Revolade Filmtabl 50 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eltrombopagum (ut Eltrombopagi olaminum).

Hilfsstoffe:

Tablette: Magnesii stearas, Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum.

Film: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80, Color E172, Exipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg Eltrombopag (als Eltrombopag olamin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen nicht genügend ansprachen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.

Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.

Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.

Zur Behandlung von Zytopenien bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA), die entweder refraktär oder stark vorbehandelt sind und für die eine hämatopoetische Stammzell-Transplantation zum Zeitpunkt der Indikationsstellung nicht infrage kommt.

Dosierung/Anwendung

Das Dosierschema für Eltrombopag muss auf der Grundlage der Thrombozytenzahl des Patienten individuell erstellt werden.

Eltrombopag ist mindestens vier Stunden vor oder nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die wenig (<50 mg) oder vorzugsweise kein Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Erwachsene

Chronische (idiopathische) immunthrombozytopenische Purpura (ITP)

Nach Beginn der Behandlung ist die Dosis anzupassen, um eine Plättchenzahl von ≥50'000/µl zu erreichen und zu halten, um das Blutungsrisiko zu reduzieren. Dabei ist das niedrigste wirksame Dosierschema zur Erhaltung der Thrombozytenzahl gemäss klinischer Indikation zu verwenden.

Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Eltrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden.

Bei den meisten ITP Patienten tritt eine messbare Erhöhung der Thrombozytenzahl nach 1–2 Wochen ein (vgl. «Klinische Wirksamkeit»). Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie ist möglich bei Nicht-Weiterführung der Behandlung.

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).

Überwachung und Dosisanpassung

Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) um 25 mg. Bei einigen ITP Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.

Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.

Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.

Tabelle 1: Dosisanpassung von Eltrombopag bei ITP Patienten

PlättchenzahlDosisanpassung
<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen BehandlungDosiserhöhung um 25 mg.
≥200'000/µl bis ≤400'000/µlTagesdosis um 25 mg reduzieren.
>400'000/µlEltrombopag stoppen.Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.

Therapieabbruch

Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.

Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Hepatitis C (HCV)

Wenn Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon-basierten antiviralen Therapie-Schemata angewendet wird, sollten die Dosierungsanweisungen der entsprechenden Fachinformation aller komedizierten Arzneimittel beachtet werden.

Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopagdosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.

Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 2). Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden.

Dosisanpassungen beruhen auf der Wirkung bezüglich Thrombozytenzahl. Eltrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden. In klinischen Studien stieg die Thrombozytenzahl gewöhnlich innerhalb einer Woche nach Beginn der Eltrombopagtherapie.

Anfangsdosierung

Die Eltrombopagtherapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.

Überwachung und Dosisanpassung

Induktion der Thrombozyten vor Beginn der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie:

Die Eltrombopagdosis wird in Schritten zu 25 mg in 2-wöchigen Abständen unter wöchentlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl bis auf eine Maximaldosis von 100 mg angepasst, um die für das Einleiten der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl zu erreichen.

Stabilisierung der Thrombozyten im Verlauf der antiviralen Therapie

Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferondosis zu vermeiden, soll während der antiviralen Therapie die Eltrombopagdosis kontinuierlich unter Kontrolle der Thrombozytenzahl bis auf eine Maximaldosis von 100 mg angepasst werden. Es wird empfohlen, alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild inklusive Thrombozytenzählung und Blutausstrich durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis gemäss Tabelle 2 angepasst werden. Der Zielbereich der Thrombozytenzahlen liegt zwischen 75'000 und 100'000/μl. Um den Effekt einer und allenfalls weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, sollten jeweils 2 Wochen abgewartet werden.

Die Eltrombopagdosis darf maximal 100 mg einmal täglich betragen.

Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Tabelle 2: Dosisanpassung von Eltrombopag bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie

PlättchenzahlDosisanpassung im 2-Wochen Intervall
<50'000/µlErhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
≥50'000/μl bis ≤200'000/μlGabe der niedrigsten noch ausreichenden Dosis von Eltrombopag, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
>200'000/μl bis ≤400'000/μlVerringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung*.
>400'000/µlAbsetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen.Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis**.

* Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.

** Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich (für diesen Fall ist eine Tablette von 25 mg alle 2 Tage zu erwägen).

Therapieabbruch

Die Eltrombopagtherapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl, (siehe Tabelle) sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor >100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte die Eltrombopagtherapie abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere aplastische Anämie (SAA)

Anfangsdosierung

Die Behandlung mit Eltrombopag wird bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»). Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn bei den Patienten zytogenetische Auffälligkeiten des Chromosoms 7 vorliegen.

Überwachung und Dosisanpassung

Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 3 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.

Tabelle 3: Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

PlättchenzahlDosisanpassung bzw. Ansprechen
<50'000/µl nach mindestens 2 BehandlungswochenErhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 150 mg/Tag
≥100'000/µl bis ≤200'000/µl zu jedem Zeitpunkt der BehandlungTagesdosis um 50 mg reduzieren. Nach dieser und jeder weiteren Dosisanpassung jeweils zwei Wochen abwarten und die Wirkung erneut beurteilen.
>200'000/µlEltrombopag mindestens eine Woche aussetzen.Bei einer Plättchenzahl von <150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
>200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von EltrombopagEltrombopag absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl <50'000/µl beträgt.

Ausschleichen bei Dreifach-Respondern (Ansprechen der weissen und roten Blutkörperchen sowie der Thrombozyten)

Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1× 109/l erreicht sind, sollte die Eltrombopag-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Eltrombopag unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5× 109/l abfallen, kann Eltrombopag wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.

Therapieabbruch

Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Eltrombopag sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 3) oder Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Eltrombopag-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter bis zu 18 Jahren)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten (im Alter ab 65 Jahren)

Für die Anwendung von Eltrombopag bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

In klinischen ITP-Studien zu Eltrombopag wurde in Bezug auf die Sicherheit von Eltrombopag insgesamt kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt.

Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Ostasiatische Patienten

Bei Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich denjenigen mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als im 3-Wochen-Intervall verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child Pugh Score ≥5 sollte die Initialdosis auf täglich 25 mg Eltrombopag reduziert werden.

Patienten mit chronischer HCV Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien mit HCV-, ITP- und SAA-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Eltrombopag oder einem anderen Bestandteil des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie und des myelodysplastischen Syndroms (MDS), wurde bisher nicht nachgewiesen.

Todesfälle in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C

In zwei kontrollierten Studien in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittenem Leberschaden (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopaggruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.

Hepatische Funktionsstörungen und Hepatotoxizität bei Patienten mit ITP und SAA

Bei der Verabreichung von Eltrombopag an Patienten mit Leberkrankheiten ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch (siehe unten).

Die Behandlung mit Eltrombopag kann zur Veränderung der hepatobiliären Laborwerte, zu schwerwiegender Hepatotoxizität und zu einer potenziell tödlich verlaufenden Leberschädigung führen. In klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurde ein Anstieg der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und des indirekten Bilirubins beobachtet.

Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei chronischer ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt. In der offenen SAA-Studie wurde bei 19% der Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, ein Anstieg der ALT berichtet. Aufgrund der höheren Exposition in SAA-Patienten kann ein höherer Schweregrad und eine Häufung der hepatotoxischen Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.

Die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung und monatlich nach Einführung einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Eine Erhöhung des indirekten Bilirubins ist aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung durch Eltrombopag zu erwarten. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALT Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion ansteigen (≥3× ONG) oder bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen ≥3× Ausgangswert (oder >5× ONG, wenn dieser Wert niedriger liegt) erreichen, und dieser Anstieg:

  • weiter fortschreitet, oder
  • während 4 Wochen persistiert, oder
  • von einem erhöhten Wert für direktes Bilirubin begleitet ist, oder
  • von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.

Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen und -dekompensation bei thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C

In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) in thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde unter Peginterferon-basierter antiviraler Therapie und komediziertem Eltrombopag im Vergleich zu komediziertem Placebo häufiger Leberdekompensationen (13% gegen 7%) mit teilweise fatalem Ausgang, einschliesslich Ikterus, Aszites, hepatischen Enzephalopathien, hepatorenalem Syndrom und Ösophagusvarizenblutungen beobachtet.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberkrankheit bei Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4), war das Risiko für Leberdekompensationen und für fatale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Medikamente in den entsprechenden Fachinformationen müssen beachtet werden.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen und Pfortaderthrombosen

Bei Thrombozytenwerten über dem Normalwert besteht das Risiko thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen. Die Plättchenzahl ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosis soll reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl den angestrebten Wert überschreitet.

In Studien mit ITP-Patienten wurden 21 thromboembolische/thrombotische Ereignisse in 17 von 446 Probanden beobachtet (3.8%), darunter Embolien inklusive Lungenembolien, tiefe Beinvenenthrombosen, transiente ischämische Attacken, Myokardinfarkte, ischämischer Schlaganfall und Verdacht auf PRIND (prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit).

Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Eltrombopag an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll mit erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n=288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen (TEE) kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.

In zwei kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit komediziertem Eltrombopag 31 von 955 Patienten (3%) gegenüber 5 von 484 Patienten (1%) in der Placebogruppe ein TEE-Ereignis, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.

Gastrointestinalblutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C:

Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere Gastrointestinalblutungen, manchmal mit tödlichem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen bis auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.

Verlängertes QT-Intervall

In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) mit thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 gegen 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.

Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. In Patienten mit schwerer aplastischer Anämie sind aufgrund der höheren Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten anderer Indikationen (siehe «Pharmakokinetik») sowie aufgrund der zahlreichen komedizierten Arzneimittel klinisch relevante QT-Verlängerungen nicht ausgeschlossen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Eltrombopag-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt werden und das QT-Intervall kontrolliert werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag begonnen wird.

Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei QT-Verlängerungen ist Eltrombopag zu reduzieren oder abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien und angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom. Eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, welche das QT-Intervall verlängern, oder solchen, welche mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen, ist zu vermeiden, insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramide, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika.

Maligne Erkrankungen und Tumorprogression

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression hämatologischer Malignome begünstigen können. In den klinischen Studien (ITP und HCV Infektion) konnte kein Unterschied in der Inzidenz bösartiger Tumoren zwischen Placebo- und Eltrombopag-behandelten Patienten gezeigt werden.

Katarakte

In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») zu Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet. Eine Routineüberwachung der Patienten im Hinblick auf Katarakte wird empfohlen.

In kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n=1439) wurde bei 8% der Patienten in der Eltrombopaggruppe gegenüber 5% der Placebopatienten über eine Progression vorbestehender Katarakte oder neu aufgetretene Katarakte berichtet.

Zytogenetische Aberrationen, MDS und AML in SAA-Patienten

Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten, die das Risiko für eine Progression zu einem MDS und einer AML mit sich tragen. Aufgrund der Datenlage ist nicht zuverlässig zu beurteilen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien zusätzlich erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 19% der Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet (bei 8/43 Patienten, wobei 5 dieser Patienten die prognostisch ungünstige Monosomie 7 aufwiesen). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 7% der Patienten (3/43) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.

Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mit immunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten.

Ein vorbestehendes MDS und hereditäre Formen der SAA sollten vor einer Behandlung mit Eltrombopag ausgeschlossen werden.

Höhere Exposition in SAA-Patienten

Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, QT-Verlängerungen und Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 50 mg zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.

Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (<50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch und nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen) hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Plasmaexposition von Eltrombopag.

Polyvalente Kationen (Chelatbildung)

Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollten Antazida, Milchprodukte und andere Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, wie beispielsweise Mineralstoffpräparate, mit einem zeitlichen Abstand von mindestens vier Stunden zur Einnahme von Eltrombopag aufgenommen werden, um eine erhebliche Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 75 mg zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat) führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf für Eltrombopag um 70% und der Cmax um 70%.

Cytochrom P450 und Transportproteine, Glucuronidierung

Eltrombopag ist in vitro ein Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C8.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Hemmstoff des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.

