Sifrol Er Ret Tabl 3 Mg 30 Stk

Sifrol Er Ret Tabl 3 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pramipexolum ut Pramipexoli dihydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe

Tabletten: Excip. pro compresso.

Retardtabletten: Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg und 1,0 mg Pramipexol-Dihydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg und 0,7 mg Pramipexol-Base).

Die Sifrol Tabletten, mit Ausnahme von Sifrol 0,125 mg Tabletten, können in gleiche Hälften geteilt werden.

Retardtabletten zu 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3,0 mg und 4,5 mg Pramipexol-Dihydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg und 3,15 mg Pramipexol-Base).

Die Sifrol ER Retardtabletten dürfen weder geteilt noch zerdrückt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sifrol Tabletten

Symptomatische Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa.

Symptomatische Behandlung des idiopathischen Restless Legs Syndroms (RLS).

Sifrol ER Retardtabletten

Symptomatische Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten/Retardtabletten sollten oral mit oder ohne Nahrung mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Tagesdosis wird bei Behandlung mit Sifrol Tabletten, aufgeteilt in gleiche Dosen, dreimal täglich eingenommen.

Die Retardtabletten sollten einmal täglich und jeden Tag immer ungefähr zu selben Zeit eingenommen werden. Die Retardtabletten sollten ganz geschluckt werden und dürfen weder gekaut noch geteilt bzw. zerdrückt werden. Wird die Einnahme einer Retardtablette vergessen, kann die Einnahme der vergessenen Retardtablette innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wird die vergessene Einnahme erst nach 12 Stunden festgestellt, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Einnahme am nächsten Tag zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Parkinsonerkrankung

Anfangsbehandlung

Beginnend mit einer Initialdosis von 0,375 mg/Tag sollte die Dosierung von Sifrol/Sifrol ER in Abständen von 5‑7 Tagen schrittweise erhöht werden.

Unter der Voraussetzung, dass keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolgs erhöht werden.

Im ersten Schritt (frühestens nach einer Woche) kann die Dosis um 0.375 mg erhöht werden.

Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag erhöht werden.

Patienten, die Sifrol Tabletten bereits einnehmen, können von einen Tag auf den anderen auf die gleiche Tagesdosis Sifrol ER Retardtabletten umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf Sifrol ER Retardtabletten sollte die Dosis in den ersten Wochen entsprechend dem therapeutischen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Dauerbehandlung

Die individuelle Dosierung von Sifrol/Sifrol ER sollte zwischen 0,375 mg bis maximal 4,5 mg/Tag liegen.

In den klinischen Studien, sowohl an Patienten mit frühen als auch mit fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, wurde die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,5 mg nachgewiesen. Bei einzelnen Patienten kann durch eine höhere Tagesdosis als 1,5 mg ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen erzielt werden.

Das betrifft vor allem Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, bei denen eine Verringerung der Levodopa-Dosierung angestrebt wird. Es ist jedoch zu beachten, dass die Inzidenz und der Schweregrad von Somnolenz bei Dosierungen über 1,5 mg/Tag ansteigen.

Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung

Bei Patienten mit gleichzeitiger Levodopa-Therapie ist eine Verringerung der Levodopa-Dosis, sowohl während der Anfangs- als auch der Dauerbehandlung mit Sifrol/Sifrol ER angezeigt, um die Möglichkeit einer überschiessenden dopaminergen Stimulation zu vermeiden. Auf Grund von Daten aus einer kontrollierten Studie an Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist eine Reduktion der Levodopa-Dosis um 25% (oder mehr) zu empfehlen.

Absetzen der Therapie

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Therapie kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms führen.

