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie), bei denen eine Hypokaliämie ein auslösender Faktor sein kann; Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), einige Antipsychotika, Chlorpromazin, Levomepromazin, Sulpirid, Amisulprid, Tiaprid, Haloperidol, Droperidol); Andere (z.B. Diphemanil, Erythromycin, Mizolastin, Pentamidin, Vincamine).

Digitalisglykoside: eine durch Thiazide möglicherweise verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Eintreten von digitalisinduzierten Herzarrhythmien begünstigen.

Andere Antihypertensiva: der antihypertensive Effekt kann erhöht oder gar potenziert werden.

Betarezeptorenblocker und Diazoxide: Thiazide können die hyperglykämischen Effekte von Betarezeptorenblockern (ausser Nebivolol) und Diazoxiden verstärken.

Orale Antidiabetika und Insulin: die Anwendung von Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung der Diabetesmedikation kann erforderlich sein.

Nonsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Acetylsalicylsäure >3 g/die, COX-2-Inhibitoren, nicht-selektive NSAR): NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung der Thiazide vermindern.

Salicylate: Bei höherer Dosierung von Salicylaten können Hydrochlorothiazide deren toxische Nebenwirkungen im Zentralnervensystem erhöhen.

Gichttherapeutika (Probenecid, Allopurinol): da der Harnsäurespiegel durch Hydrochlorothiazide erhöht werden kann, muss eventuell die Dosierung der Urikosurika angepasst werden. Eine Dosiserhöhung für Probenecid kann notwendig werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol mit Thiaziden ist die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion möglicherweise erhöht.

Ciclosporin: die Gefahr einer Hyperurikämie und von Gichtbeschwerden ist erhöht.

Tetrazykline: es besteht das erhöhte Risiko einer tetrazyklin-induzierten Erhöhung des Harnstoffes. Diese Interaktion erfolgt bei Doxycyclin möglicherweise nicht.

Amantadin: Thiazide können die unerwünschten Wirkungen von Amantadin erhöhen.

Barbiturate, Narkotika, Alkohol: es besteht das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.

Colestyramin, Colestipol: Die Absorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.

Kalziumsalze: Thiazide können durch verminderte Exkretion die Serumkalziumwerte erhöhen. Bei einer gleichzeitigen Kalziumsubstitution müssen die Kalziumspiegel überprüft und gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden.

Metformin: durch die Gefahr einer Laktazidose infolge einer Thiazid-induzierten Nierenfunktionsstörung sollte Metformin nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Methyldopa: bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid wurde in Einzelfällen über eine hämolytische Anämie berichtet.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (Curaretyp) der Effekt der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Thiazide potenziert werden.

Noradrenalin: der Effekt vasokonstriktorischer Amine kann herabgesetzt werden.

Zytostatika: bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit zytotoxischen Arzneimitteln (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist eine erhöhte Knochenmarkstoxizität (v.a. Granulozytopenie) zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Nebilet plus ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Die pharmakologischen Eigenschaften von Nebivolol können schädliche Einflüsse auf die Schwangerschaft und/oder den Fötus oder das Neugeborene haben.

Betarezeptorenblocker reduzieren generell die Durchblutung der Plazenta, was zu Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder zu einer frühzeitigen Geburt führen kann. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Fötus oder beim Neugeborenen auftreten.

Hydrochlorothiazid kann sowohl das Plasmavolumen, als auch die uteroplazentäre Durchblutung reduzieren. Thiazide durchdringen die Plazentaschranke und wurden in der Nabelschnur gefunden. Sie können beim Fötus Störungen im Elektrolythaushalt und allenfalls weitere bei Erwachsenen beobachtete Reaktionen verursachen. Nach Behandlung der Mutter mit Thiaziden wurde über Thrombozytopenie beim Neugeborenen und beim Föten oder von Gelbsucht bei Neugeborenen berichtet.

Anwendung in der Stillzeit

Tierstudien zeigten, dass Nebivolol in die Muttermilch ausgeschieden wird, beim Menschen wurde dies bisher nicht untersucht. Die meisten Betarezeptorenblocker, vor allem lipophile Substanzen wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gelangen in unterschiedlichem Mass in die Muttermilch.

Hydrochlorothiazid gelangt beim Menschen in die Muttermilch und kann die Laktation beeinträchtigen.