Es ist ein Substrat und Hemmstoff von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) aber ist kein Substrat für P-Glykoprotein. Bei Co-medikation mit pGP-Substraten ist aber Vorsicht geboten.

Eltrombopag ist in vitro als Inhibitor für mehrere UGT-Enzyme erwiesen. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten.

Statine

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eltrombopag und Rosuvastatin zeigte sich eine erhöhte Plasmaexposition von Rosuvastatin. Aus diesem Grund ist bei gleichzeitiger Gabe mit Eltrombopag eine Verringerung der Rosuvastatin-Dosis zu erwägen und der Patient engmaschig zu überwachen. Dies gilt möglicherweise auch für andere Statine. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Statinen und Eltrombopag wird eine Senkung der Statin-Dosis um 50% empfohlen.

Cyclosporin: In-vitro-Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Eltrombopag ein Substrat und Hemmer des BCRP ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor, siehe Pharmakokinetik) wurde eine Abnahme der Eltrombopag-Exposition beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe Dosierung/Anwendung). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl für zwei bis drei Wochen mindestens wöchentlich überprüft werden. Es kann erforderlich sein, die Eltromobopag-Dosis auf Basis der Thromobozytenzahl zu erhöhen.

Die Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg mit 200 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) verringerte die Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%), respektive 18% (90% KI: 8%, 28%). Die gemeinsame Verabreichung von 600 mg Cyclosporin verringerte die Cmax und AUC (0-inf) von Eltromobpag um 39% (90% KI: 30%, 47%), respektive 24% (90% KI: 14%, 32%).

Lopinavir/Ritonavir

Eine gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag und Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) kann zu erniedrigten Eltrombopagspiegeln führen. Eine Studie mit 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 100 mg und mehrfacher Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verminderung der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% führte (90-%-KI: 6.6%, 26.6%). Umgekehrt waren Ritonavir- und Lopinavir-Plasmaspiegel durch Eltrombopag nicht beinflusst. Die Thrombozytenzahlen sollten mindestens wöchentlich während 2 bis 3 Wochen überwacht werden, um zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie ein geeignetes medizinisches Management der Eltrombopagdosis zu gewährleisten.

HCV-Proteasehemmer

Die Ergebnisse einer Studie zur Untersuchung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h sowie einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition führte. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg sowie von Telaprevir 750 mg Q8h führte zu keiner Veränderung der Telaprevir-Plasmaexposition. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen noch keine Informationen vor. Diese pharmakokinetischen Daten bei gesunden Probanden erlauben nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV Patienten.

Interaktionen in SAA-Patienten

Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für Arzneimittelinteraktionen zwischen Eltrombopag und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Eine Abnahme der Exposition mit Eltrombopag (ein BCRP-Substrat) wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird als klinisch nicht relevant betrachtet. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal wöchentlich über 2 bis 3 Wochen kontrolliert werden, wenn Eltrombopag gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird. Die Dosis von Eltrombopag muss auf der Grundlage dieser Thrombozytenzahlen gegebenenfalls erhöht werden.

Eine Interaktion zwischen Eltrombopag (einem CYP2C8-Substrat) mit Cotrimoxazol (Trimethoprim ist ein CYP2C8-Inhibitor) kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag mit Cotrimoxazol kombiniert wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern:

Revolade wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Verhütung nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen erwies sich Eltrombopag als nicht teratogen, führte jedoch in maternal toxisch wirkenden Dosen zu einer verminderten Zahl zervikaler Rippen. Diese Dosen (6-Faches der systemischen Exposition in ITP Patienten (75 mg/Tag) und 3-Faches der systemischen Exposition in HCV Patienten (100 mg/Tag)) waren assoziiert mit erhöhten Prä- sowie Postimplantationsverlusten und erniedrigtem fötalem Körpergewicht (siehe «Präklinische Daten»). Eltrombopag soll bei schwangeren Frauen nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff oder die Metaboliten von Revolade oder von den antiviralen Co-Medikationen beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Studien in Ratten weisen darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu den Auswirkungen von Eltrombopag auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Untersuchungen vor. Aus der Pharmakologie oder dem Nebenwirkungsprofil dieses Medikamentes sind keine ungünstigen Effekte auf diese Tätigkeiten abzuleiten. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Eltrombopag zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf einer Analyse aller Patienten mit chronischer ITP, die Eltrombopag in 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, 82% (367/446). Die mittlere Dauer der Eltrombopag-Exposition in dieser Studienpopulation betrug 304 Tage und die Exposition in Patientenjahren 377.

