Ixiaro Inj Susp Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Ixiaro, Suspension zur Injektion in Fertigspritze.

Impfstoff gegen Japanische Enzephalitis (inaktiviert, adsorbiert).

Wirkstoff

Eine Dosis (0,5 ml Suspension) des Impfstoffes enthält 6 µg (Proteingehalt) bzw. ≤460 ng (Gehalt im Maus Immunogenitäts-/Plaque Reduction Neutralisation-Test) inaktiviertes Japanische-Enzephalitis-Virus (attenuierter Stamm SA14-14–2, produziert in Vero-Zellen), adsorbiert an Aluminiumhydroxid (0,25 mg Al3+/Dosis).

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und Wasser für Injektionszwecke.

Enthält Spuren von Formaldehyd und Protaminsulfat aus dem Herstellprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zur Injektion. Klare Flüssigkeit mit weissem Niederschlag. Durch Schütteln bildet sich eine weisslich trübe Suspension.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aktive Immunisierung gegen Japanische Enzephalitis für Personen ab 18 Jahren.

Die Indikationsstellung sollte durch eine(n) erfahrene(n) Reisemediziner(in) erfolgen.

Die Impfung soll basierend auf einer individuellen Risikoabschätzung in Erwägung gezogen werden, insbesondere für

−Personen, die sich über längere Zeit in Gebieten aufhalten, in denen das Japanische-Enzephalitis-Virus endemisch oder epidemisch vorkommt, vor allem während der saisonalen Übergangszeiten, oder bei vorgesehenem Aufenthalt in ländlichen Regionen.

−Personen, die mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus im Labor oder anderweitig arbeiten, beziehungsweise damit in Berührung kommen.

Ixiaro sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Für Personen ab dem vollendeten 18. Lebensjahr.

Die Grundimmunisierung besteht aus 2 einzelnen Dosen zu je 0,5 ml gemäss folgendem Schema:

Erste Dosis am Tag 0, zweite Dosis 28 Tage nach der ersten Dosis.

Nach Erhalt der ersten Dosis Ixiaro muss die Grundimmunisierung innerhalb eines Monats mit einer zweiten Dosis Ixiaro vervollständigt werden, weil nach einer Einzigen Dosis Ixiaro kein ausreichender Schutz besteht. Immunologische Daten zeigen nach einer Dosis Ixiaro (präliminäre Entwicklungsform) nur sehr niedrige neutralisierende Antikörper (ca. 25% Seroprotektionsrate), so dass eine klinische Schutzwirkung nicht wahrscheinlich ist. Immunologische Daten zeigen ausserdem, dass nach Verabreichung einer 2. Dosis Ixiaro bis 11 Monate nach der 1. Dosis eine gute Antikörperantwort nach der 2. Dosis erzeugt werden kann. Allerdings muss in dieser Situation für die dazwischen liegenden 11 Monate ein Fehlen einer klinischen Schutzwirkung angenommen werden.

Auffrischimpfung

Verschiedene Studien mit Antikörperuntersuchungen unterstützen die Empfehlung einer Auffrischimpfung (3. Dosis) 12 Monate nach der Grundimmunisierung für Personen mit einem erneuten Risiko einer JE-Infektion (unter Beachtung der offiziellen Impfempfehlungen der WHO).

Personen, die dem Risiko einer JE-Infektion dauerhaft ausgesetzt sind (Labormitarbeiter oder Personen, die sich langfristig in einem Endemiegebiet aufhalten), sollten eine Auffrischimpfung spätestens 12 Monate nach der empfohlenen Grundimmunisierung erhalten. Daten zu weiteren Auffrischimpfungen sind nicht verfügbar.

Die Anwendung von Ixiaro für Personen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten betreffend Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Anwendung

Der Impfstoff wird intramuskulär in den Oberarmmuskel (M. deltoideus) verabreicht. Ixiaro darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

In Ausnahmefällen kann Ixiaro bei Patienten mit Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen auch subkutan verabreicht werden, da nach intramuskulärer Injektion Blutungen auftreten können. Die subkutane Verabreichung kann zu einer verringerten Immunantwort auf den Impfstoff führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist zu beachten, dass keine klinischen Daten zur Wirksamkeit vorliegen, die die subkutane Verabreichung unterstützen.

