Midazolam Actavis Inj Loes 15 Mg/3ml 5 Amp 3 Ml

Midazolam Actavis Inj Loes 15 Mg/3ml 5 Amp 3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Midazolamum (ut Midazolamum hydrochloridum).

Hilfsstoffe: 8 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml); 9 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), 3 ml (15 mg Midazolam), 5 ml (5 mg Midazolam) und 10 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

Kinder

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).

Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

(Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.

Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.

Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.

Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.

Die Standarddosierungen sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.

Tabelle 1. Standarddosierung

IndikationErwachsene <60 JahreErwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder RisikopatientenKinder und Jugendliche
Sedation bei erhaltenem Bewusstseini.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mgi.v.Initialdosis: 0,5-1 mgTitrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mgi.v. 6 Monate–5 Jahre:Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KGGesamtdosis: ≤6 mg
i.v. 6-12 Jahre:Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KGGesamtdosis: ≤10 mg
i.v. 13-16 Jahre:wie Erwachsene
rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
i.m. 1-15 Jahre:0,05-0,15 mg/kg KG
Prämedikation vor der Narkoseeinleitungi.v.1-2 mg, wiederholti.v.Initialdosis: 0,5 mglangsame stufenweise Erhöhung nach Bedarfrektal >6 Monate:0,3-0,5 mg/kg KG
i.m. 0,07-0,1 mg/kg KGi.m. 0,025-0,05 mg/kg KGi.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
Narkoseeinleitungi.v.0,2 mg/kg KG(0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation)i.v.0,05-0,15 mg/kg KG(0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation)in der Pädiatrie nicht indiziert
Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkoseni.v.Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/hi.v.Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlenin der Pädiatrie nicht indiziert
Sedation auf der Intensivpflegestationi.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/hi.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen:0,03 mg/kg KG/h
i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h
i.v. Alter >6 Monate:Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KGErhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein

Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam Actavis i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erwachsene

Die i.v. Injektion von Midazolam Actavis sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.

Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam Actavis sehr langsam und sorgfältig titriert werden.

Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder

I.v. Verabreichung

Midazolam Actavis sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam Actavis sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.

  • Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam Actavis zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen sind eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
  • Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.

Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.

Die Gesamtdosis sollte in einer einzigen Gabe verabreicht werden; wiederholte rektale Verabreichungen sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam Actavis siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung

Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam Actavis bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam Actavis kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam Actavis i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.

Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam Actavis an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.

Kinder

Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3–0,5 mg/kg) und sollte 20–30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam Actavis siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam Actavis im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.

Bei Kindern von 1–15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Midazolam Actavis 30–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Narkoseeinleitung

Erwachsene

Wird Midazolam Actavis vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam Actavis vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).

Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam Actavis sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Erwachsene unter 60 Jahren

  • Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
  • Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.

Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko

  • Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.
  • Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.

Kinder

Die Anwendung von Midazolam zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen

Erwachsene

Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam Actavis in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.

Kinder

Die Anwendung von Midazolam als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedation auf der Intensivpflegestation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam Actavis (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).

Erwachsene

Die i.v. Initialdosis (0,03–0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.

Wird Midazolam Actavis mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Midazolam Actavis risikolos erhöht werden.

I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.

Kinder

Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Kinder bis zum Alter von 6 Monaten

Midazolam Actavis sollte als i.v. Dauertropfinfusion verabreicht werden.

  • Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)
  • Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)

Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.

Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder ab dem Alter von 6 Monaten

Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam Actavis darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam Actavis. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam Actavis i.v. verabreicht werden.

Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Midazolam Actavis eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Midazolam Actavis hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen wurde jedoch eine Kumulation von α-Hydroxymidazolam beobachtet. Dadurch kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt werden, was eine verlängerte Sedation zur Folge hat.

Tabelle 2. Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*

Dauer bis zum Erwachen(min)
Anzahl PatientenMittelwert ± Standardab-weichungBereich
Alle Patienten3727,8 ± 37,20–140
Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen2413,6 ± 16,40–58
Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leber-funktionsstörungen944,6 ± 42,52–120
Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung2124–140

* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan, A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Leberfunktionsstörungen

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam kann geringer sein, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden. (Siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Midazolam Actavis darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Midazolam Actavis Ampullen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Midazolam Actavis die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.

Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.

Prämedikation

Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Risikopatienten

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Midazolam Actavis an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:

  • Über 60-jährige Patienten.
  • Patienten in kritischem Zustand.
  • Patienten mit Organfunktionsstörungen:
    • Atemwegsstörungen.
    • Nierenfunktionsstörungen.
    • Leberfunktionsstörungen.
    • Herzfunktionsstörungen.

Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.

Kriterien für die Entlassung von Patienten

Patienten, denen Midazolam Actavis parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.

Toleranz

Bei der Verwendung von Midazolam Actavis als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.

Entzugssymptome

Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Rebound-Insomnie, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.

Amnesie

Midazolam bewirkt eine anterograde Amnesie. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutreaktion, Aggressivität, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei betagten Personen gemeldet worden.

Veränderte Elimination von Midazolam

Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Frühgeborene Kinder

Aufgrund der erhöhten Apnoegefahr ist bei der Sedierung frühgeborener Kinder, deren Schwangerschaftsalter weniger als 36 Wochen beträgt und die nicht endotracheal intubiert sind, äusserste Vorsicht geboten. Rasche Injektionen sind bei frühgeborenen Kindern, deren Schwangerschaftsalter unter 36 Wochen liegt, zu vermeiden. Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von unter 6 Monaten

Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).

Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfende Substanzen

Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam Actavis mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfende Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam Actavis wie möglicher schwerer Sedation sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).

Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs

Midazolam Actavis sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.

Andere

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Actavis Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.

Abhängigkeit

Bei der Anwendung von Midazolam Actavis zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine akute Verdrängung von Plasmaproteinen (Albumin) kann jedoch zumindest theoretisch Arzneimittelinteraktionen mit Arzneimitteln, die hohe Serumkonzentrationen erreichen, verursachen, wie dies beispielsweise für Valproinsäure vermutet worden ist (siehe unten). Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Es wird empfohlen, die klinische Wirkung und die Vitalfunktionen während der Anwendung von Midazolam engmaschig zu überwachen und zu berücksichtigen, dass die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern kann, wenn gleichzeitig ein CYP3A-Hemmer verabreicht wird. Je nach Ausmass der CYP3A-hemmenden Wirkung kann die Dosis von Midazolam mitunter stark reduziert werden. Umgekehrt kann es bei Verabreichung eines CYP3A-Induktors nötig sein, die Dosis von Midazolam zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte «mechanism-based inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Hemmers mehrere Tage bis einige Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanism-based inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), Anti-HIV-Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer), Antihypertensiva (z.B. Verapamil, Diltiazem), steroidale Sexualhormone und ihre Rezeptor-Modulatoren (z.B. Gestoden, Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. das in Grapefruit enthaltene Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanism-based inhibition» bewirken (siehe unten stehende Aufzählung), bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol/Norgestrel zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine nennenswerte Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam nach i.v. Verabreichung.

Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.

Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert: a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst. b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Die nachfolgende Aufzählung gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die Aufzählung enthält Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam, falls für ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel keine Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken

Azol-Antimykotika

  • Ketoconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.
  • Parenterales Midazolam sollte zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor Ketoconazol nur in einer Intensivpflegeabteilung (IPS) oder ähnlichen Umgebung verabreicht werden, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stufenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
  • Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2,4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1,5-fache (Fluconazol).
  • Posaconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das Doppelte.

Makrolidantibiotika

  • Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1,6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5–1,8-fache.
  • Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2,5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1,5–2-fache verlängerte.

Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.

HIV-Proteasehemmer

Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit HIV-Proteaseinhibitoren sollte die Behandlung gemäss der Beschreibung im oberen Abschnitt für Ketokonazol unter «Azol-Antimykotika» erfolgen.

Es sind keine In-vivo-Interaktionsstudien über intravenös verabreichtes Midazolam und andere Proteasehemmer verfügbar. Allerdings ist Saquinavir im Allgemeinen ein schwächerer CYP3A4-Hemmer als andere HIV-Proteasehemmer, und HIV-Proteasehemmer erhöhen nachweislich die Exposition von oral verabreichtem Midazolam und anderen CYP3A-Substraten.

Histaminrezeptorenblocker (H2-Blocker)

  • Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Midazolam im Fliessgleichgewicht um 26%.