Sifrol/Sifrol ER sollten schrittweise um 0.75 mg Pramipexol (entspricht 0.54 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden, bis zu einer Tagesdosis von 0.75 mg Pramipexol (entspricht 0.54 mg der Pramipexol-Base). Anschliessend sollte die Dosis um 0.375 mg Pramipexol (entspricht 0.26 mg der Pramipexol-Base) pro Tag reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Restless Legs Syndrom

Die empfohlene Initialdosis von Sifrol beträgt 0,125 mg einmal täglich, 2‑3 Stunden vor dem Zubettgehen. Bei Patienten, die eine zusätzliche symptomatische Linderung benötigen, kann die Dosis alle 4‑7 Tage stufenweise um 0.125 mg bis zu einer Höchstdosis von 0,75 mg/Tag erhöht werden.

Absetzen der Therapie

Sifrol kann ohne schrittweise Dosisreduktion abgesetzt werden. Nach abrupter Beendigung der Behandlung wurde bei 10% der Patienten ein Rebound der RLS-Symptome beobachtet. Dieser Effekt trat über alle Dosisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Parkinson-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis bzw. der Einnahmefrequenz erforderlich.

Sifrol Tabletten

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20‑50 ml/min sollte die initiale Tagesdosis von Sifrol Tabletten auf zwei getrennte Einnahmen beginnend mit je 0,125 mg beschränkt werden (0,25 mg/Tag).

Eine Höchstdosis von 2,25 mg Pramipexol pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min sollte die Tagesdosis von Sifrol Tabletten, beginnend mit 0,125 mg/Tag, auf einmal verabreicht werden.

Eine Höchstdosis von 1,5 mg Pramipexol pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Tritt während der Dauerbehandlung eine Abnahme der Nierenfunktion auf, ist die Tagesdosis von Sifrol um denselben Prozentsatz zu reduzieren, um den die Kreatinin-Clearance abnimmt. Verringert sich beispielsweise die Kreatinin-Clearance um 30%, so ist die Tagesdosis Sifrol um 30% zu reduzieren. Beträgt die Kreatinin-Clearance 20‑50 ml/min kann die Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, beträgt sie weniger als 20 ml/min kann die Tagesdosis auf einmal verabreicht werden.

Sifrol ER Retardtabletten

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30‑50 ml/min sollte die Behandlung mit Sifrol ER 0,375 mg Retardtabletten jeden zweiten Tag eingeleitet werden.

Vor einer Erhöhung der Tagesdosis nach einer Woche, sollte Vorsicht angewandt und das therapeutische Ansprechen und die Verträglichkeit sorgfältig beurteilt werden. Ist eine weitere Dosiserhöhung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,375 mg Pramipexol bis zu einer Höchstdosis von 2,25 mg Pramipexol pro Tag erhöht werden.

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min mit Sifrol ER Retardtabletten vor. Die Anwendung von Sifrol Tabletten sollte in Betracht gezogen werden. Tritt während der Dauerbehandlung eine Abnahme der Nierenfunktion auf, so sollten oben stehende Empfehlungen berücksichtigt werden.

Dosierung bei RLS-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Verwendung von Sifrol bei RLS-Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Die Ausscheidung von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab und ist eng mit der Kreatinin-Clearance verbunden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) ist entsprechend der Dosierungsempfehlung bei Parkinson-Erkrankung die Tagesdosis um denselben Prozentsatz zu reduzieren, um den die Kreatinin-Clearance abnimmt.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Der mögliche Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Sifrol/Sifrol ER wurde nicht untersucht.

Bei Beeinträchtigung der Leberfunktion ist eine Reduktion der Dosis nicht erforderlich, da ca. 90% des absorbierten Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sifrol/Sifrol ER bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pramipexol oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels, Hämodialyse.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Wird Sifrol/Sifrol ER einem Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung entsprechend der Angaben im Kapitel «Dosierung/Anwendung» reduziert werden.

