Fluconazol Labatec Inf Loes 200 Mg/100ml 100 Ml

Fluconazol Labatec Inf Loes 200 Mg/100ml 100 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluconazolum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zu 2 mg/1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).

Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.

Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.

Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.

Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.

Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.

Candidämie.

Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.

Fluconazol Labatec kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane). Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.

Fluconazol sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.

Erwachsene

1. Oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7–14 Tage.

Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.

2. Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.

Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.

3. Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag über 14–30 Tage.

Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.

4. Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.

5. Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 50 mg einmal täglich.

Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.

6. Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.

7. Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.

Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.

8. Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.

Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300–400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.

9. Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.

10. Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.

11. Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche

Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.

Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.

Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose 3 mg/kg pro Tag (siehe «Erwachsene»).

Neugeborene bis 4 Wochen

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Ältere Patienten

Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Fluconazol Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.

Kreatinin-Clearance (ml/min)Prozent der empfohlenenDosis
>50100%
≤50 (ohne Dialyse)50%
Regelmässige Dialyse100% nach jeder Dialyse

Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der folgenden Formel abgeschätzt werden:

Männer: Cl (ml/min.) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : [72 × Ccr (mg/100 ml)].

Frauen: 0,85 × obiger Wert.

Pharmakokinetische Daten bei Kindern mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Daher kann für diese Population keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Anwendung

Fluconazol Labatec 2 mg/ml kann durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis. Fluconazol i.v. ist als 0,9% NaCl-Lösung erhältlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Fluconazol Labatec sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.

Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu QTc Verlängerungen und Torsade de pointes.

Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazolgabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist, muss Fluconazol mit Vorsicht bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom, Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden) sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.

In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder einem Erythema multiforme kommt.

Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grundkrankheiten. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten beobachtet werden. Im Allgemeinen zeigte sich die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch als reversibel.

Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann.

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden.

Fluconazol sollte bei Patienten mit Nierenfunktionstörung mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.

Die 100 ml Flasche mit 200 mg Fluconazol enthält je 15 mmol Na+ und Cl, die 200 ml Flasche mit 400 mg Fluconazol enthält je 30 mmol Na+ und Cl. Da die parenterale Form von Fluconazol Labatec eine salzhaltige Lösung enthält, soll bei Patienten, die unter einer Natrium- oder Flüssigkeitsrestriktion stehen, die Flüssigkeitszufuhr mitberücksichtigt werden.

Interaktionen

Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol

Rifampicin

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.

Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.

Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln

Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.

Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):

CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.

CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin, sowie Sulfonylharnstoffe.

CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.

Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.

Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.

Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.

Theophyllin

In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.

Voriconazol

Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.

Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.

Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Orale Antikoagulantien

Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.

Amphotericin B

In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.

Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Glucocorticoide

Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur limitierte Daten von schwangeren Frauen aus klinischen Studien vor. In einer Beobachtungsstudie nach Marktzulassung fand sich bei 42 Frauen, welche während der Schwangerschaft eine Einmaldosis von 150 mg Fluconazol erhalten hatten, keine schädigende Wirkung auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf das ungeborene Kind.

Auch bei Frauen, welche im ersten Trimester ein- oder mehrmals mit Standarddosen von Fluconazol (<200 mg) behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf den Fötus registriert.

Hingegen liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen Fluconazoldosen (400 mg-800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete: Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.

In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen zu unerwünschten Wirkungen beim Feten (siehe «Präklinische Daten»).

Vor Beginn der Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. In diesem Fall (d.h. bei Tagesdosen >200 mg/Tag) sollten bei Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie sowie bis einschliesslich 7 Tage nach Behandlungsende wirksame kontrazeptive Massnahmen eingesetzt werden.

Die Anwendung von Fluconazol in Standarddosen (d.h. ≤200 mg/Tag) während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern nicht schwere oder potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Föten überwiegt.

Stillzeit

Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Fluconazol Labatec während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Fluconazol auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Fluconazol kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel sowie in gelegentlichen Fällen zu Krampfanfällen führen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen einschränken können.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 und selten <1/1000.