Calciumantagonisten

  • Diltiazem: Eine Einzeldosis Diltiazem erhöht die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 25% und die terminale Halbwertszeit um zirka 43%.

Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.

Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka

  • Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1,4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.

Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit.
  • Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-fache.
  • Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3,3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
  • Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
  • Bicalutamid hatte nur einen geringen Einfluss auf oral verabreichtes Midazolam (Erhöhung der Plasmakonzentration um 27%).
  • Gelbwurzel verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um zirka 40%, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt hinweist.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken

  • Rifampicin verringerte nach Verabreichung von 600 mg/Tag während 7 Tagen die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60%. Die terminale Halbwertszeit nahm um 50–60% ab.

Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90%; gleichzeitig verkürzte sich die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
  • Efavirenz: Die Zunahme des Verhältnisses des CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um das Fünffache bestätigt den CYP3A-induzierenden Effekt.

Kräuter und Nahrung

  • Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt verringerte die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um 20% und die Halbwertszeit um zirka 42%.
  • Johanniskraut verminderte die Plasmakonzentration von Midazolam um 20–40%; damit verbunden war eine Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um 15–17%.

Akute Verdrängung von Plasmaproteinen

  • Valproinsäure: In einer Publikation wurde die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen durch Valproinsäure als möglicher Mechanismus für Arzneimittelinteraktionen diskutiert. Die klinische Bedeutung dieser Studie wird jedoch aus methodischen Erwägungen als sehr beschränkt eingestuft. Aufgrund der hohen therapeutischen Plasmakonzentration von Valproinsäure kann die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen bei Verabreichung von Akutdosen, die eine deutlichere klinische Wirkung von Midazolam zur Folge haben, jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen

Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.

Ein verstärkter Einfluss auf die Sedation, die Atmung und die Hämodynamik ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).

Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam kann in solchen Fällen reduziert werden. Auch bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.

Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie der Acetylcholinesterase(AchE)-Hemmer Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.

Midazolam Actavis sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Stillzeit

Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam Actavis muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.

Unerwünschte Wirkungen

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.

Immunsystem

Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), anaphylaktischer Schock.

Psychiatrische Störungen

Verwirrtheit, Halluzinationen, Nervosität, Euphorie, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit.

Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggression, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.

Abhängigkeit

Die Verwendung von Midazolam Actavis - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.

Nervensystem

Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen wurde über Krämpfe berichtet.

Herz

Herzstillstand, Bradykardie.

In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Haut

Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.

Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen während der Verabreichung

Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Überdosierung

Symptome

Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Midazolam Actavis-Überdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.

Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05CD08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Midazolam, der Wirkstoff von Midazolam Actavis, ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.

Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag der Wirkstoff von Midazolam Actavis mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.

Pharmakologisch zeichnet sich Midazolam durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Midazolam weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.

Midazolam hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam.

Pharmakokinetik

Absorption

Absorption nach intramuskulärer Injektion

Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.

Absorption nach rektaler Verabreichung

Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.

Distribution

Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch das Isozym Cytochrom P450 3A4 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist α-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von α-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei. Es gibt keine Hinweise auf einen genetischen Polymorphismus bezüglich des oxidativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1,5 und 3,5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.

Kinder

Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1–1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.

Neugeborene

Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übergewichtige Patienten

Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten mit Zirrhose länger und die Clearance geringer sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen bei gesunden Freiwilligen. Es ist jedoch aufgezeigt worden, dass α-Hydroxymidazolam kumuliert und die klinische Wirkung von Midazolam verstärken könnte, was zu einer verlängerten Sedation führen würde (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwer kranke Patienten

Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Midazolam Actavis kann mit Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.

Die Ampullenlösung von Midazolam Actavis darf nicht mit Macrodex 6% in Glucose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.

Midazolam Actavis Ampullen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Überreste sind zu verwerfen.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.

Rektale Verabreichung

Zur rektalen Verabreichung der Ampullenlösung wird ein Kunststoffapplikator (Rektalapplikator) auf das Spritzenende aufgesetzt. Falls das zu verabreichende Volumen zu gering ist, kann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 ml aufgefüllt werden.

Zulassungsnummer

57551 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Februar 2013.

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