Halluzinationen und Desorientiertheit

Halluzinationen und Verwirrtheit sind bekannte unerwünschte Wirkungen bei einer Behandlung mit Dopamin-Agonisten und Levodopa. Halluzinationen traten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung, die Sifrol/Sifrol ER zusammen mit Levodopa erhielten, häufiger auf als bei Sifrol-Monotherapie in frühen Erkrankungsstadien. Während des klinischen Entwicklungsprogramms für die Zulassung des Restless-Legs-Syndroms wurde ein Fall von Halluzinationen berichtet. Die Patienten sollten informiert werden, dass (vor allem visuelle) Halluzinationen auftreten können.

Dyskinesien

Während der Initialbehandlung mit Sifrol/Sifrol ER können Dyskinesien vorkommen, insbesondere bei der Anwendung von Sifrol/Sifrol ER als Zusatztherapie zu Levodopa. Wenn sie auftreten, sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Wie bei der Behandlung mit anderen Dopaminagonisten und Levodopa selber, wurde bei Behandlung mit Pramipexol über Somnolenz (sehr häufig) und über plötzliches Einschlafen (gelegentlich) berichtet, insbesondere bei Parkinson-Patienten. Dies hat bei gefährlichen Tätigkeiten wie z.B. Autofahren zu Unfällen oder Beinahe-Unfällen geführt, und kann sowohl für den Patienten als auch für andere Personen lebensbedrohlich sein. In der Regel trat dieses plötzliche Einschlafen ohne Wahrnehmung von Warnanzeichen auf. Werden derartige Fälle von plötzlichem Einschlafen beobachtet, sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Mit Pramipexol behandelte Patienten sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen eintreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter Somnolenz und/oder plötzlichem Einschlafen leiden. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe auch «Interaktionen», «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen

Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualität wurde bei Parkinson-Patienten berichtet, die mit Dopaminagonisten einschliesslich Pramipexol behandelt wurden. Patienten und Betreuende sollten informiert werden, dass darüber hinaus weitere Symptome einer Impulskontrollstörung oder zwanghaften Verhaltens wie Essattacken, Hyperphagie und Kaufsucht auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Manisches Verhalten und Delir

Die Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwacht werden. Patienten und Betreuende sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, Manie und Delir auftreten können. Eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Verabreichung von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Augenärztliche Kontrollen

In Karzinogenitätsstudien wurde bei Albinoratten unter einer Pramipexol-Überdosierung eine Netzhautdegeneration mit Verlust von Photorezeptoren festgestellt. Diese pathologischen Veränderungen wurden in keiner der anderen untersuchten Spezies (Albinomäuse, pigmentierte Ratten, Affen, Minischweinen) beobachtet. Auf Grund des betroffenen universellen Mechanismus darf dies im Hinblick auf den Menschen nicht ignoriert werden. Allerdings ergaben Untersuchungen beim Menschen bisher keine Hinweise auf das Vorkommen ähnlicher Prozesse.

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmässigen Abständen empfohlen oder bei Auftreten von Sehstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Melanom

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Morbus Parkinson gegenüber der Gesamtbevölkerung ein erhöhtes Risiko (2- bis ca. 6-fach) haben, ein Melanom zu entwickeln. Ob das festgestellte erhöhte Risiko auf Morbus Parkinson oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, wie Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson, ist nicht klar. Aus diesen erwähnten Gründen sollten Patienten und die behandelnden Ärzte beraten sein, bei der Anwendung von Pramipexol bzw. anderen dopaminergen Arzneimitteln auf Melanome zu achten.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Nach plötzlichem Absetzen der dopaminergen Therapie wurden Symptome eines malignen neuroleptischen Syndroms beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung, Parkinsonerkrankung, Absetzen der Therapie»).

Zunahme des Restless Legs Syndroms (Augmentation)

Literaturberichte weisen auf eine mögliche Zunahme des RLS nach einer dopaminergen Behandlung hin.

Dies äussert sich in einem früheren Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag), einer Verstärkung der Symptome, und/oder einem Ausbreiten der Symptome auf andere Extremitäten. Gegebenenfalls ist ein Absetzen von Sifrol oder eine Umstellung der medikamentösen Therapie erforderlich.