Jede Fertigspritze ist nur für die Einmalanwendung bestimmt und darf nicht für mehr als eine Person verwendet werden. Der gesamte Spritzeninhalt ist zu injizieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe oder Restbestandteile (z.B. Protaminsulfat).

Personen, die Überempfindlichkeit nach der ersten Dosis gezeigt haben, soll keine zweite Dosis mehr verabreicht werden.

Wie bei anderen Impfstoffen muss die Impfung mit Ixiaro bei Patienten mit akuten ernsten fieberhaften Erkrankungen verschoben werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten, für den Fall einer selten auftretenden anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichen des Impfstoffes, jederzeit geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Ixiaro darf unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Wie bei anderen Impfstoffen kann der Impferfolg mit Ixiaro eingeschränkt sein.

Ixiaro schützt nicht vor Enzephalitiden, die durch andere Erreger verursacht werden.

Wie andere intramuskuläre Injektionen, soll der Impfstoff bei Personen mit Thrombozytopenie, Hämophilie oder anderen Gerinnungsstörungen nicht intramuskulär verabreicht werden (siehe auch Kap. «Dosierung/Anwendung»).

Eine Serokonversionsrate von 25% wurde 10 Tage nach der ersten Impfung beobachtet. Eine Woche nach der zweiten Impfung lag diese bei 97,3%. Daher soll die Grundimmunisierung zumindest eine Woche vor einem möglichen Kontakt mit dem Japanischen-Enzephalitis-Virus (JEV) abgeschlossen sein.

Impfschutz gegen Japanische Enzephalitis kann nicht gewährleistet werden, bevor die zweite Dosis erhalten wurde.

Interaktionen

Verwendung mit anderen Impfstoffen

Die gleichzeitige Verabreichung von Ixiaro mit inaktiviertem Hepatitis A Impfstoff wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es wurde weder beim Impfstoff gegen die Japanische Enzephalitis (JEV) noch beim Hepatitis A Impfstoff (HAV) Beeinträchtigungen der Immunantwort beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ixiaro und Hepatitis A Impfstoff war den getrennten Einzelanwendungen bezüglich geometrischem Mittelwert der Titer (GMT) von anti-JEV neutralisierenden Antikörpern und anti-HAV Antikörpern sowie Serokonversionsraten nicht unterlegen (siehe auch Kap. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es gab keine statistisch signifikant höhere Rate an systemischen oder lokalen unerwünschten Wirkungen bei den Probanden, welche gleichzeitig Ixiaro und einen Hepatitis A Impfstoff erhielten, verglichen mit jenen, die Ixiaro oder den Hepatitis A Impfstoff allein erhalten haben.

Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff indiziert ist, soll diese an unterschiedlichen Gliedmassen vorgenommen werden.

Der Impferfolg kann bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder bei Patienten mit Immunschwäche eingeschränkt sein.

Die Verabreichung von FSME Impfstoffen vor oder gleichzeitig mit Ixiaro führt zur deutlichen Erhöhung der neutralisierenden Antikörper gegen Japanische Enzephalitis im PRNT Assay (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Beim Vergleich zwischen den erfassten Nebenwirkungen bei Verabreichung von Ixiaro an mit FSME Impfstoffen geimpfte Personen zeigte sich folgende Verteilung von Nebenwirkungen: Auf die Impfung kausal zurückgeführte Nebenwirkungen bei Ixiaro bei FSME geimpften Personen 41,5% und bei Ixiaro ohne vorangegangene FSME Impfung 36,5%, auf alle im Rahmen der Impfung erfassten Nebenwirkungen unabhängig von der kausalen Beurteilung durch den Prüfarzt bei Ixiaro bei FSME geimpften Personen 71,4% und bei Ixiaro ohne vorangegangene FSME Impfung 59,5%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Ixiaro bei schwangeren oder stillenden Frauen.

