Mepact Trockensub 4 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.).

Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC); 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Mifamurtid.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MEPACT wird zusammen mit einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit MEPACT sollte von spezialisierten Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Therapie des Osteosarkoms verfügen.

Die empfohlene Mifamurtid-Dosis beträgt für Kinder ab 2 Jahren, Jugendliche und junge Erwachsene 2 mg/m2 Körperoberfläche. Es wird als i.v. Infusion über 1 Stunde 12 Wochen lang zweimal wöchentlich im Abstand von jeweils mindestens 3 Tagen sowie weitere 24 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht (insgesamt 48 Infusionen innerhalb eines Zeitraums von 36 Wochen).

MEPACT darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Da an der randomisierten Phase-III-Studie nur Patienten im Alter von bis zu 30 Jahren teilnahmen, liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von MEPACT bei Patienten >30 Jahren empfehlen zu können.

Wenn MEPACT über die Dauer der Chemotherapie hinaus angewendet wird, empfiehlt sich die kontinuierliche Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion bis zum Abschluss aller Therapiemassnahmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MEPACT wurden für Kinder ab einem Alter von 2 Jahren nachgewiesen. Bei Kindern unter zwei Jahren wird die Anwendung aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Patienten ≥65 Jahre mit Osteosarkom liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A oder B) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird aber aufgrund der dort höheren Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zur Vorsicht geraten.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh Klasse C) wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen [Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥30 ml/min] hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Entzündliche Reaktionen

Gelegentlich traten im Zusammenhang mit der Anwendung von MEPACT ausgeprägte Entzündungsreaktionen mit z.B. Perikarditis oder Pleuritis auf. MEPACT sollte daher bei Patienten mit anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder Kollagenosen mit Vorsicht angewendet werden. Während der Gabe von MEPACT sollten die Patienten im Hinblick auf auffällige Symptome (wie z.B. Arthritis oder Synovitis), die auf unkontrollierte Entzündungsreaktionen hindeuten könnten, überwacht werden.

Kardiovaskuläre Störungen

Patienten mit bekannten venösen Thrombosen, Vaskulitiden oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit MEPACT engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome anhaltend und verstärkt auftreten, sollte die Gabe aufgeschoben bzw. abgebrochen werden.

Atemwegsobstruktion

Bei Patienten mit bekanntem Asthma bronchiale oder sonstigen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen sollte die prophylaktische Anwendung eines Bronchodilatators erwogen werden, da es in zwei Fällen bei Patienten mit vorbestehendem Asthma bronchiale unter der Behandlung mit MEPACT zu leicht- bis mittelgradigen Atembeschwerden kam. Sollten schwere respiratorische Nebenwirkungen auftreten, muss die Anwendung von MEPACT beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Neutropenie

Eine reversible Neutropenie entwickelte sich unter Behandlung mit MEPACT häufig, in der Regel in Verbindung mit einer Chemotherapie. Episoden einer febrilen Neutropenie sollten angemessen überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von MEPACT kann während neutropenischer Phasen zwar fortgesetzt werden; jedoch sind die Patienten in diesem Fall engmaschig auf das Auftreten von therapiebedingtem Fieber hin zu überwachen. Tritt nach Gabe von MEPACT Fieber oder Schüttelfrost von über 8 Stunden Dauer auf, sollte eine Sepsisabklärung erfolgen.

Allergische Reaktionen

Gelegentlich traten unter Behandlung mit MEPACT allergische Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) auf. Diese allergischen Reaktionen sind nicht sicher von übersteigerten entzündlichen Reaktionen abzugrenzen, doch sollten die Patienten auf Zeichen einer allergischen Reaktion hin beobachtet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit treten sehr häufig als unerwünschte Wirkungen von MEPACT auf. Die gastrointestinale Toxizität ist bei Anwendung von MEPACT zusammen mit einer hoch dosierten Kombinations-Chemotherapie gegebenenfalls verstärkt und machte den vermehrten Einsatz parenteraler Ernährungsmassnahmen erforderlich.

Sonstiges

In Tierversuchen wurden bei sehr hoch dosierter Anwendung Blutungen beobachtet. Diese sind unter der empfohlenen Dosierung zwar nicht zu erwarten, dennoch empfiehlt es sich, die Gerinnungsparameter nach der ersten Gabe sowie erneut nach mehreren Gaben zu kontrollieren.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Zu einem möglichen Einfluss von MEPACT auf eine Chemotherapie wurden nur wenige Studien durchgeführt, aus denen sich keine abschliessende Beurteilung ableiten lässt. Bisher ergaben sich jedoch keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der tumorhemmenden Wirkung einer Chemotherapie durch MEPACT (und umgekehrt).

Sofern ein Chemotherapie-Regime die Anwendung von MEPACT und Doxorubicin oder anderen lipophilen Substanzen vorsieht, wird empfohlen, diese Arzneimittel zeitlich getrennt zu verabreichen.