Das Phänomen der Augmentation wurde in einer kontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen gesondert untersucht. Eine Augmentation wurde bei 11,8% der Patienten der Pramipexol-Gruppe (N = 152) und bei 9,4% der Patienten der Placebo-Gruppe (N = 149) beobachtet. Die Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zum Auftreten einer Augmentation zeigte zwischen der Pramipexol- und der Placebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben zwar keine direkte oder indirekte schädliche Wirkung auf die männliche Fertilität ergeben, jedoch eine verringerte weibliche Fertilität durch die Beeinflussung des weiblichen Zyklus, wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist (siehe auch «Präklinische Daten»).

Überreste im Stuhl

Es gibt Berichte über das Auftreten von Überresten im Stuhl, die wie intakte Sifrol Retardtabletten aussehen können. Wenn ein Patient hierüber berichtet, muss das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung erneut geprüft werden.

Interaktionen

Plasmaproteinbindung

Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder den Metabolismus beeinflussen, ist unwahrscheinlich.

Inhibitoren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34%, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Pramipexol und Arzneimittel, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden, sich gegenseitig beeinflussen und zu einer reduzierten Clearance von einem oder beiden Arzneimitteln führen. Arzneimittel, die neben Cimetidin in diese Kategorie gehören sind Amantadin, Diltiazem, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Verapamil, Digoxin, Procainamid, Zidovudin, Cisplatin und Trimethoprim. Wird eines dieser Arzneimittel zusammen mit Sifrol/Sifrol ER verabreicht, sollte auf Zeichen einer Dopaminüberstimulation, wie Dyskinesien, Agitiertheit oder Halluzinationen geachtet werden. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Kombination mit Selegilin und Levodopa

Selegilin und Levodopa beeinflussen die Pharmakokinetik von Pramipexol nicht. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 9) wurde das Ausmass der Gesamtresorption und Elimination von Levodopa durch die gleichzeitige Verabreichung von Pramipexol nicht verändert. Bei einer Kombinationstherapie kann es aber trotzdem zu einer überschiessenden dopaminergen Stimulation kommen.

Die initiale Resorptionsrate von Levodopa war bei 4 von 9 Probanden erhöht, die alle weiblich waren.

Es wird empfohlen, während der Dosissteigerung von Sifrol/Sifrol ER bei Parkinson-Patienten, die Dosierung von Levodopa zu verringern und die Dosierung anderer Anti-Parkinson-Therapeutika konstant zu halten (siehe «Dosierung bei Patienten mit zusätzlicher Levodopa-Behandlung»).

Anticholinergika und Amantadin

Die Wechselwirkung mit Anticholinergika und Amantadin wurde nicht geprüft.

Da die Ausscheidung von Anticholinergika überwiegend über den hepatischen Metabolismus erfolgt, ist eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Pramipexol eher unwahrscheinlich.

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von antipsychotischen Arzneimitteln mit Pramipexol wird nicht empfohlen, z.B. wenn Dopamin-antagonistische Wirkungen zu erwarten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Arzneimittel/Alkohol

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche den Plasmaspiegel von Pramipexol erhöhen (z.B. Cimetidin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Der Einfluss auf Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Untersuchungen an Nagetieren und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. In maternal toxischen Dosen war Pramipexol bei der Ratte auch für den Embryo toxisch (siehe «Präklinische Daten»). Sifrol/Sifrol ER sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht geprüft. Bei Ratten war die Konzentration von Pramipexol und seinen Metaboliten (gemessen als 14C‑Radioaktivität) in der Milch höher als im Plasma.

Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktinsekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten.

Da keine Daten aus klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte Sifrol/Sifrol ER während der Stillzeit möglichst nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dem Patienten sollte bewusst sein, dass Halluzinationen auftreten können und die Verkehrstüchtigkeit beeinflussen können.