In Tierversuchen kam es zu Beobachtungen, deren klinische Bedeutung unklar ist (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme soll die Anwendung von Ixiaro während der Schwangerschaft oder Stillzeit vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixiaro oder JEV-Antikörper in die Muttermilch abgegeben werden. Daher kann die Anwendung von Ixiaro während des Stillens nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Ixiaro wurde in verschiedenen kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien untersucht, in welchen 4043 gesunde Erwachsene Ixiaro erhielten. Die folgenden Häufigkeiten beziehen sich nur auf Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt explizit Ixiaro zugeordnet wurden.

Bei ungefähr 40% der behandelten Personen werden unerwünschte systemische Wirkungen erwartet, bei ungefähr 54% der behandelten Personen werden unerwünschte impfstoffbedingte lokale Reaktionen erwartet. Diese treten normalerweise innerhalb der ersten 3 Tage nach Impfung auf, sind meistens mild und verschwinden innerhalb von wenigen Tagen. Es wurde keine Zunahme der Anzahl unerwünschter Wirkungen zwischen der 1. und 2. Dosis oder nach Verabreichung einer Auffrischimpfung beobachtet. Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz und Myalgie, welche in ungefähr 20% resp. 13% der Fälle auftraten.

Im Studienprogramm sind 1 Fall von Dermatomyositis und 1 Fall einer entzündlichen Erkrankung des Zentralnervensystems aufgetreten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien oder aus den Erfahrungen nach Zulassung mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000, nicht bekannt – Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis.

Störungen des Blut- oder Lymphsystems

Gelegentlich: Lymphadenopathie.

Selten: Thrombozytopenie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (19,3%).

Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl.

Selten: Parästhesie, Neuritis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens

Selten: Palpitationen, Tachykardie.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz.

Selten: Erythem, Urticaria.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Myalgie (13,0%).

Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit.

Selten: Schmerzen in einer Extremität Arthralgie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle: Schmerz (33,2%), Druckempfindlichkeit (33,2%).

Häufig: Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem, Verhärtung, Schwellung, Juckreiz).

Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle (Hämatom).

Selten: peripheres Ödem.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Überdosierung

Es wurde über keinen Fall von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BA02

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus des Impfstoffes gegen Japanische Enzephalitis ist nicht ganz geklärt. Tierstudien haben gezeigt, dass der Impfstoff das Immunsystem stimuliert, Antikörper gegen das Japanische-Enzephalitis-Virus zu produzieren, welche meistens schützende Eigenschaften haben. Es wurden Provokationsstudien an Mäusen durchgeführt, die mit humanem Ixiaro-Antiserum behandelt wurden. Diese Studien haben gezeigt, dass nahezu alle Mäuse, die im Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test einen Titer von mindestens 1:10 hatten, vor einer letalen Infektion mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus geschützt waren.

Klinische Studien

Es wurden keine prospektiven Wirksamkeitsstudien durchgeführt.

Die Immunogenität von Ixiaro wurde bei ungefähr 2228 gesunden erwachsenen Probanden in sieben randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und in drei unkontrollierten Studien erhoben.

Die Immunogenität des Impfstoffes wurde in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, beobachter-blinden, multizentrischen Phase-III Studie evaluiert, in der 867 gesunden Männern und Frauen entweder Ixiaro (2 Dosen intramuskuläre Injektion an den Tagen 0 und 28) oder der US-lizenzierte JEV Impfstoff (JE-VAX®) verabreicht wurde (an den Tagen 0, 7 und 28, subkutane Injektion). Die ko-primären Endpunkte waren die Serokonversionsrate (anti-JEV-Antikörper-Titer ≥1:10) und der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) am Tag 56, erhoben durch den Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test (PRNT) für die gesamte Studienpopulation.