Nebilet plus ist deshalb während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In pharmakodynamischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der psychomotorischen Funktion durch Nebilet gefunden. Da Nebilet plus zu Schwindel und Müdigkeit führen kann, kann es die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind für jeden Wirkstoff separat aufgelistet. Sie sind aufgelistet nach Organsystem­klassen und geordnet nach Häufigkeit, mit folgender Einteilung: häufig (>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1000, <1/100), sehr selten (<1/10’000).

Nebivolol

Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichten bis mittleren Grades waren, sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet:

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Alpträume, Depressionen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Sehr selten: Synkope.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herz

Gelegentlich: Bradykardie, Herzversagen, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/AV-Block.

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmen.

Gastroinestinale Störungen

Häufig: Obstipation, Nausea, Diarrhö.

Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.

Haut

Gelegentlich: Pruritus, Rash.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Verschlimmerung einer Psoriasis.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Impotenz.

Sonstige

Häufig: Müdigkeit, Ödeme.

Ausserdem sind folgende Nebenwirkungen bei anderen Betarezeptorenblockern beobachtet worden, die auch bei Nebilet auftreten können: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizität des Practolol-Typs.

Hydrochlorothiazid

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhte Blutfette.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Störungen

Selten: Depression.

Nervensystem

Selten: Benommenheit.

Herz

Selten: Arrhythmien.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis, Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Appetitverminderung.

Selten: Obstipation.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.

Haut

Gelegentlich: Rash, Urtikaria.

Selten: Photosensibilitätsreaktionen.

Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, nekrotisierende Vaskulitis und toxisch epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Daten zur Überdosierung mit Nebilet plus vor.

Die Symptome einer Überdosierung mit Betarezeptoren­blockern sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.

Zeichen einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid sind Schwindel, Nausea,Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen. Durch Hypokaliämie können Muskelkrämpfe auftreten, bei gleichzeitiger Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika können sich Arrhythmien verstärken.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unter ständiger Beobachtung behalten und intensivmedizinisch behandelt werden. Die Blutglucose-Werte, Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden.

Durch Magenspülung sowie Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien, kann die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock können mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und falls erforderlich mit Katecholaminen behandelt werden. Ungleichgewichte im Elektrolythaushalt sollten ausgeglichen werden. Der betablockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 µg/min oder von Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 µg/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden.

Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung zeigt, kann die i.v. Verabreichung von 50–100 µg Glucagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt und anschliessend – wenn notwendig – eine i.v. Infusion von 70 µg Glucagon/kg/h gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code C07BB12

Wirkungsmechansimus/Pharmakodynamik

Nebilet plus ist ein Kombinationspräparat des Betablockers Nebivolol und des Thiazid- Diuretikums Hydrochlorothiazid. Die beiden Substanzen wirken bei Kombinierung additiv. Die Kombination erzeugt einen stärkeren blutdrucksenkenden Effekt als die einzelnen Komponenten.

Nebivolol

Nebivolol ist ein kompetitiver und selektiver Beta-1-Rezeptorblocker, der auch leichte vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Nebivolol stellt eine Racemat dar und die zwei additiven Aktivitäten werden durch je eines der Enantiomere vermittelt: Die Hemmung der Beta-1-Rezeptoren wird hauptsächlich der d-Form (SRRR-Enantiomer) die Vasodilatation über die NO-Modulation hauptsächlich der l-Form (RSSS-Enantiomer) zugeschrieben.

Nebivolol reduziert die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und bei Belastung, sowohl bei normotensiven als auch bei hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt auch bei einer Langzeitbehandlung erhalten. Während der akuten und chronischen Behandlung mit Nebivolol bleibt die Funktion des linken Ventrikels erhalten.

In therapeutischen Dosen tritt kein alpha-adrenerger Antagonismus auf. Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Belastungsfähigkeit oder die Ausdauer.

Während akuter und chronischer Therapie hypertoner Patienten ist der systemische vaskuläre Widerstand erniedrigt. Trotz erniedrigter Herzrate kann eine Verminderung der Auswurffraktion während Ruhe und während Belastung dank einem erhöhten Herzschlagvolumen limitiert werden. Die klinische Relevanz dieses hämodynamischen Effektes im Vergleich mit anderen Beta-1-Rezeptorenblockern konnte noch nicht gänzlich etabliert werden.

