Focalin Xr Ret Kaps 5 Mg 30 Stk

Focalin Xr Ret Kaps 5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dexmethylphenidatum hydrochloridum.

Hilfsstoff: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Focalin XR Kapseln zu 5 mg (hellblau [E132, E171]), 10 mg (beige [E171, E172]), 15 mg (grün [E132, E171, E172]) und 20 mg (weiss [E171]).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Focalin XR ist indiziert zu Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehendem Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.

Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten, die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Focalin XR bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.

Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Die Anwendung von Focalin XR sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.

Focalin XR sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten. Die Diagnose sollte entsprechend den DSM-IV-Kriterien oder der ICD-10-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.

Eine Behandlung mit Focalin XR ist nicht bei allen Personen mit ADHS angezeigt und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.

Spezifische diagnostische Überlegungen

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht beeinträchtigt sein.

Durch die Behandlung mit Focalin XR können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Focalin XR soll individuell, den Bedürfnissen bzw. dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend, erfolgen.

Der Zeitpunkt der Einnahme sollte so gewählt werden, dass die Wirkung mit den grössten schulischen, verhaltensmässigen und sozialen Belastungsphasen des Patienten zusammenfällt.

Abklärungen vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Focalin XR ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.

Für Patienten, die weder mit Dexmethylphenidat noch mit razemischem Methylphenidat behandelt wurden, sowie für Patienten, die mit anderen Stimulanzien als Methylphenidat behandelt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Focalin XR pro Tag (Kinder) bzw. 10 mg Focalin XR pro Tag (Erwachsene).

Die Dosis kann in Schritten von 5 mg auf maximal 20 mg/Tag für Kinder und in Schritten von 10 mg auf maximal 20 mg/Tag für Erwachsene angepasst werden. Die Anpassung der Dosis sollte in ungefähr wöchentlichen Abständen erfolgen. Der Patient sollte bei jeder Dosis ausreichend lange beobachtet werden, um sicherzustellen, dass ein maximaler Nutzen erzielt wurde, bevor eine Dosissteigerung in Betracht gezogen wird.

Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sollten sich die Symptome verschlechtern oder sollten unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosierung reduziert oder – wenn nötig – das Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten, die bereits auf Methylphenidat eingestellt sind: Für Patienten, die bereits mit Methylphenidat behandelt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Focalin XR die Hälfte der täglichen Dosis an razemischem Methylphenidat. Die maximale empfohlene Dosis beträgt für Kinder und für Erwachsene 20 mg/Tag.

Erhaltungsdosis/erweiterte Behandlung: Es gibt kein Datenmaterial aus kontrollierten Studien, das darauf schliessen liesse, wie lange Patienten mit ADHS mit Focalin XR behandelt werden sollten. Es herrscht jedoch Einvernehmen darüber, dass es erforderlich sein kann, ADHS über einen längeren Zeitraum pharmakologisch zu behandeln. Wird Focalin XR Patienten mit ADHS über einen längeren Zeitraum verordnet, sollte der behandelnde Arzt den anhaltenden Nutzen der Behandlung für den einzelnen Patienten in regelmässigen Zeitabständen neu bewerten, indem er das Medikament von Zeit zu Zeit absetzt, um den Zustand des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu überprüfen. Es ist möglich, dass die symptomatische Besserung auch dann bestehen bleibt, wenn das Arzneimittel vorübergehend oder permanent abgesetzt wird.

Focalin XR Kapseln sind für die orale einmal tägliche Verabreichung am Morgen vorgesehen.

Focalin XR Kapseln können mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln können entweder ganz geschluckt werden, oder ihr Inhalt kann auf etwas Nahrung gestreut werden (s. die folgenden speziellen Anweisungen).

Focalin XR Kapseln und/oder ihr Inhalt sollten nicht zerdrückt, gekaut oder zerteilt werden.

