Valaciclovir Actavis Filmtabl 500 Mg 42 Stk

Valaciclovir Actavis Filmtabl 500 Mg 42 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 250 mg, 500 mg und 1000 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valaciclovir Actavis ist indiziert zur Behandlung des Herpes zoster (Therapiebeginn so früh wie möglich, spätestens innerhalb 72 Stunden).

Valaciclovir Actavis ist indiziert zur Behandlung von Herpes simplex-Infektionen der Haut und Schleimhaut, einschliesslich Primärinfektion und Rezidive des Herpes genitalis sowie zur Prävention von Herpes simplex-Rezidiven, einschliesslich Herpes genitalis-Rezidive, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und lang andauernde Beschwerden verursachen.

Valaciclovir Actavis ist indiziert zur Prophylaxe der Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung nach Nierentransplantation bei der Hochrisiko-Konstellation von CMV-seropositivem Spender mit CMV-seronegativem Empfänger.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung beim Erwachsenen

Behandlung des Herpes zoster

3× täglich 1'000 mg Valaciclovir Actavis während 7 Tagen.

Behandlung des Herpes simplex

2× täglich 500 mg Valaciclovir Actavis - bei Rezidiven während 5 Tagen, bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann die Behandlung auf 10 Tage verlängert werden.

Die Behandlung sollte sobald als möglich begonnen werden, d.h. bei Herpes simplex-Rezidiven idealerweise im Prodromalstadium oder unmittelbar beim Auftreten der ersten Symptome.

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

  • Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Actavis 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
  • Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Actavis 2× täglich.

CMV-Prophylaxe

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g. Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Dauer der Behandlung beträgt normalerweise 90 Tage, kann jedoch nach Bedarf verlängert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Beim Kind

Entsprechende Daten sind noch nicht vorhanden. Valaciclovir Actavis kann daher bei Kindern nicht empfohlen werden.

Beim älteren Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei Niereninsuffizienz

Bei der Verabreichung von Valaciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei signifikanter Niereninsuffizienz sollte die Dosierung von Valaciclovir Actavis wie folgt angepasst werden:

Therapie des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

Kreatinin-ClearanceValaciclovir Actavis Dosis
≥50 ml/Minute3× täglich 1'000 mg (keine Änderung nötig)
30-49 ml/Minute2× täglich 1'000 mg
10-29 ml/Minute1× täglich 1'000 mg
<10 ml/Minute1× täglich 500 mg

Therapie des Herpes simplex

Kreatinin-ClearanceValaciclovir Actavis Dosis
≥30 ml/Minute2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
<30 ml/Minute1× täglich 500 mg

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

Kreatinin-ClearanceValaciclovir Actavis Dosis
ImmunkompetentImmunsupprimiert
≥30 ml/Minute1× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
<30 ml/Minute1× täglich 250 mg1× täglich 500 mg

CMV-Prophylaxe

Kreatinin-ClearanceValaciclovir Actavis Dosis
≥75 ml/Minute4× tägl. 2 g
50-74 ml/Minute4× tägl. 1,5 g
25-49 ml/Minute3× tägl. 1,5 g
10-24 ml/Minute2× tägl. 1,5 g
<10 ml/Minute oder Dialyse1× tägl. 1,5 g

Patienten in intermittierender Hämodialyse sollten Valaciclovir Actavis nach der Hämodialyse einnehmen.

Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Actavis entsprechend angepasst werden.

Bei Leberinsuffizienz

Studien mit einer Einzeldosis von 1 g Valaciclovir Actavis haben gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei leichter oder mässiger Zirrhose (Synthesefunktion erhalten) nicht nötig ist. Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion und Zeichen für Pfortader-Shunts) zeigen die pharmakokinetischen Daten keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung. Die klinische Erfahrung hingegen ist beschränkt.

Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kontraindikationen

Valaciclovir Actavis ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Valaciclovir, Aciclovir oder auf die Hilfsstoffe der Formulierungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten

Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Actavis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hydratationszustand

Bei Patienten mit dem Risiko einer Dehydratation, speziell bei älteren Patienten, soll auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Verabreichung von hohen Dosen bei Leberinsuffizienz und nach Lebertransplantation

Es sind bisher keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir Actavis (8 g/Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Actavis in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir Actavis bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.

Interaktionen

Bisher wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Valaciclovir Actavis und Diuretika festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich im Urin in unveränderter Form via aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Daher können gleichzeitig mit Valaciclovir Actavis verabreichte Substanzen, welche mit diesem Mechanismus konkurrieren, zu erhöhten Aciclovir-Plasmaspiegeln führen.

Nach der Verabreichung von 1 g Valaciclovir Actavis erhöhen Cimetidin und Probenecid über diesen Mechanismus die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von Aciclovir bei erniedrigter renaler Clearance, trotzdem ist wegen der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir keine Dosierungsanpassung nötig.

Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Actavis (8 g täglich) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Actavis zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.

Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zur Zeit nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir Actavis in der Schwangerschaft. Valaciclovir Actavis sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Es wurden Daten von 111 resp. 1'246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während dem ersten Trimester) gesammelt. Bei Geburten von Frauen, die mit Aciclovir behandelt wurden, wurden, verglichen mit der Allgemeinbevölkerung, keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten und einzelnen Anomalien festgestellt, die ein gleich bleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen. Da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft mit Valaciclovir behandelt wurden, können keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit von Valaciclovir während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bezüglich teratogener Effekte im Tier wird auf «Präklinische Daten» verwiesen.

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, wird in die Muttermilch ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3 (Median 1,4)-mal den mütterlichen Aciclovir Serumkonzentrationen entsprachen. Das Verhältnis der Aciclovir AUC in der Muttermilch zu der Aciclovir AUC im mütterliches Serum lag zwischen 1,4 und 2,6 (Median 2,2). Die durchschnittliche Aciclovir Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.

Unverändertes Valaciclovir wurde weder im mütterlichen Serum, noch in der Muttermilch oder im Urin des Säuglings nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Actavis an stillende Mütter verabreicht wird. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valaciclovir Actavis auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist jedoch Vorsicht angebracht.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Daten aus klinischen Studien

Zentralnervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit.

Daten nach Markteinführung

Blut und lymphatisches System

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Leukopenie wurde hauptsächlich bei immunsupprimierten Patienten beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über Anämie berichtet, wobei der Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Valaciclovir Actavis nicht gesichert ist.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaxie.

Neurologische und psychiatrische Störungen

Selten: Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Bewusstseinseinschränkung.

Sehr selten: Unruhe, Tremor, Parästhesien, Taubheitsgefühl, Ataxie, Sprachstörungen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Enzephalopathie, Koma.

Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Actavis (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.

Auge

Sehr selten: Verschiedene Sehstörungen, wie z.B. verschwommenes Sehen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Selten: Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall.

Leber und Galle

Sehr selten: Reversible Erhöhung der Leberfunktionswerte.

Diese wurden gelegentlich als Hepatitis beschrieben.

Haut und Unterhautgewebe

Gelegentlich: Hautausschlag einschliesslich Lichtüberempfindlichkeit.

Selten: Juckreiz.

Sehr selten: Urtikaria, Angioödem.

Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

Massnahmen

Patienten sollten auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Die Hämodialyse beschleunigt die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann deshalb im Falle einer symptomatischen Überdosierung als Behandlungsmethode verwendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB11

Pharmakotherapeutische Gruppe

Valaciclovir ist der L-Valinester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin- (Guanin-) Nukleosid-Analogon.

Wirkungsmechanismus

Beim Menschen wird Valaciclovir rasch und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt, wahrscheinlich durch das Valaciclovir Hydrolase-Enzym. Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor der Herpes Viren mit In-vitro-Aktivität gegen die Herpes simplex-Viren (HSV), Typ I und Typ II, Varizella zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und humanes Herpes-Virus 6 (HHV-6).