Die gemeinsame Anwendung von MEPACT und Ciclosporin sowie anderen Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da theoretisch Auswirkungen auf die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten auftreten können (siehe «Kontraindikationen»).

Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren) in hoher Dosierung die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmen können. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von hochdosierten NSAID kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Da die Wirkung von Mifamurtid auf der Anregung des Immunsystems beruht, sollte eine längerfristige oder Daueranwendung von Kortikoiden während der Behandlung mit MEPACT vermieden werden.

In einer grossen kontrollierten, randomisierten Studie wurde MEPACT gemeinsam mit anderen Arzneimitteln mit bekannter renaler (Cisplatin, Ifosfamid) oder hepatischer (Methotrexat hoch dosiert, Ifosfamid) Toxizität eingesetzt. Die Toxizität dieser Substanzen wurde durch MEPACT in der empfohlenen Dosierung nicht verstärkt und es ergab sich auch keine Notwendigkeit zur Anpassung der Mifamurtid-Dosis.

Pharmakokinetische Interaktionen

In In-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.

Daher sind keine Interaktionen von Mifamurtid mit Substanzen zu erwarten, welche über die Zytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden.

Stillzeit

Ein möglicher Übergang von Mifamurtid in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Die Entscheidung über Fortsetzung oder Abbruch des Stillens bzw. der Therapie sollte unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Behandlung der Mutter mit MEPACT getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z.B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und -II-Studien mit MEPACT behandelt wurden zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei >50% der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.

Das Profil der unerwünschten Wirkungen ist konsistent, unabhängig davon ob, alle früheren Studien (n=248) oder nur die Studien zum Osteosarkom (n=51) zusammengefasst werden.

Unerwünschte Wirkungen werden nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion des oberen Respirationstrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (10%).

Häufig: Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (21%).

Häufig: Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schwindel (17%).

Häufig: Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, Lethargie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (50%).

Häufig: Zyanose, Palpitationen.

Gefaesserkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (29%), Hypertonie (26%).

Häufig: Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (21%), Husten (18%), Tachypnoe (13%).

Häufig: Pleuraerguss, produktiver Husten, Hämoptysen, Wheezing, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (57%), Erbrechen (44%), Obstipation (17%), Diarrhö (13%), Bauchschmerzen (11%).

Häufig: Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, aufgetriebenes Abdomen, Unterbauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Schmerzen im Bereich der Leber.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (11%).

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie, trockene Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgien (31%), Rückenschmerzen (15%), Gliederschmerzen (12%), Arthralgien (10%).

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskel- und Gelenksteifigkeit, Schmerzen in: Nackenregion, Leistenregion, Knochen, Schulter oder Thoraxwand.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Kreatininerhöhung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schüttelfrost (89%), Fieber (85%), Müdigkeit (53%), Hypothermie (23%), Schmerzen (15%), Asthenie (13%), Krankheitsgefühl (13%), thorakale Schmerzen (11%).

Häufig: periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung, Schmerzen und andere Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, Tumorschmerzen, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl.

Erkrankungen des Immunsystems

In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis lag in den Phase-I-Studien bei 4-6 mg/m2 und ging mit sehr unterschiedlich ausgeprägten unerwünschten Wirkungen einher. Die unter hohen Dosen auftretenden bzw. dosislimitierenden Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hyper- oder Hypotonie verliefen nicht lebensbedrohlich.

Bei einer Überdosierung ist eine geeignete supportive Therapie einzuleiten, die sich nach den vorliegenden Symptomen und nach den Leitlinien der jeweiligen Institution richten sollte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AX15

Wirkungsmechanismus

Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches Analogon von Muramyldipeptid (MDP), dem immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium sp. MTP-PE hat ähnliche immunstimulierende Eigenschaften wie das natürliche MDP. MEPACT ist eine liposomale Zubereitung, die in vivo nach intravenöser Infusion gezielt von Makrophagen aufgenommen wird.

MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro mit MTP-PE behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken. Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.

Eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens wurde auch bei Hunden bei der adjuvanten Behandlung von Osteosarkomen und Hämangiosarkomen gezeigt. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen zur tumorhemmenden Wirkung von MEPACT bei Menschen und Versuchstieren führt, ist noch nicht bekannt.

Klinische Studien

In einer randomisierten Phase-III-Studie an n=678 Patienten im Alter von 1,4-30,6 Jahren mit frisch diagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen führte die Zugabe von MEPACT zu einer Kombinations-Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Erhöhung der Gesamtüberlebensrate. Der Zusatz von MEPACT reduzierte gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Sterberisiko um 28% (Hazard Ratio = 0,72 [95%-Konfidenzintervall = 0,53; 0,97], p=0,031).

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4 mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h × nM, die Cmax 15,7±3,72 nM.

Die Pharmakokinetik von Mifamurtid bei Patienten unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei gesunden Probanden.