Verabreichung durch Streuen des Kapselinhaltes auf ein Nahrungsmittel

Die Kapseln können sorgfältig geöffnet und die Kügelchen über wenig weiche Nahrung (z.B. Apfelmus) gestreut werden. Die Nahrung sollte nicht warm sein, da dies die Eigenschaften der modifizierten Wirkstofffreigabe dieser Formulierung beeinflussen könnte. Die Mischung aus Nahrung und Arzneimittel sollte sofort und vollständig verzehrt werden. Sie darf nicht zur späteren Einnahme stehen gelassen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (s. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Kinder

In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Focalin XR bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Focalin XR sollte bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Studiendaten zu Patienten über 60 Jahre vor.

Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Focalin XR muss von Zeit zu Zeit (mindestens einmal jährlich) abgesetzt werden, um den Nutzen der Therapie neu zu bewerten.

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat, Dexmethylphenidat oder einem der andern Inhaltsstoffe von Focalin XR.
  • Ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Focalin XR diese Symptome verstärken kann.
  • Hyperthyreose.
  • Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen einschliesslich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, Herzversagen, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter kongenitaler Herzerkrankung, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potenziell lebensbedrohlicher Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die durch Funktionsstörungen von Ionenkanälen verursacht werden).
  • Herzrhythmusstörungen.
  • Glaukom.
  • Phäochromocytom.
  • Tourette-Syndrom bzw. Veranlagung aufgrund familiärer Belastung
  • arterielle Verschlusskrankheit.
  • Alkohol- und Drogenabusus.
  • Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia-nervosa, psychotischen Symptomen, Suizidneigung, Manie, Schizophrenie, Borderline-Persönlichkeitsstörung, da Focalin XR diese Zustände verschlechtern könnte.
  • vergrösserte Prostata mit Restharnbildung.
  • Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), und während mindestens 14 Tagen im Anschluss an die Absetzung eines MAO Hemmers (es kann dabei zu einer akuten arteriellen Hypertonie kommen) (s. «Interaktionen»).
  • Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefässabnormitäten einschliesslich Vaskulitis oder Schlaganfall.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Kindern und Erwachsenen mit strukturellen Herzanomalien, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Solche Ereignisse wurden vereinzelt auch bei Patienten mit vermuteten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.

Um bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Kindern und Erwachsenen, bei denen eine Behandlung mit Focalin XR vorgesehen ist. eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).

Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abstanden (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und anschliessend, wann immer klinisch indiziert.

Bei Kindern und Erwachsenen, bei denen während einer Behandlung mit Focalin XR Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.

Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Vor der Behandlung mit Stimulanzien sollte deshalb eine klinische Beurteilung der Patienten hinsichtlich Tics oder Tourette's Syndrome durchgeführt werden. Dabei ist auch die Familienanamnese bei zu ziehen. Focalin XR ist im Fall einer Diagnose oder Familienhistorie mit Tourette's Syndrome kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Focalin XR wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche wahrend 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Es gibt klinische Hinweise darauf, dass während der Verabreichung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat vermehrt psychiatrische Störungen (einschliesslich Suchtverhalten und suizidales Verhalten) sowie Gewichts- und Appetitverlust auftreten. Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch und jeder Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wird das Arzneimittel abgesetzt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, da es zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von Effekten chronischer Überaktivität kommen kann. Gewisse Patienten müssen daher möglicherweise während längerer Zeit beobachtet werden.

Focalin XR soll nicht zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden. Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»)

Für Wechselwirkungen mit zentral wirksamen alpha-2-Agonisten, wie Clonidin siehe «Interaktionen».

In seltenen Fällen sind Symptome von Sehstörungen vorgekommen. Dabei ist über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet worden.

Zu Wirksamkeit und Sicherheit und zur Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Priapismus

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidat-haltigen Produkten wurden sehr selten sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über lang anhaltende und schmerzhafte Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidat-freien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die ungewöhnlich lang anhaltende oder häufige und schmerzhafte Erektionen entwickeln, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Antihypertensiva: Focalin XR kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva reduzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit Blutdruck erhöhenden Substanzen: Auf Grund der möglichen Erhöhung des Blutdrucks sollte in Kombination mit vasopressorischen Substanzen Focalin XR vorsichtig angewendet werden (s. auch Absatz «Kardiovaskuläre Erkrankungen» unter Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», bzw. «Kontraindikationen»).