Bei hypertonen Patienten erhöht Nebivolol die NO-vermittelte vaskuläre Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin (Ach), welche bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist.

In Studien an Hypertonie-Patienten, die während bis zu drei Monaten mit Nebivolol behandelt wurden, konnte keine Beeinflussung des Lipidstoffwechsels festgestellt werden.

In-vitro und in-vivo Tierexperimente zeigten, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist. In solchen Experimenten wurde auch gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Thiazide beeinflussen die Rückresorption von Elektrolyten in den Nierentubuli und erhöhen die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleicher Menge. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteron-Sekretion, wodurch Kalium und Bicarbonat vermehrt in den Urin ausgeschieden werden. Das Serum-Kalium wird verringert. Der diuretische Effekt tritt ungefähr 2 Stunden nach Verabreichung auf und erreicht nach etwa 4 Stunden ein Maximum. Die Wirkdauer beträgt ungefähr 6–12 Stunden.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Nebivolol und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten. Die kombinierte Filmtablette ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Gabe der Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen.

Nebivolol

Absorption

Die Bioverfügbarkeit variiert stark zwischen schnell und langsam metabolisierenden Individuen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei 12% bei schnellen Metabolisierern und ist praktisch vollständig bei langsamen Metabolisierern, die maximalen Plasmaspiegel werden 0,5 bis 2 bzw. 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme der Filmtablette erreicht.

Bei raschen Metabolisierern ist der Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers gegenüber demjenigen des SRRR-Enantiomers leicht erhöht, bei langsamen Metabolisierern ist der Unterschied ausgeprägter.

Im Steady-state ist die maximale Plasmakonzentration von Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa um das 23 fache höher als bei schnellen Metabolisierern, für die unveränderte Substanz und die aktiven Metaboliten zusammen nur um das 1,3–1,4 fache.

Der Steady-state-Plasmaspiegel von Nebivolol wird bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, derjeniger Hydroxy-Metaboliten innerhalb weniger Tage erreicht.

Im Bereich von 1 bis 30 mg Nebivolol sind die Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis.

Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Distribution

Beide Enantiomere von Nebivolol sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden. Die Plasmaeiweiss-Bindung ist für beide Formen etwa 98%. Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 681 l (Vdss).

Metabolismus

Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidisierung zum Teil zu aktiven Metabolitenmetabolisiert. Die aromatische Hydroxylierung wird teilweise durch das Isoenzym CYP2D6 katalysiert, bei welchem ein genetischer Polymorphismus besteht (ca. 10% der Bevölkerung sind langsame Metabolisierer). Da die Hydroxymetaboliten aktiv sind, führt die Behandlung mit Nebivolol bei den schnell und langsam metabolisierenden Patienten zu einer ähnlichen Wirkung.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit der Nebivolol-Enantiomere beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 10 Stunden, bei langsamen Metabolisierern ist sie 3–5mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.

Eine Woche nach der Verabreichung sind bei schnellen Metabolisierern 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0,5% der Dosis.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb 1 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu 65–75% resorbiert.

Die Absorption der Wirksubstanz ist abhängig von der Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt und ist erhöht, wenn das Präparat während einer Mahlzeit eingenommen wurde.

Die erreichten Plasmakonzentrationen sind dosislinear.

Distribution

Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen liegt zwischen 4–8 l/kg.

Metabolismus

Hydrochlorothiazidwird praktisch nicht metabolisiert.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert, 95% davon in unveränderter Form. Die Halbwertszeit beträgt 9,5–13 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nebivolol

Alter: Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen: Obwohl die Plasmaspiegel der Enantiomere und der Hydroxymetaboliten signifikant erhöht waren, zeigten der Blutdruck, die Herzfrequenz und die EKG-Parameter keine klinisch relevanten Unterschiede.

Leberfunktionsstörungen: Es liegen nur beschränkte Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Nebilet plus bei diesen Patienten kontraindiziert.

Hydrochlorothiazid

Alter: Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.

Nierenfunktionsstörungen: Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–70 ml/min) die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.

Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.

Leberfunktionsstörungen: Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich.

Präklinische Daten

Es wurden keine präklinischen Versuche mit der fixen Kombination durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

59262 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

September 2009.

Verwendung dieser Informationen

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