Patienten sollen vor den möglichen sedierenden Wirkungen (einschliesslich Somnolenz und plötzliches Einschlafen während den täglichen Aktivitäten), welche mit Sifrol/Sifrol ER assoziiert sind gewarnt werden. Da die Somnolenz und plötzliches Einschlafen potentiell gefährliche Auswirkungen haben können, sollten die Patienten angewiesen werden, weder Kraftfahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen noch andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen. Dies gilt bis genügend Erfahrung mit der Einnahme von Sifrol/Sifrol ER vorhanden ist, um abschätzen zu können, ob die mentalen und/oder motorischen Fähigkeiten durch Sifrol/Sifrol ER negativ beeinflusst werden. Die Patienten sollen bei Somnolenz und Fällen von plötzlichem Einschlafen während täglicher Aktivitäten (z.B. Gespräche, Essen, usw.), welche zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten können, ihren Arzt aufsuchen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Definition der verwendeten Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), gelegentlich (≥0,1%, <1%), selten (>0,01%, <0,1%).

Parkinson-Erkrankung

Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Analyse von gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 210 Patienten unter Sifrol ER, 1568 Patienten unter Sifrol und 1297 Patienten unter Placebo, sowie von Post-Marketing Studien.

(%: Sifrol Tabletten/Sifrol ER Retardtabletten).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pneumonie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Inadäquate ADH-Sekretion*.

Bei Auftreten einer Hyponatriämie sollte differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sektretion (SIADH) gedacht werden und weitere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Ein SIADH kann sich klinisch äussern durch z.B. Störungen des Bewusstseins einschliesslich Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Störungen der Konzentration und des Gedächtnisses, Muskelkrämpfe.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnia, Halluzinationen, Verwirrtheit, ungewöhnliche Träume, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten.

Gelegentlich: Störung der Libido, Hypersexualität, Wahnvorstellungen, Paranoia, Spielsucht, Kaufsucht, Unruhe, Essattacken*, Hyperphagie*, Delir.

Selten: Manie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (18,4%/5,2%), Dyskinesie (16,8%/7,6%), Somnolenz (11,7%/18,6%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Hyperkinesie, plötzliches Einschlafen, Synkope, Amnesie.

Die Inzidenz von Somnolenz steigt in Dosierungen über 1,5 mg an (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen einschliesslich Diplopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen*.

In klinischen Studien und der Post-Marketing Erfahrung wurde bei Patienten, die Pramipexol erhielten, über Herzinsuffizienz berichtet. In einer pharmaepidemiologischen Studie wurde beim Einsatz von Pramipexol ein erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Pramipexol gefunden.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Am Behandlungsbeginn kann eine Hypotonie auftreten, besonders dann, wenn Sifrol zu schnell in höheren Dosen verabreicht wird.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (17,8%/14,3%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus und weitere Überempfindlichkeits­reaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: periphere Ödeme, Müdigkeit.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme einschliesslich vermindertem Appetit.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Wahrscheinlichkeit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise Häufigkeitseinschätzung ist nicht möglich, da diese unerwünschte Wirkung nicht in klinischen Studien bei n=2762 mit Pramipexol behandelten Parkinson-Patienten dokumentiert worden ist.

Von Patienten, die mit Dopaminagonisten zur Behandlung von Morbus Parkinson, einschliesslich Sifrol, behandelt wurden, wurde – insbesondere bei hohen Dosierungen – über Anzeichen von pathologischem Spielen (Spielsucht), gesteigerter Libido und Hypersexualität berichtet. Diese Anzeichen waren im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. Fälle von erhöhter Nahrungseinnahme (Hyperphagie) wurden ebenfalls berichtet.

Restless-Legs-Syndrom

Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Analyse von gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1036 Patienten unter Sifrol und 610 Patienten unter Placebo, sowie von Post-Marketing Studien.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pneumonie*.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Inadäquate ADH-Sekretion*.