Wegen der Möglichkeit einer hypertensiven Krise ist Focalin XR kontraindiziert bei Patienten, die (derzeit oder innerhalb der vorausgegangenen 2 Wochen) mit MAO-Inhibitoren behandelt werden bzw. worden sind (s. «Kontraindikationen»).

Alkohol: Alkohol kann unerwünschte zentralnervöse Effekte von Psychopharmaka, Focalin XR eingeschlossen, verstärken. Es ist deshalb ratsam, während der Behandlung auf Alkohol zu verzichten.

Gleichzeitige Anwendung mit zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin):

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonidin wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich des plötzlichen Todes gemeldet. Die Sicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Gleichzeitige Anwendung mit dopaminergen Arzneimitteln:

Als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer kann Focalin XR bei gemeinsamer Verabreichung mit direkten oder indirekten Dopamin-Agonisten (einschliesslich DOPA und trizyklischen Antidepressiva) sowie Dopamin-Antagonisten (Antipsychotika wie Haloperidol) mit pharmakodynamischen Interaktionen assoziiert sein. Die gleichzeitige Gabe von Focalin XR und Antipsychotika wird wegen der gegensätzlichen Wirkmechanismen nicht empfohlen.

Anästhetika

Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Anstiegs des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Focalin XR deshalb am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Methylphenidat wird durch Zytochrom P450 nicht in klinisch relevantem Ausmass metabolisiert. Man geht nicht davon aus, dass die Auswirkung von Induktoren oder Inhibitoren von Zytochrom P450 für die Pharmakokinetik von Focalin XR relevant ist. Umgekehrt erwies sich auch die inhibierende Wirkung der d- und l-Enantiomere von Methylphenidat auf Zytochrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht als relevant. Die gleichzeitige Gabe von Methylphenidat führt nicht zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Desipramin, einem CYP2D6-Substrat.

Fallberichte weisen auf eine mögliche Interaktion von Methylphenidat mit Coumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Phenylbutazon sowie trizyklischen Antidepressiva hin, aber pharmakokinetische Interaktionen wurden bei Untersuchungen mit höheren Fallzahlen nicht bestätigt. Die Dosierung dieser Arzneimittel muss möglicherweise reduziert werden, wenn sie zusammen mit Focalin XR verabreicht werden.

Eine Interaktion mit dem Antikoagulans Ethylbiscoumacetat in vier Fällen konnte in einer anschliessenden Untersuchung einer grösseren Stichprobe nicht bestätigt werden (n=12). Es wurden keine weiteren spezifischen Untersuchungen über die Wechselwirkungen zwischen Methylphenidat und anderen Medikamenten in vivo durchgeführt.

Arzneimittel/Labortests

Methylphenidat kann falsche positive Laborteste für Amphetamine induzieren, insbesondere mit «Immunoassay Screen Tests».

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Daten vor, die eine besondere Empfehlung für Frauen im gebärfähigen Alter unterstützen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor. Methylphenidat gilt in tierexperimentellen Untersuchungen als möglicherweise teratogen bei Kaninchen (s. «Präklinische Daten»). Focalin XR darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

Fallberichte zeigten, dass Methylphenidat in die Muttermilch übertrat und ein Milch-Plasma-Verhältnis von ungefähr 2.5 erreichte (s. «Pharmacokinetik»).

Es ist deshalb zu erwarten, dass der Wirkstoff von Focalin XR und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten können. Unter Berücksichtigung des Nutzens für den Säugling gestillt zu werden und des Vorteils der Behandlung für die Mutter sollte entschieden werden, entweder vom Stillen oder von der Behandlung mit Focalin XR abzusehen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Dexmethylphenidat auf die Fertilität des Menschen vor. Es wurde keine Studie zur Fertilität von Dexmethylphenidat durchgeführt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Focalin XR kann Schläfrigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Halluzinationen oder andere Nebenwirkungen des ZNS (s. «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Patienten, die solche Nebenwirkungen entwickeln, sollten das Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder andere potenziell gefährliche Aktivitäten unterlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (1/10), «häufig» (1/100<1/10), «gelegentlich» (1/1000<1/100), «selten» (1/10'000<1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Bei der Anwendung von methylphenidathaltigen Arzneimitteln sind unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen beobachtet worden, die als Klasseneffekte zu deuten sind.