Am Tag 56 war die Serokonversionsrate in beiden Behandlungsgruppen (96,4% vs. 93,8% für Ixiaro und JE-VAX) vergleichbar. Die GMT erhöhten sich bis zum Tag 56 auf 243,6 für Ixiaro und auf 102,0 für JE-VAX. Die Immunantworten, welche mit Ixiaro erzielt wurden, waren jenen, die durch JE-VAX hervorgerufen wurden, nicht unterlegen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Serokonversionsraten und GMT von Ixiaro und JE-VAX in der Per-Protokoll-Population

Serokonversionsrate

Zeitpunkt

IxiaroN= 365% (n)

JE-VAXN= 370% (n)

Kontrolle 0 (Screening)

0

0

Kontrolle 3 (Tag 28)

54 (197)

86,8 (321)

Kontrolle 4 (Tag 56)

96,4 (352)

93,8 (347)

Geometrischer Mittelwert des Titers (mittels PRNT)
ZeitpunktIxiaroN= 365GMT (n)JE-VAXN= 370GMT (n)
Kontrolle 0 (Screening)5,0 (365)5,0 (370)
Kontrolle 3 (Tag 28)17,4 (363)76,9 (367)
Kontrolle 4 (Tag 56)243,6 (361)102,0 (364)

Der Einfluss des Alters auf die Immunantwort auf Ixiaro und JE-VAX wurde als sekundärer Endpunkt in dieser aktiv kontrollierten Studie untersucht. Probanden mit Alter >50 Jahre (N= 262, mittleres Alter 59,8) wurden mit jenen <50 Jahren (N= 605, mittleres Alter 33,9) verglichen.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Serokonversionsraten von Ixiaro und JE-VAX bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre am Tag 28 oder Tag 56 nach der Impfung. In der JE-VAX-Gruppe (80,9 vs. 45,9, p= 0,0236) waren die GMT am Tag 28 signifikant höher bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre, aber am Tag 56 gab es keinen signifikanten Unterschied in dieser Behandlungsgruppe. In der Ixiaro-Gruppe gab es keine signifikanten Unterschiede für die GMT in Abhängigkeit des Alters. Bei den Serokonversionsraten gab es in beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede zwischen Probanden <50 Jahren und jenen ≥50 Jahre, weder am Tag 28 noch am Tag 56.

Antikörperpersistenz

Die Antikörperpersistenz nach 12 Monaten wurde in einer unkontrollierten klinischen Phase III-Folgestudie untersucht, in die man Probanden einschloss, welche eine von zwei pivotalen Studien abgeschlossen und mindestens eine Dosis Ixiaro erhalten hatten. Das primäre Ziel war die Evaluierung der Immunantwort auf Ixiaro 24 Monate nach der ersten Impfdosis. Sekundäre Ziele waren die Evaluation der Immunantwort 6 und 12 Monate nach der ersten Impfdosis und die Sicherheit von Ixiaro in dieser Zeitspanne. Insgesamt wurden 3258 gesunde männliche und weibliche Probanden aufgenommen, von denen 2283 Probanden Ixiaro, 338 Probanden JE VAX und 637 Probanden Plazebo in den vorangegangenen Studien erhalten hatten. Die Langzeitimmunogenität auf Ixiaro wurde in einer Untergruppe von 181 Probanden (ITT = intention-to-treat Population) bis zu 24 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis und in einer Teilgruppe von 152 Probanden bis zu 36 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis evaluiert.

Die Immunogenitätsdaten für den Zeitraum von 12 Monaten nach der ersten Impfdosis waren wie folgt:

Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten sind in Tabelle 2 für die ITT Population zusammengefasst. Nach zwei Monaten waren 98,9% der Teilnehmer serokonvertiert (95% CI: 96,06; 99,70). Nach zwölf Monaten war der Anteil an Teilnehmern mit Serokonversion 83,4% (95% CI: 77,33; 88,14). GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Nach zwei Monaten war der GMT 310,8 (95% CI: 268,76; 359,44). Nach sechs Monaten sank er auf 83,5 (95% CI: 70,89; 98,38) und zwölf Monate nach Impfung mit Ixiaro auf 41,2 (95% CI: 34,39; 49,33) ab (Tabelle 2).