Bei Auftreten einer Hyponatriämie sollte differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sektretion (SIADH) gedacht werden und weitere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. Ein SIADH kann sich klinisch äussern durch z.B. Störungen des Bewusstseins einschliesslich Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Störungen der Konzentration und des Gedächtnisses, Muskelkrämpfe.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnia, ungewöhnliche Träume.

Gelegentlich: Halluzinationen, Verwirrtheit, Unruhe, Störung der Libido.

Wahnvorstellungen*, Paranoia*, Verhaltensauffälligkeiten* im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten wie z.B. Essattacken*, Hyperphagie*, Kaufsucht*, Hypersexualität* und Spielsucht*, Manie*, Delir*.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dyskinesie, plötzliches Einschlafen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Synkope, Amnesie*, Hyperkinesie*.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich Diplopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen*.

In klinischen Studien und der Post-Marketing Erfahrung wurde bei Patienten, die Pramipexol erhielten, über Herzinsuffizienz berichtet. In einer pharmaepidemiologischen Studie wurde beim Einsatz von Pramipexol ein erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Pramipexol gefunden.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (12,3%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus und weitere Überempfindlichkeitsreaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme bzw. Gewichtsabnahme einschliesslich vermindertem Appetit.

* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Wahrscheinlichkeit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzisere Häufigkeitseinschätzung ist nicht möglich, da diese unerwünschte Wirkung nicht in klinischen Studien bei n=1395 mit Pramipexol behandelten Patienten mit Restless-Legs-Syndrom dokumentiert worden ist.

Überdosierung

Symptome

Klinische Erfahrungen mit starker Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopamin-Agonisten zusammenhängen, z.B. Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie.

Behandlung

Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopamin-Agonisten ist nicht bekannt. Liegen Zeichen einer zentral-nervösen Stimulation vor, kann die Gabe eines Neuroleptikums angezeigt sein. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemein unterstützende Massnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Aktivkohle sowie EKG-Überwachung, erfordern.

Pramipexol ist nur in geringem Mass dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BC05

Pramipexol, der Wirkstoff von Sifrol und Sifrol ER, ist ein nicht-ergoliner Dopamin-Agonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier vorzugsweise an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit.

Pramipexol verringert motorische Ausfälle bei Parkinson, indem es die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum stimuliert. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freisetzung und den Turnover von Dopamin hemmt.

In Tierversuchen schützt Pramipexol dopaminerge Neurone vor einer Degeneration aufgrund von Ischämie oder der Neurotoxizität von Metamphetamin.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Sifrol in der Behandlung des Restless Legs Syndroms (RLS) ist nicht bekannt. Obwohl die Pathophysiologie des RLS weitgehend unbekannt ist, weisen neuropharmakologische Daten auf eine Einwirkung des primären dopaminergen Systems hin.

Positronenemissionstomographische (PET) Studien lassen auf eine milde präsynaptische dopaminerge Fehlfunktion in der Pathogenese des RLS schliessen.

In-vitro-Studien zeigen, dass Pramipexol Neuronen vor der neurotoxischen Wirkung von Levodopa schützt.

An Probanden wurde eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration beobachtet.

In einer mit gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie, bei der Sifrol ER Retardtabletten rascher als empfohlen (alle 3 Tage) auf eine Dosis von 4,5 mg pro Tag auftitriert wurden, wurden eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei mit Patienten durchgeführten klinischen Studien wurde dieser Effekt nicht beobachtet.