Die dabei am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:

Infektionen:

Sehr häufig: Nasopharyngitis*.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit**.

Gelegentlich: Anorexie, mässig verringerte Gewichts-und Grössenzunahme bei längerer Anwendung bei Kindern.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit, Nervosität

Häufig: Affektlabilität, Aggression, Rastlosigkeit*, Angst*, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten, Schlafstörungen*.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, Tremor*, Psychomotorische Hyperaktivität, Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen

Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Hypertonie.

Atemwege und Brustraum

Häufig: Husten*.

Rachen- und Kehlkopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit**, Mundtrockenheit**.

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Magenbeschwerden und Erbrechen, Dyspepsie*, Zahnschmerzen*.

Haut

Häufig: Haarausfall (Kopf), Pruritus, Hautausschläge, Urtikaria, Hyperhidrosis*.

Bewegungsapparat

Arthralgie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Unruhegefühl, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme*

Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist eine Erhöhung).

* Unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie mit Ritalin LA bei erwachsenen ADHS-Patienten beobachtet wurden.

** Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen war in der klinischen Studie mit Ritalin LA bei erwachsenen ADHS-Patienten höher als in den bisherigen Studien bei Kindern.

Unabhängig von ihrer Häufigkeit muss auch auf die folgenden klinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei methylphenidathaltigen Arzneimitteln hingewiesen werden:

Psychiatrische Störungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, stereotype (krankhaft häufig wiederholte) Verhaltensweisen, taktile Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems: Choreatische Bewegungsstörungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.

Augen: Akkomodationsstörungen.

Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.

Gefässerkrankungen: Zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühle (kalte Hände oder Füsse).

Gastrointestinaltrakt: Leberfunktionsstörung.

Haut: Exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.

Nieren und Harnwege: Hämaturie.

Reproduktionssystem und Brust: Gynäkomastie, Priapismus.

Daneben wurde über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Focalin XR berichtet.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Focalin XR

Für die pädiatrische Indikation beruht die Bewertung von unerwünschten Wirkungen auf der pivotalen Phase-III-Studie 2301, in der 100 Patienten zwischen 6 und 17 Jahren mit ADHS im Zufallsverfahren einer siebenwöchigen Behandlung mit einer flexiblen Dosis Focalin XR (zwischen 5 und 30 mg/Tag), (n=53), oder Placebo (n=47) in täglicher Einmalgabe zugewiesen wurden. Keiner der 53 in dieser Studie mit Focalin XR behandelten pädiatrischen Patienten brach die Behandlung in Folge von unerwünschten Ereignissen ab.

In der doppelblinden Studie 2305 wurden 150 jugendliche Patienten mit ADHS im Alter von 6 – 12 Jahren während 5 Wochen behandelt. In Tabelle 1 werden die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Inzidenz der in der Studie 2305 gemeldeten unerwünschten Ereignisse: (Angaben in Anzahl und %; in absteigender Gesamtfrequenz)