In einer Studie mit Mehrfachdosierung (2mal wöchentlich) fanden sich weder für die Gesamtkonzentration noch für die freie Fraktion Hinweise auf eine Kumulation von Mifamurtid.

Distribution

Sechs Stunden nach Injektion von radioaktiv markierten Liposomen mit 1 mg Mifamurtid wurde Radioaktivität in Leber, Milz, Nasopharynx und Schilddrüse sowie in geringerem Ausmass auch in der Lunge nachgewiesen. Die Liposomen wurden von Zellen des retikuloendothelialen Systems phagozytiert. Bei zwei der vier Patienten mit Lungenmetastasen fand sich die Radioaktivität im Bereich der Lungenmetastasen.

Metabolismus

Der Metabolismus von L-MTP-PE wurde beim Menschen nicht untersucht.

Elimination

Nach Injektion radioaktiv markierter Liposomen, die Mifamurtid enthielten, war die mittlere Halbwertszeit des radioaktiven Materials biphasisch mit einer α-Phase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Minuten sowie einer terminalen Halbwertszeit von etwa 18 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Mifamurtid wurde bei Osteosarkom-Patienten ab einem Alter von 6 Jahren untersucht. Clearance und Halbwertszeit unterschieden sich nicht in relevanter Weise von jener in Erwachsenen, sodass die empfohlene Dosierung von 2mg/m2 für alle Altersgruppen als adäquat erachtet werden kann.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr >80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr <50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE oder die systemische Exposition (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr <30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUCinf) des Gesamt-MTP-PE. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUCinf des Gesamt-MTP-PE, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90% KI: 94,1%‑151%).Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert.

Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47% höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Mifamurtid nicht untersucht.

Präklinische Daten

In empfindlichen Spezies (Kaninchen und Hunde) betrug die höchste Tagesdosis, die keine Nebenwirkungen hervorrief, 0,1 mg/kg (entsprechend 1,2 bzw. 2 mg/m2) liposomales Mifamurtid. Dieser No-Adverse-Effect-Level (NOAEL) bei Tieren entspricht in etwa der für MEPACT empfohlenen Dosis von 2 mg/m2 beim Menschen.

Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m2) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf.

Die Ergebnisse der Studien zur allgemeinen Toxizität lassen nicht auf schädliche Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane schliessen. Gezielte Studien zur Fertilität, perinatalen Toxizität oder Karzinogenität wurden jedoch nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Pulver in der ungeöffneten Durchstechflasche:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Dispersion:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Die Zubereitung der infusionsfertigen Dispersion muss unter aseptischen Bedingungen vorgenommen werden.

Vor der Anwendung muss MEPACT rekonstituiert, über den beigefügten Filter filtriert und anschliessend weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte, filtrierte und verdünnte Infusionsdispersion ist eine homogene, weisse bis rohweisse, undurchsichtige liposomale Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln, Schaum oder Fettklümpchen sein muss.

Nach Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung wird MEPACT als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge der rekonstituierten Dispersion wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschritten über den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt.

Hinweise zur Zubereitung von MEPACT zur intravenösen Infusion

Beiliegende Materialien je Packung

  • MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Durchstechflasche)
  • Filter für MEPACT

Weitere erforderliche Materialien, die nicht beiliegen

  • Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml Beutel
  • Sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss
  • Zwei mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln

Es wird empfohlen, die Rekonstitution der liposomalen Dispersion in einer Laminar-Flow-Kabine mit sterilen Handschuhen und unter aseptischen Kautelen vorzunehmen.

Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25 °C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.

1. Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.

2. Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappe auf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.

3. Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).

4. Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.

5. 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritze aus dem Beutel aufziehen.

6. Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze auf den Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).

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Abbildung 1

7. Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der Durchstechflasche ziehen.

8. Durchstechflasche etwa eine Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanz vollständig durchfeuchtet wird.

9. Anschliessend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze eine Minute lang kräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).

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Abbildung 2

10. Durchstechflasche auf den Kopf stellen und die gewünschte Dosis durch langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,08 mg Mifamurtid. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermassen berechnet:

Aufzuziehendes Volumen = [12,5 × berechnete Dosis (mg)] ml

Nachfolgend sind für einige häufige Beispiel-Dosierungen die entsprechenden Volumina angegeben:

DosisVolumen
1,0 mg12,5 ml
2,0 mg25 ml
3,0 mg37,5 ml
4,0 mg50 ml

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Abbildung 3

11. Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene Injektionsstelle am Infusionsbeutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Dispersion aus der Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).

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Abbildung 4

12. Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.

13. Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der rekonstituierten, filtrierten und verdünnten liposomalen Dispersion vermerken.

14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C-25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.

15. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nicht überschreiten sollte.

16. Die liposomale Dispersion wird über einen Zeitraum von etwa einer Stunde infundiert.

Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

Zulassungsnummer

60721 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

August 2016.

Verwendung dieser Informationen

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