Tabelle 2: Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

Prozentzahl Probanden mit PRNT50≥1:10

GMT

Zeitpunkt

N= 181% (n/N)

95% Konfidenz Intervall

N= 181 GMT (N)

95% Konfidenz Intervall

Monat 2

SerokonvertiertNicht serokonvertiertFehlend

98,9(179/181)0,6(1/181)0,6(1/181)

[96,1; 99,7]

Monat 2

310,8 (181)

[268,8; 359,4]

Monat 6

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

95,0(172/181)5,0(9/181)

[90,8; 97,4]

Monat 6

83,5 (181)

[70,9; 98,4]

Monat 12

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

83,4(151/181)16,6(30/181)

[77,3; 88,1]

Monat 12

41,2 (181)

[34,4; 49,3]

Im Follow-up der Studie IC51–303 bis zu 60 Monaten wurde eine ausgeprägte Interaktion von Ixiaro mit einer zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung festgestellt, welche die Serokonversionsraten von Ixiaro bei gleichzeitiger Gabe von FSME Impfstoffen erheblich und in relevantem Ausmass beeinflusste. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Aus diesen Ergebnissen kann nicht eine reguläre Indikation zur gleichzeitigen Verabreichung von Ixiaro und FSME Impfstoffen abgeleitet werden.

Eine post-hoc Analyse wurde durchgeführt, um die immunologische Kreuzaktivität des PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei FSME Geimpften zu untersuchen. Die Analyse verglich die Testergebnisse im PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei Personen, die zuvor eine Impfung mit einem FSME Impfstoff erhalten hatten, aber noch nicht mit Ixiaro geimpft worden waren. Der PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis zeigte einen positiven Responderstatus gegen Japanische Enzephalitis in 28,7% der Personen an, die als Nachweis eines hohen Impfschutzes nach der FSME Impfung >1000 Vienna Units entwickelt hatten. Bei Personen mit einem intermediären Impfschutz zwischen 156-1000 Vienna Units gegenüber FSME zeigten 7,7% auch einen positiven Responderstatus im PRNT50 ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis an, obwohl sie noch nicht gegen Japanische Enzephalitis geimpft worden waren. Diese Testinteraktion ist bei der Beurteilung der nachfolgenden Tabelle 3 zu berücksichtigen.

Tabelle 3: Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 stratifiziert nach zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung 6, 12, 24, 36, 48 und 60 Monate nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

Nicht FSME Geimpft

FSME Geimpft (vor Ixiaro Impfung oder während des Beobachtungs-zeitraums)

FSME Geimpft (vor Ixiaro Impfung)

FSME Geimpft (während des Beobachtungs-zeitraums)

n (%) [95% CI]

Monat 61

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

86 (93,5)[86,49, 96,98])6 (6,5)

86 (96,6)[90,55, 98,85]3 (3,4)

80 (96,4)[89,90, 98,76]3 (3,6)

6 (100,0)[60,97, 100,00]0

Monat 121

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

69 (75,0)[65,27, 87,72]23 (25,0)

82 (92,1)[84,64, 96,14]7 (7,9)

74 (91,4)[83,22, 95,75]7 (8,6)

8 (100,0)[67,56, 100,00]0

Monat 241

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

53 (67,9)[56,96, 77,25]25 (32,1)

78 (90,7)[82,70, 95,21]8 (9,3)

60 (88,2)[78,47, 93,92]8 (11,8)

18 (100,0)[82,41, 100,00]0

Monat 362

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

41 (71,9)[59,17, 81,92]16 (28,1)

77 (91,7)[83,78, 95,90]7 (8,3)

49 (87,5)[76,37, 93,81]7 (12,5)

28 (100,0)[87,94, 100,00]0

Monat 482

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

38 (69,1)[55,97, 79,72]17 (30,9)

73 (90,1)[81,70, 94,91]8 (9,9)

44 (84,6)[72,48, 91,99]8 (15,4)

29 (100,0)[88,30, 100,00]0

Monat 602

SerokonvertiertNicht serokonvertiert

30 (63,8)[49,54, 76,03]17 (36,2)

67 (85,9)[76,49, 91,94]11 (14,1)

33 (78,6)[64,06, 88,29]9 (21,4)

34 (94,4)[81,86, 98,46]2 (5,6)

¹ ITT Population, N= 181.

² ITT Population ab Monat 36, N= 152.

Die beobachtete Abnahme der GMT ist wie erwartet und entspricht weitgehend den Ergebnissen mit anderen inaktivierten JE Impfstoffen.