Parkinson-Erkrankung

In kontrollierten, klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Sifrol über 6 Monate untersucht. In Langzeitstudien liegen Erfahrungen bis zu 4 Jahren vor.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer von einem Tag auf den anderen vorgenommenen Umstellung von Sifrol Tabletten auf die gleiche Tagesdosis Sifrol ER Retardtabletten wurde in einer doppelblinden klinischen Studie mit Morbus-Parkinson-Patienten im Frühstadium untersucht. Die Umstellung wurde als erfolgreich erachtet, wenn bei den Patienten keine Verschlechterung des UPDRS Teil II+III um mehr als 15% gegenüber dem Ausgangswert auftrat und keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Von den 103 zur Behandlung mit Sifrol ER Retardtabletten randomisierten Patienten wurden 87 nach einer möglichen Dosisanpassung erfolgreich umgestellt; bei 72 von 87 Patienten wurde keine Dosisänderung vorgenommen.

Restless Legs Syndrom

Die Wirksamkeit von Sifrol wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien bei ca. 1000 Patienten mit mildem bis sehr schwerem RLS untersucht. In kontrollierten Studien bei Patienten, welche bis zu 12 Wochen behandelt wurden, war Sifrol wirksam und eine anhaltende Wirksamkeit über einen Zeitraum von 9 Monaten konnte gezeigt werden. Die Wirksamkeit von Sifrol hielt nach Weiterführung der Studien im open-label Modus über ein Jahr an. In einer weiteren plazebokontrollierten klinischen Studie wurde die Wirksamkeit von Pramipexol über 26 Wochen bei Patienten mit mässigem bis schwerem RLS bestätigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Pramipexol wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist grösser als 90%.

Maximale Plasmakonzentrationen treten nach Einnahme von Sifrol Tabletten nach 1-3 Stunden auf. Nach Einnahme von Sifrol ER retard tritt die maximale Plasmakonzentration nach ca. 6 Stunden auf.

Bei Einnahme mit Nahrung wird die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant verändert.

Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik im therapeutischen Dosisbereich.

Die Plasmaspiegel weisen relativ geringe individuelle Schwankungen auf.

Distribution

Im Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol gering (<20%). Das Verteilungsvolumen ist gross (400 l). In Ratten wurde eine hohe Wirkstoff-Konzentration im Gehirn festgestellt (sie betrug ca. das 8‑fache der Plasmakonzentration).

Metabolismus

Pramipexol wird im Menschen nur in geringem Ausmass metabolisiert.

Elimination

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar und gilt für ca. 80% der Dosis. Etwa 90% einer 14C markierten Dosis wird über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2% werden im Stuhl nachgewiesen. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol beträgt ca. 500 ml/min, die renale Clearance ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) reicht von 8 Stunden bei jungen Patienten bis 12 Stunden bei älteren Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades war die Pramipexol-Clearance gut mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 20 ml/min) war die Pramipexol-Clearance um etwa 75%, bei Patienten mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ca. 40 ml/min) um etwa 60% herabgesetzt. Bei Dialyse-Patienten ist die Pramipexol-Clearance extrem niedrig, da Pramipexol durch die Dialyse nur in vernachlässigbar geringem Ausmass eliminiert wird.

Bezüglich der empfohlenen niedrigeren Anfangs- und Erhaltungsdosen wird auf den Abschnitt «Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion» verwiesen.

Präklinische Daten

Toxizität nach wiederholter Verabreichung

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einem überschiessenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden beim Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur Blutdruck senkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Reproduktion und Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch.

Aufgrund des hypoprolaktinämischen Effektes der Substanz und der besonderen Rolle von Prolaktin in der Fortpflanzungsfunktion bei weiblichen Ratten, sind die Wirkungen von Pramipexol auf die Schwangerschaft und weibliche Fertilität noch nicht vollständig aufgeklärt.

Eine Verzögerung in der sexuellen Entwicklung (d.h. präputiale Trennung und vaginale Öffnung) wurde bei Ratten beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit einer Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder anderen untersuchten Spezies.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Sifrol Tabletten bzw. Sifrol ER Retardtabletten sind bis zur Verwendung in den Original-Blisterstreifen aufzubewahren.

Sifrol Tabletten: In der Originalpackung vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Sifrol ER Retardtabletten: In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

54277, 60057 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

September 2016.

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