ENABLE 1 (TPL103922 N=716) und ENABLE 2 (TPL108390 N=805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei thrombozytopenischen Patienten mit einer HCV-Infektion, die ansonsten für den Beginn einer antiviralen Therapie ungeeignet gewesen waren.

In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus den gepoolten Patienten der Studien ENABLE 1 und ENABLE 2 (Eltrombopag: N=955 und Placebo: N=484).

Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n=43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.

Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in ITP-oderHCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.

Die nachfolgenden gemäss MedDRA Klassifizierung wiedergegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den ITP Studien (n=446) und in den HCV Studien (n=955) sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

ITP Studienpopulation

Die Patientenpopulation der ITP-Studie umfasste 446 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 304 Tage (min. 2 bis max. 898 Tage).

Infektionen

Häufig: Pharyngitis, Harnwegsinfektionen.

Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Rektosigmoidales Karzinom.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Anisozytose, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Leukocytose, Myelozytose, Thrombozytopenie, erhöhte Hämoglobin-Werte, erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erniedrige Hämoglobin-Werte, Anwesenheit von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, verstärkter Appetit, Gicht, Hypokalzämie, erhöhte Harnsäurewerte im Blut.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Schlafstörung, Angstzustände, Depressionen, Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).

Häufig: Parästhesie.

Gelegentlich: Schwindel, Dysgeusie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie, Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen.

Augenleiden

Häufig: Katarakt, Augentrockenheit.

Gelegentlich: Verschwommene Sicht, Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale Pigmentepitheliopathie, verringerte Sehschärfe, abnormale Tests auf verringerte Sehschärfe, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Zyanose, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Bluthochdruck, Embolie, Hitzewallungen, oberflächliche Thrombophlebitis, Hautrötungen, Hämatome, Blutung an der Einstichstelle.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: Epistaxis, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Husten, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, oropharyngeale Schmerzen, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe-Syndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (11%), Diarrhoe (10%).

Häufig: Mundtrockenheit, Erbrechen, Verstopfung, Oberbauchbeschwerden

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Blähbauch, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Glossodynie, Hämorrhoiden, Blutungen im Mund, Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl, Blähungen, Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Messwerte von Alanin-Aminotransferase (ALT)*, erhöhte Messwerte von Aspartat-Aminotransferase (AST)*, erhöhte Bilirubinwerte im Blut, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.

Gelegentlich: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion, erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhte alkalische Phosphatase Werte im Blut, erhöhtes Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte.

* ALT- und AST-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Hautblutungen, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Nesselsucht, Dermatose, Petechien, Angstschweiss, Erythem, Melanose, Nachtschweiss, Pigmentstörungen, Hautverfärbungen, Hautschuppung, Gesichtsschwellung, Prellungen, Sonnenbrand.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Rückenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis, Nykturie, Proteinurie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, erhöhter pH Wert des Urins.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fatigue, peripheres Ödem.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Hitzewallungen, Schmerzen, Asthenie, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schleimhautentzündung, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Fieber, Fremdkörpergefühl, Gewichtszunahme.

HCV Studienpopulation (Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie)

Die Patientenpopulation in der HCV-Studie umfasste 955 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 182 Tage (min. 1 bis max. 365 Tage).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Grippe, oraler Herpes, Gastroenteritis, Pharyngitis.

Neoplasmen, gutartige, bösartige und unspezifische (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig: Maligne Neoplasien der Leber.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (40%).

Häufig: Lymphopenie, hämolytische Anämie, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen, erniedrigte Hämoglobin-Werte, erniedrigte Neutrophilenzahl, erhöhte INR (international normalised ratio), verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, erhöhte Blutglukose-Werte, erniedrigtes Blutalbumin.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (18%).