In einer weiteren offenen Phase 3 Studie wurde die Immunantwort bis zu 24 Monate nach Grundimmunisierung ermittelt. 116 Probanden, die die empfohlene Grundimmunisierung mit Ixiaro erhalten hatten, wurden in diese Folgestudie eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 waren 82,8% (95% CI: 74,9; 88,6, N= 116) nach 6 Monaten und 58,3% nach 12 Monaten (95% CI: 49,1; 66,9, N= 115). Nach 24 Monaten hatten 48,3% (95% CI: 39,4; 57,3, N= 116) der Probanden, die die vollständige, empfohlene Grundimmunisierung erhalten hatten, nach wie vor einen PRNT50 ≥1:10 Wert. Nach 24 Monaten lag der GMT bei diesen Probanden bei 16,2 (95% CI: 13,8; 19,0).

Auffrischimpfung

In einer unkontrollierten, offenen, Phase 3 Studie wurde 15 Monate nach Grundimmunisierung eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung verabreicht. Alle 198 Probanden wurden in die ITT und Sicherheits-Population eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT50≥1:10 und GMT im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Prozentzahl von Probanden mit PRNT50 ≥1:10 und GMT vor Auffrischimpfung und 1, 6 und 12 Monate nach einer einzelnen 6 mcg Auffrischimpfung, verabreicht 15 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung mit Ixiaro (ITT Population)

Prozentzahl Probanden mit PRNT50≥1:10

GMT

95% Konfidenz Intervall

95% Konfidenz Intervall

Tag 0, vor Auffrischimpfung (n= 198)

69,2%

[62,4; 75,2]

22,5

[19,0; 26,7]

Tag 28 (n= 198)

100,0%

[98,1; 100,0]

900,1

[742,4; 1091,3]

Monat 6 (n= 197)

98,5%

[95,6; 99,5]

487,4

[390,7; 608,1]

Monat 12 (n= 194)

98,5%

[95,6; 99,5]

361,4

[294,5; 443,5]

Unvollständige Grundimmunisierung

Die Immunogenität von Auffrischimpfungen wurde in einer Studie nach folgenden unterschiedlichen Impfschemata untersucht: 2× 6 mcg: N= 116, 1x 12 mcg: N= 116 oder 1× 6 mcg: N= 117. Eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung wurde 11 oder 23 Monate nach der ersten Dosis denjenigen Probanden verabreicht, die 6 und/oder 12 Monate nach Grundimmunisierung seronegativ (PRNT50 <1:10) waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die zweite Impfung der Grundimmunisierung bis zu 11 Monate nach der ersten Dosis gegeben werden kann. Die Immunantwort nach weiteren Auffrischimpfungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und nach vollständiger oder unvollständiger Grundimmunisierung wird in Tabelle 5 aufgezeigt.

Tabelle 5: Serokonversionsraten (SKR) und Geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) 4 Wochen nach einer einzelnen 6 mcg Ixiaro-Auffrischimpfung bei Probanden mit PRNT50 <1:10 (PRNT50 <1:10 bedeutet, dass ein Proband nicht länger serokonvertiert ist), verabreicht 11 Monate oder 23 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung (2× 6 mcg) oder nach unvollständiger Grundimmunisierung (1× 6 mcg) (ITT Population)

(n/N)

SKR

GMT

95% Konfidenz Intervall

Auffrischimpfung nach empfohlener Grundimmunisierung (2× 6 mcg)

Auffrischimpfung nach 11 Monaten

(17/17)

100%

673,6

[378,7; 1198,2]

Auffrischimpfung nach 23 Monaten

(27/27)

100%

2536,7

[1467,7; 4384 ]

Zweite Dosis nach unvollständiger Grundimmunisierung (1× 6 mcg)

Zweite Dosis nach 11 Monaten

(99/100)

99%

504,3

[367,3; 692,3]

Zweite Dosis nach 23 Monaten

(5/5)

100%

571,4

[88,2; 3702,9]