Sobald Aciclovir in die aktive Triphosphatform phosphoryliert worden ist, hemmt es die DNA-Synthese des Herpes-Virus. Der erste Schritt der Phosphorylierung verlangt ein aktives virusspezifisches Enzym. Im Fall des HSV, VZV und EBV ist dies die virale Thymidinkinase (TK), die nur in virusinfizierten Zellen vorkommt. Die Selektivität beim CMV bleibt wenigstens teilweise erhalten, da dieser Schritt überwiegend durch eine Phosphotransferase, die auf dem Virusgen UL97 kodiert ist, erfolgt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines viruspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt seine selektive Wirkung. Der Phosphorylierungsprozess (Konversion von Mono- zu Triphosphat) wird durch zelluläre Kinasen beendet. Das Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNS-Polymerase und die Integration dieses Nukleosid-Analogon beendet obligat die Kette, indem die Virus-DNS-Synthese gestoppt und dadurch die Virus-Replikation blockiert wird.

Umfangreiche Kontrollen von klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Therapie oder Prophylaxe erhielten, zeigten, dass Viren mit reduzierter Sensitivität auf Aciclovir bei Immunkompetenten extrem selten sind, und dass solche bei schwer Immunsupprimierten, z.B. bei Organ- oder Knochenmarktransplantierten, bei Patienten unter Chemotherapie wegen malignen Erkrankungen und bei HIV-Infizierten, gelegentlich vorkommen. Die Resistenz ist gewöhnlich auf einen Phenotyp mit mangelnder Thymidinkinase zurückzuführen, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist.

Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNS-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Varianten gleicht der des Wildtypvirus.

Die Dauer des akuten Zoster-assoziierten Schmerzes wird vor allem bei älteren Patienten verkürzt.

Klinische Studien

Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir Actavis reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R-).

In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir gut resorbiert, schnell und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt.

Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.

Distribution

Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15%).

Spezielle Daten von Valaciclovir zur Verteilung in Liquor oder anderen Körperflüssigkeiten sowie zur Plazentagängigkeit und Übertritt in die Muttermilch bestehen nicht.

Metabolismus/Elimination

Die Umwandlung von Valaciclovir in Aciclovir geschieht wahrscheinlich durch die Valaciclovir-Hydrolase, einem aus der menschlichen Leber isolierten Enzym.

Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung von Valaciclovir ca. 14 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45% der Dosis im Urin und 47% als Aciclovir in den Faeces gefunden.

Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m2.

Der Herpes zoster und der Herpes simplex beeinflussen die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Gabe von Valaciclovir Actavis nicht.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50%).

Niereninsuffizienz

Bei schwerst eingeschränkter Nierenfunktion ist sowohl Cmax (1,8×) wie auch AUC (6,5×) und die terminale Eliminationshalbwertszeit (5×) erhöht (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Die Valaciclovir-Ausscheidung ist bei Leberinsuffizienz unverändert, obwohl Cmax und AUC erhöht sind.

Schwangerschaft

In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1'000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1'200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Verglichen mit Gesunden sind die Disposition und die pharmakokinetischen Charakteristika von Aciclovir beim HIV-Positiven nicht verändert nach Einnahme von Ein- oder Mehrfachdosen von 1'000 oder 2'000 mg Valaciclovir.

Bei transplantierten Patienten, welche 2'000 mg Valaciclovir 4× täglich erhielten, waren die maximalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen vergleichbar oder höher als diejenigen bei gesunden Probanden, welche die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten AUC-Werte pro Tag waren deutlich höher.

Präklinische Daten

Teratogenität

Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden foetale Missbildungen bei Ratten beobachtet.

Mutagenität

Die Resultate der In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests mit Valaciclovir lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen.

Karzinogenität

Valaciclovir war in den Bioassays bei Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C, in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern

Zulassungsnummer

58920 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Juli 2013.

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