Häufig: Hyperglykämie, abnormaler Gewichtsverlust.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%).

Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung, Verwirrtheit, Aufgeregtheit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%).

Häufig: Benommenheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsstörung, Parästhesie.

Augenleiden

Häufig: Katarakt, Netzhautsekretion, Augentrockenheit, Augen-Ikterus, Netzhautblutung.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Husten (15%).

Häufig: Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, Husten mit Auswurf.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (19%), Diarrhoe (19%).

Häufig: Erbrechen, Ascites, Abdominalschmerzen, abdominale Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähungen, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroesophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Gastritis, Ösophagusvarizen, Aphten, Ösophagusvarizen-Blutung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Leberversagen, Portalvenenthrombose, Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut.

Funktionsstörungen der Haut und der Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Pruritus (15%), Alopezie (10%).

Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Pruritus, Nachtschweiss, Hautläsionen.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Myalgie (12%).

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Dysurie.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Pyrexie (30%), Fatigue (28%), Grippe-ähnliche Erkrankung (18%), Asthenie (16%), Schüttelfrost (14%), peripheres Ödem (10%).

Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödem, Ausschlag an der Injektionsstelle, Thoraxbeschwerden, Juckreiz an der Einstichstelle, Gewichtsverlust.

SAA-Studienpopulation

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurden 43 Teilnehmer behandelt. Die Mehrheit der Teilnehmer erhielt eine Behandlung über mindestens 3 Monate. Zwölf (28%) und 9 (21%) Teilnehmer erhielten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. 12 Monate, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate (Bereich: 2–39 Monate).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten, Dyspnoe, Oropharyngealschmerz, Rhinorrhö.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ekchymose.

Häufig: Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue, Neutropenisches Fieber, Schüttelfrost, Pyrexie.

In der einarmigen, offenen Studie zu SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.

Überdosierung

Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall von Überdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5'000 mg Eltrombopag einnahm. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für AST um das 1,6-fache, für ALT um das 3,9-fache und für Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Die Thrombozytenzahl betrug 672'000/µl an Tag 18 nach der Einnahme; der Maximalwert lag bei 929'000/µl. Alle Nebenwirkungen bildeten sich nach der Behandlung ohne Folgeerscheinungen zurück.

Im Falle einer Überdosierung kann die Zahl der Thrombozyten übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Daher ist bei Überdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption einzudämmen. Die Zahl der Thrombozyten ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag ist in Übereinstimmung mit den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Da Eltrombopag nur in geringem Masse renal ausgeschieden wird und grösstenteils an Plasmaproteine gebunden vorliegt, stellt die Hämodialyse vermutlich keine wirksame Methode dar, um die Elimination von Eltrombopag zu beschleunigen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BX05

Wirkungsmechanismus

Eltrombopag Olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-)-Agonist, mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.

Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste an der Regulierung der Megakaryopoese und der Thrombozytenproduktion beteiligte Zytokin und der endogene Ligand für den Thrombopoietinrezeptor (TPO-R).

Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den von endogenem Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.

Pharmakodynamik

Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Aggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.

Klinische Wirksamkeit

Chronische (idiopathische) immunthrombozytopenische Purpura (ITP) Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) mit Erwachsenen nachgewiesen, die zuvor bereits wegen chronischer ITP behandelt worden waren.

Doppelblinde placebokontrollierte Studien

In TRA102537 (RAISE) wurden 197 Patienten im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit Eltrombopag (n=135) bzw. Placebo (n=62) randomisiert und über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten behandelt.

Im Primärendpunkt: Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p<0,001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde an allen Besuchsterminen während der Behandlung, beginnend an Tag 15, eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl beibehalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie unter 30'000/µl.

Zu Beginn der Studie wurden klinisch bedeutsame Blutungen (WHO Grad 2–4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1–4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.

Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten bei Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p<0,016) reduziert oder abgesetzt werden.

Eine gegenüber Placebo signifikant geringere Anzahl an Patienten bei der Eltrombopag-Gruppe benötigte eine Notfallbehandlung (19% vs. 40%; p=0,001).