Gemeinsame Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Die gemeinsame Verabreichung von Ixiaro mit inaktiviertem Hepatitis A (HAV) Impfstoff (HAVRIX 1440) wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es gab keine Wechselwirkung zwischen der Immunantwort gegen JEV und HAV. Bei der gemeinsamen Verabreichung von Ixiaro und HAV Impfstoff wurde Nicht-Unterlegenheit gegenüber der Einzelanwendung der beiden Impfstoffe nachgewiesen im Hinblick auf neutralisierende anti-JEV Antikörper und HAV Antikörper und für die Serokonversionsraten bezüglich der beiden Antikörpertypen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Serokonversionsraten (SKR) und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) für Anti-JEV neutralisierende Antikörper am Tag 56 und SKR und GMT für HAV Antikörper am Tag 28 in der Per-Protokoll-Population

Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für Anti-JEV Neutralisierende Antikörper am Tag 56

% mit SKR

GMT

95% CI

Gruppe C: Ixiaro + HAVRIX 1440

100,0

202,7

[153,7; 261,2]

Gruppe A: Ixiaro + Placebo

98,2

192,2

[147,9; 249,8]

Serokonversionsraten und Geometrischer Mittelwert der Titer für HAV Antikörper am Tag 28
% mit SKRGMT95% CI
Gruppe C: Ixiaro + HAVRIX 1440100,0150,0[111,7; 202,3]
Gruppe B: HAVRIX + Placebo96,2124,0[91,4; 168,2]

Es besteht eine verstärkende Interaktion mit vorheriger bzw. gleichzeitiger Verabreichung von FSME Impfstoffen (siehe oben Studie IC51-303, Tabelle 3).

Pharmakokinetik

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Es wurden weder Einzel- und Mehrfachdosen-Toxizitätsstudien noch Studien zur lokalen Verträglichkeit durchgeführt.

Ixiaro induzierte die Bildung spezifischer Antikörper gegen den Japanische-Enzephalitis- Virusstamm SA14-14–2 in trächtigen Ratten nach 3 intramuskulären Injektionen (Gruppe I) oder 2 intramuskulären Injektionen (Gruppe II) vor der Trächtigkeit und während der Zeit der Organentwicklung. Neutralisierende Antikörper wurden während der Trächtigkeit auf den Nachwuchs übertragen. In beiden Gruppen gab es keine impfstoffbezogenen Auswirkungen auf die Überlebensrate oder die physische und funktionelle Entwicklung des Nachwuchses. Unvollständige Ossifikation bei einigen Föten wurde in allen Gruppen (inklusive Plazebo-Kontrollgruppe) beobachtet. Diese Beobachtung war nur bei wenigen Föten der Gruppe II statistisch signifikant. Basierend auf der Bewertung der historischen Kontrolldaten über den in der Studie verwendeten Rattenstamm, wurde dies nicht als unerwünschte Wirkung bewertet, sondern als ein zufälliges Ereignis (siehe auch Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ixiaro nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ixiaro ist im Kühlschrank bei +2 °C bis 8 °C zu lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Der Impfstoff darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Produkt nicht verwenden, wenn die Blisterfolie nicht intakt oder die Verpackung beschädigt ist. Nach Lagerung kann ein feiner weisser Niederschlag mit einem klaren, farblosen Überstand beobachtet werden.

Die Fertigspritze kann sofort verwendet werden. Falls keine Nadel mitgeliefert wurde, ist eine sterile Nadel zu verwenden. Um die Luer Nadel anzubringen, ist die Abdeckkappe der Fertigspritze durch sanftes Drehen zu entfernen. Versuchen Sie nicht, die Abdeckkappe abzubrechen oder abzuziehen, da dadurch die Fertigspritze beschädigt werden kann.

Unmittelbar vor Gebrauch schütteln, um eine weissliche Suspension zu erhalten. Die gesamte empfohlene Menge des Impfstoffes ist zu verwenden. Vor Verwendung sollte der Impfstoff visuell auf Partikel und Farbveränderungen oder auf Beschädigungen an der Spritze untersucht werden. Enthält das Produkt Partikel, ist es verfärbt oder ist die Spritze beschädigt, so soll Ixiaro nicht verwendet werden.

Nicht verwendeter oder aufgebrauchter Impfstoff soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.

Zulassungsnummer

59147 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pro Farma AG, Baar

Stand der Information

Juli 2012

Verwendung dieser Informationen

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