Focalin XR 10 mgN=64Focalin XR 20 mgN=60Focalin XR 30 mgN=58Alle Focalin XR N=182Placebo N=63
Total der Patienten mit unerwünschten Ereignissen40 (62.5)35 (58.3)41 (70.7)116 (63.7)36 (57.1)
Psychiatrische Störungen12 (18.8)12 (20.0)22 (37.9)46 (25.3)5 (7.9)
Gastrointestinale Störungen14 (21.9)14 (23.3)17 (29.3)45 (24.7)15 (23.8)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen10 (15.6)10 (16.7)13 (22.4)33 (18.1)3 (4.8)
Nervensystem13 (20.3)9 (15.0)8 (13.8)30 (16.5)12 (19.0)
Infektionen10 (15.6)10 (16.7)9 (15.5)29 (15.9)9 (14.3)
Allgemeine Störungen/Reaktionen am Applikationsort5 (7.8)6 (10.0)5 (8.6)16 (8.8)4 (6.3)
Atmungsorgane2 (3.1)1 (1.7)11 (19.0)14 (7.7)5 (7.9)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen6 (9.4)1 (1.7)4 (6.9)11 (6.0)6 (9.5)
Hautreaktionen5 (7.8)3 (5.0)3 (5.2)11 (6.0)2 (3.2)
Beeinflussung von Untersuchungsresultaten4 (6.3)2 (3.3)3 (5.2)9 (4.9)0 (0.0)
Herzerkrankungen2 (3.1)1 (1.7)2 (3.4)5 (2.7)1 (1.6)
Störungen des Muskelskelettsystems0 (0.0)1 (1.7)3 (5.2)4 (2.2)0 (0.0)
Nieren und Harnwege1 (1.6)1 (1.7)1 (1.7)3 (1.6)1 (1.6)
Blut und Lymphsystem0 (0.0)1 (1.7)1 (1.7)2 (1.1)0 (0.0)
Störungen an den Augen1 (1.6)1 (1.7)0 (0.0)2 (1.1)0 (0.0)
Störungen an Ohr und Innenohr1 (1.6)0 (0.0)0 (0.0)1 (0.5)0 (0.0)
Störungen an Reproduktionssystem und Brust0 (0.0)1 (1.7)0 (0.0)1 (0.5)0 (0.0)
Störungen der Gefässe0 (0.0)0 (0.0)1 (1.7)1 (0.5)0 (0.0)

Für die Anwendung bei Erwachsenen beruht die Bewertung von unerwünschten Wirkungen auf der pivotalen Phase-III-Studie 2302, in der 218 Patienten zwischen 18 und 60 Jahren mit ADHS im Zufallsverfahren einer fünfwöchigen Behandlung mit einer festen Dosis Focalin XR (20, 30 oder 40 mg/Tag), (n=165), oder Placebo (n=53) in täglicher Einmalgabe zugewiesen wurden. Die Abbruchrate in Folge von Nebenwirkungen betrug in dieser Studie 10.7% unter Focalin XR und 7.5% unter Placebo.

Die Tabellen 2 und 3 führen die in den Studien 2301 und 2302 gemeldeten unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit auf. Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10); gelegentlich (≥1/1'000; <1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 2: Inzidenz der in der Studie 2301 gemeldeten klinischen Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit ADHS bei siebenwöchiger Behandlung mit Focalin XR 5-30 mg/Tag oder Placebo in täglicher Einmalgabe

Focalin XRN=53PlaceboN=47Häufigkeit
Gastrointestinale Störungen38%19%
Verdauungsstörung8%4%Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen34%11%
Verminderter Appetit30%9%Sehr häufig
Nervensystemstörungen30%13%
Kopfschmerzen25%11%Sehr häufig
Psychiatrische Störungen26%15%
Angstzustände6%0%Häufig

Tabelle 3: Inzidenz der in der Studie 2302 gemeldeten klinischen Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit ADHS bei fünfwöchiger Behandlung mit Focalin XR 20, 30 oder 40 mg/Tag oder Placebo in täglicher Einmalgabe

Focalin XR 20 mgN=57Focalin XR 30 mgN=54Focalin XR 40 mgN=54PlaceboN=53Häufigkeit
Gastrointestinale Störungen28%31%44%19%
Mundtrockenheit7%20%20%4%Sehr häufig
Verdauungsstörung5%9%9%2%Häufig
Nervensystemstörungen37%39%50%29%
Kopfschmerzen26%30%39%19%Sehr häufig
Benommenheit7%4%6%2%Häufig
Psychiatrische Störungen40%43%46%30%
Angstzustände5%11%11%2%Sehr häufig
Störungen der Atmungsorgane16%10%15%8%
Pharyngolaryngealschmerzen4%4%7%2%Häufig
Allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Störungen an Applikationsstelle18%20%28%17%
Zitterigkeit9%19%7%2%Sehr häufig

Unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten und Fälle aus der Literatur (Häufigkeit unbekannt):

Immunsystem

Hypersensibilitätsreaktionen wie Angioödem und Anaphylaxie.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Focalin XR-Überdosierung, welche hauptsachlich von einer Überstimulierung des ZNS und überschiessenden sympathikomimetischen Wirkungen resultieren, gehören: Erbrechen, Agitiertheit, Tremor, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Konvulsionen (möglicherweise mit anschliessendem Koma), Euphorie, Konfusion, Halluzinationen (akustisch und/oder visuell), Delirium, Schweissausbrüche, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz, Sinusarrhythmie, Hypertonie, Mydriasis und Schleimhauttrockenheit.