In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter chronischer ITP und einer Thrombozytenzahl <30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag und 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.

Von den mit Eltrombopag behandelten Patienten sprachen 59% auf die Behandlung an, verglichen mit 16% der Patienten aus der Placebo-Gruppe (Odds Ratio: 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p<0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis zum Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p=0.021).

Unverblindete Studien

In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer, unterbrochen von 4 Wochen Behandlungspause, mit Eltrombopag behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie REPEAT war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.

Von den 65 Patienten sprachen 52 (80%) im Zyklus 1 an. Hiervon erreichten 33 (63%) an Tag 8 von Zyklus 1 eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts; an Tag 15 erreichten 37 von 47 auswertbaren Patienten (79%) diese Werte.

Von diesen 52 Patienten sprachen im zweiten oder dritten Therapiezyklus 45 (87%) auf die erneute Eltrombopag-Gabe an.

In jedem einzelnen Zyklus liess sich ein Rückgang der Blutungen (WHO Grad 1–4) und der klinisch bedeutsamen Blutungen (WHO Grad 2–4) während der Behandlungsphasen nachweisen.

In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 218 Patienten schlossen 1 Behandlungsjahr ab, 180 schlossen 2 Behandlungsjahre ab, 107 schlossen 3 Behandlungsjahre ab, 75 schlossen 4 Behandlungsjahre ab, 34 schlossen 5 Behandlungsjahre ab und 18 schlossen 6 Behandlungsjahre ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 19'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahre betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.

Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).

Studien zur Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50'000/µl und ≥50'000/µl bis <75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800'000 I.E./ml und ≥800'000 I.E./ml) und nach HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 und Genotyp 1/4/6).

Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Teilnehmer im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst 2 Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, und danach wurde die Dosis in Schritten zu 25 mg in Abständen von 2-3 Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der offenen Eltrombopagtherapie (Induktionsphase) betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Teilnehmer in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 nach Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antivirale Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotypen 1/4/6 und 30% einen Genotypen 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher HCV-Therapien erhalten, und zwar hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.

In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 4). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.

Bei signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten war eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie nötig. Der Anteil an Patienten ohne Dosisreduktion der antiviralen Therapie betrug 45% in der Eltrombopaggruppe gegenüber 27% in der Placebogruppe. Signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten brachen die antivirale Therapie vorzeitig ab (45% vs. 60%, p=<0.0001). Die Mehrzahl der mit Eltrombopag behandelten Patienten (76%) erreichte eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% der Placebopatienten. Ein höherer Anteil an Placebopatienten (20%) zeigte im Therapieverlauf ein Abfallen der Mindestthrombozytenzahl auf unter 25'000/µl, verglichen mit Eltrombopagpatienten (3%). In der Eltrombopaggruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.

Tabelle 4: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen

ENABLE 1ab

Phase vor antiviraler Behandlung

N=715N=805
% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec95%94%
EltrombopagPlaceboEltrombopagPlacebo
Phase mit antiviraler Behandlungn=450%n=232%n=506%n=253%
Gesamt-SVR23141913
HCV Genotype 2,335243425
HCV Genotype 1,4,61810137

a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)

b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)

c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2).

Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV Protease Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.

Schwere aplastische Anämie

Eltrombopag wurde im Rahmen einer einarmigen, monozentrischen, offenen Studie an 43 Patienten mit schwerer aplastischer Anämie untersucht, die auf mindestens eine vorausgegangene immunsuppressive Therapie nicht hinreichend angesprochen hatten und eine Thrombozytenzahl von ≤30'000/µl aufwiesen.

Eltrombopag wurde 2 Wochen lang in der Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und in 2-Wochen-Intervallen in 25 mg Inkrementen bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.

Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5× 109/l.

Wenn nach 16 Wochen kein hämatologisches Ansprechen bzw. keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht war, wurde die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen. Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, wurden im Rahmen einer Verlängerungsphase der Studie weiterbehandelt.

Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58× 109/l. Achtundsechzig Prozent der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.

Die Mehrzahl der Patienten (84%) hatte zuvor mindestens 2 immunsuppressive Therapien erhalten.