Blut- und Lymphsystem

Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.

Immunsystem

Selten: Anaphylaxie, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle.

Selten: Tremor.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Drehschwindel.

Herz

Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhö, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Leber und Galle

Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.

Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht.

Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).

Haut

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem.

Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.

Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Labatec 2 mg/ml und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Behandlung von Fluconazol Labatec 2 mg/ml jedoch unklar sind.

Pädiatrie

In klinischen Studien waren Profil und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (einschliesslich Laborveränderungen) bei Kindern jenen bei Erwachsenen vergleichbar.

Überdosierung

Es liegen Fallberichte über Halluzinationen und/oder paranoides Verhalten nach Überdosierungen von Fluconazol (mit Dosen von angeblich bis zu 8200 mg) vor.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. sollte eine symptomatische Behandlung (mit supportiven Massnahmen und, falls nötig, Magenspülung) durchgeführt werden.

Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC01

Pharmakodynamik

Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.

Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit gegenüber folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:

- Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren.

- Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen.

- Infektionen mit Microsporum sp.

- Infektionen mit Trichophyton sp.

- Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,

- Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und

- Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.

Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4–5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.

Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.

Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.

Elimination

Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.

Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Hämodialyse

Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

Kinder und Jugendliche

Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertzeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.

Pharmakokinetische Daten von Kindern

AlterDosierung(mg/kg)NHalbwertszeit(Stunden)Vd(ml/kg)Cmax(μg/ml)AUC(μg∙h/ml)
11 Tage-11 MonateSingle-IV 3 mg/kg923 (17-30)949 (760-1270)-110.1 (76-134)
9 Monate-13 JahreSingle-orale Suspension 2 mg/kg1625.0 (16-45)-2,994.7 (48-164)
9 Monate-13 JahreSingle-orale Suspension 8 mg/kg1419.5 (10-59)-9,77362.5 (131-725)
5 Jahre-15 JahreMultiple-i.v. 2 mg/kg417,4* (15-20)722 (484-1004)5,5 N=567.4 (51-84)
5 Jahre-15 JahreMultiple-i.v. 4 mg/kg515,2* (9-24)729 (467-1044)11,4 N=7139.1 (58-192)
5 Jahre-15 JahreMultiple-i.v. 8 mg/kg717,6* (10-26)1069 (725-1680)14,1 N=8196.7 (134-247)
5 Jahre–15 JahreMultiple-orale Suspension 3 mg/kg1115.5 (11-22)-5,2741.6 (32-59)

* Am letzten Tag bestimmt.

Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.

Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)

Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).

Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 µg × h/ml (173–385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 µg × h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 µg × h/ml (167–566).

Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1,4 erhöht und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2,2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2,1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.

Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.

Mutagenität

Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.

Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.

Fertilität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.

Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.

Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges jedoch nicht unter 5 mg/kg.

Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.

Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkung nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.

Haltbarkeit

Die Infusionslösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Fluconazol Labatec 2 mg/ml darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» aufgedruckten Verfallsdatum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

Fluconazol Labatec 2 mg/ml soll bei Raumtemperatur (15–25 °C), nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden im Umkarton, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

Fluconazol Labatec 2 mg/ml muss ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Kompatibilitäten

Obwohl eine weitere Verdünnung nicht notwendig ist, ist Fluconazol Labatec 2 mg/ml Infusionslösung mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:

  1. Dextrose 20%.
  2. Ringer-Lösung.
  3. Kaliumchlorid 1% in Dextrose 5%.
  4. Natriumbicarbonat 4,2%.
  5. Physiologische Kochsalzlösung (NaCl).

Fluconazol Labatec 2 mg/ml kann durch den gleichen Infusionsschlauch wie die oben genannten Lösungen verabreicht werden. Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.

(Bezüglich Kompatibilität der Fluconazol Labatec 2 mg/ml Infusionslösung siehe auch Abschnitt «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten».)

Zulassungsnummer

59527 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Stand der Information

Dezember 2013.

Verwendung dieser Informationen

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