Behandlung

Bei der Behandlung von Überdosen ist zu beachten, dass es ca. vier Stunden nach Verabreichung zu einer zweiten Freisetzung von Dexmethylphenidat aus Focalin XR kommt.

Das Management besteht aus unterstützenden Massnahmen sowie der symptomatischen Behandlung von lebensbedrohlichen Ereignissen (z.B. hypertensive Krise, kardiale Arrhythmien, Konvulsionen). Angaben über die aktuellen Richtlinien zur Behandlung der Symptome einer Überdosis erhält der behandelnde Arzt von zertifizierten Vergiftungszentralen oder aus aktuellen toxikologischen Publikationen.

Unterstützende Massnahmen sollen den Patienten vor Selbstverletzung bewahren und ihn gegen äussere Reize abschirmen, welche die bereits vorhandene Übererregung verstärken könnten. Falls die Überdosis oral erfolgte und der Patient bei Bewusstsein ist, kann Erbrechen ausgelöst werden, um den Mageninhalt zu entfernen, gefolgt von einer Verabreichung von Aktivkohle. Bei hyperaktiven oder bewusstlosen Patienten, oder bei Patienten mit reduzierter Atmungsfunktion ist eine Magenspülung notwendig. Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Hyperpyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.

Über die Wirksamkeit von Peritonealdialyse und extrakorporaler Hämodialyse bei Focalin XR Überdosierungen liegen keine Informationen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06BA11

Wirkungsmechanismus

Der in Focalin XR Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe enthaltene Wirkstoff Dexmethylphenidat-Hydrochlorid ist ein zentralnervöses Stimulans. Es wird angenommen, dass Dexmethylphenidat, das pharmakologisch wirksame d-Enantiomer von razemischem Methylphenidat, die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum steigert. Der therapeutische Wirkungsmechanismus auf ADHS ist nicht bekannt.

In einer doppelblinden, placebo- und offenen, aktiv (Moxifloxacin)-kontrollierten Studie mit 75 gesunden Probanden wurde die Wirkung von Dexmethylphenidat-Hydrochlorid nach Einmalgaben von Focalin XR 40 mg auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Die EKGs wurden bis zu 12 Stunden nach Verabreichung gesammelt. Zur Korrektur der Herzfrequenz wurde die Fridericia's Formel angewendet, um das korrigierte QT Intervall abzuleiten (QTcF). Die mittlere maximale Verlängerung des QTcF-Intervalls betrug <5 ms, und die obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls lag an allen Messzeitpunkten, für die ein Vergleich gegenüber Placebo durchgeführt wurde, unter 10 ms. Dies lag unterhalb des Grenzwertes für eine klinische Relevanz, und es war keine Expositions-Wirkungsbeziehung erkennbar.

Pharmakodynamik

Dexmethylphenidat ist das pharmakologisch wirksame d-threo-Enantiomer von razemischem Methylphenidat.

Klinische Wirksamkeit

Die durchgeführten Studien sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» kurz beschrieben. In der Studie 2301 sind zuwenig Jugendliche eingeschlossen worden, um die Wirksamkeit in dieser Population schlüssig zu belegen. Pharmakokinetische Überlegungen und die belegte Wirksamkeit einer nicht retardierten Form von Dexmethylphenidat bei Jugendlichen unterstützen die Annahme einer Wirkung bei dieser Patientengruppe.