Bei drei Patienten lagen zu Studienbeginn auffällige zytogenetische Befunde vor.

Die hämatologische Ansprechratenach 12-16 Wochen betrug 40% (17/43 Patienten; 95%-KI: 25, 56)

Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 (53%) Teilnehmern beobachtet: bei 4/17 (24%) Teilnehmern nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Teilnehmer nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Teilnehmern nach 9 und 12 Monaten.

Die längste thrombozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 8 und 1'096 Tagen, mit einem Median von ca. 200 Tagen. Die längste erythrozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 15 und 1'082 Tagen, mit einem Median von ca. 208 Tagen.

Vier Patienten, die die Behandlung mit Eltrombopag nach Dreifach-Ansprechen komplett ausschlichen, hielten das Ansprechen über einen Nachbeobachtungszeitraum von im Median 8 Monaten (7,2; 10,6 Monate) hinweg aufrecht.

Pharmakokinetik

Resorption und Bioverfügbarkeit

Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Eltrombopag nach Verabreichung an Menschen wurde nicht ermittelt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden.

Verteilung

Eltrombopag wird zu >99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dieses mit einem Anteil von etwa 64% zu der Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.

Elimination

Resorbiertes Eltrombopag wird weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt zu 59% über die Fäzes (20% der Dosis als unverändertes Eltrombopag). 31% der Dosis ist in Form von Metaboliten im Urin zu finden. Die unveränderte Ausgangssubstanz (Eltrombopag) ist im Urin nicht nachweisbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht:

Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) für Eltrombopag auf als männliche Patienten.

Ethnische Zugehörigkeit:

Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-inf-Werte für Eltrombopag auf.

Ältere HCV-Patienten

Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Einschränkung der Nierenfunktion:

Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.

Einschränkung der Leberfunktion:

Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen wiesen die Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ)-Werte auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition in HCV-Patienten markanter erhöht.

ITP Patienten mit Leberfunktionsstörungen und HCV-Patienten sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten mit chronischer ITP und mit leichter, mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung soll die Behandlung mit 25 mg täglich begonnen werden (siehe «Dosierung und Anwendung»).

SAA-Patienten

Die pharmakokinetischen Daten bei SAA-Patienten beschränken sich auf die vorläufigen Ergebnisse bei 23 SAA-Patienten (darunter 3 Jugendliche). Die Dosis-normalisierte Exposition (AUC(0-τ), Cmax) bei diesen Patienten war 2- bis 3-mal höher als die bei gesunden Freiwilligen oder ITP-Patienten beobachtete Exposition und in Übereinstimmung mit der Exposition bei HCV-Patienten.

Präklinische Daten

Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).

Bedingt durch kleine Sicherheitsabstände können sekundärpharmakologische Wirkungen z.B. am Herzkreislaufsystem bei erhöhter systemischer Exposition nicht ausgeschlossen werden.

Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen (entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten bei 100 mg/Tag).

In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen (7-Faches der systemischen Exposition, Cmax, in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.

Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV Patienten), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.

In vitro waren hohe Konzentrationen von Eltrombopag phototoxisch. Bei Mäusen wurden in vivo keine Hinweise auf phototoxische Reaktionen der Haut gefunden (bei Expositionen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen). Ebenso ergaben sich bei Mäusen und Ratten in vivo keine Hinweise auf phototoxische Reaktionen am Auge (bei Expositionen, die dem 5- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen). Des Weiteren zeigte eine klinisch-pharmakologische Studie bei 36 Probanden keine Hinweise auf eine erhöhte Photosensitivität nach Einnahme von 75 mg Eltrombopag täglich während 6 Tagen.

Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Bei Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten, entsprachen, keine Katarakte beobachten.

Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten, die 100 mg täglich erhalten. Bei, längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten, die 100 mg pro Tag erhalten, vergleichbar ist, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit:

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Revolade soll nicht über 30 °C gelagert werden.

Hinweis zur Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte nicht über Abwasser oder Hausmüll sondern nach Rücksprache mit dem Apotheker entsorgt werden.

Zulassungsnummer

60122 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2016.

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