In zwei weiteren Studien bei Kindern von 6-12 Jahren, die 20 mg Focalin XR oder Placebo in einer cross-over Studie erhielten, zeigte Focalin XR bei allen Messpunkten eine statistisch signifikante Wirkung gegenüber Placebo. Die Auswertung erfolgte gemäss der Skala nach Swanson, Kotkin, Agier, M-Flynn & Pelham (SKAMP). Die Messungen erfolgten in einer Studie nach 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11 und 12 Stunden, in der anderen Studie nach 1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11 und 12 Stunden.

Pharmakokinetik

Absorption

Focalin XR bildet bei oraler Verabreichung an gesunde Erwachsene eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 Stunden). Die initiale Absorptionsrate von Focalin XR ist vergleichbar mit der nicht retardierter Formulierungen, wie an den vergleichbaren Absorptionsratenparametern der beiden Formulierungen, d.h. der ersten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 1) und der Zeit bis zum ersten maximalen Plasmaspiegel (tmax 1), der nach 1½ Stunden erreicht wird (typische Spanne 1 bis 4 Stunden), erkennbar ist. Die mittlere Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen (tminip) ist für einmal täglich eingenommenes Focalin XR etwas kürzer und die Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration (tmax 2) etwas länger (ca. 6.5 Stunden, bei einer Bandbreite von 4.5 bis 7 Stunden) im Vergleich mit einer zweimal täglich mit vierstündigem Abstand verabreichten nicht retardierten Formulierung. Allerdings sind die bei Focalin XR beobachteten Spannen grösser.

Focalin XR einmal täglich führt zu einer geringeren zweiten maximalen Plasmakonzentration (Cmax 2), höheren Konzentrationen im Tal zwischen den Peaks (Cminip) und geringeren Fluktuationen zwischen Peak- und Tal-Konzentrationen als die zweimalige Gabe einer nicht retardierten Formulierung im Abstand von 4 Stunden. Dies ist auf einen früheren Wirkungseintritt und eine längere Absorption aus den Kügelchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zurückzuführen.

Die AUC (Konzentration) ist nach Verabreichung von Focalin XR einmal täglich vergleichbar mit der Gesamtdosis einer zweimaligen Gabe einer nicht retardierten Formulierung mit 4 Stunden Abstand. Die Variabilität von Cmax, Cmin und AUC ist für Focalin XR und nicht retardierte Formulierungen gleich, wobei die Spannen in etwa dreimal so gross sind.

Radiomarkiertes razemisches Methylphenidat wird nach der oralen Verabreichung gut absorbiert, wobei rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden konnten. Aufgrund eines starken First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Dexmethylphenidat in verschiedenen Formulierungen nur 22-25%.

Einfluss der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme

Es kann erforderlich sein, die Verabreichungszeit in Relation zu den Mahlzeiten und deren Zusammensetzung individuell anzupassen.

Es gibt keine Studie zur den Auswirkungen der Nahrungsaufnahme auf Focalin XR. Die Auswirkungen der Nahrungsaufnahme auf razemisches Methylphenidat wurden jedoch bei Erwachsenen für eine gleichartige Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe untersucht. Man geht davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie auf Focalin XR übertragbar sind. Nach einem fettreichen Frühstück kam es zu einem verzögerten Absorptionsbeginn und einer variablen Verzögerung bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration, der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Die Werte für die erste maximale Plasmakonzentration und das Ausmass der Absorption waren nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zur nüchternen Einnahme unverändert. Die zweite maximale Plasmakonzentration war jedoch 25% niedriger. Die Auswirkungen eines fettreichen Mittagessens wurden nicht untersucht. Es gibt keine Belege für eine plötzliche Freisetzung des gesamten Wirkstoffs – weder mit noch ohne Nahrungsaufnahme. Es bestanden keine Unterschiede in der Plasmakonzentrationskurve, wenn Focalin XR mit Apfelmus eingenommen wurde, im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Ergebnisse für Focalin XR hiervon abweichen.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Dexmethylphenidat ist nicht bekannt; razemisches Methylphenidat bindet unabhängig von der Konzentration an ungefähr 12-15% der Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen von Dexmethylphenidat beträgt ca. 2.65±1.11 l/kg. Die Plasmakonzentrationen von Dexmethylphenidat nehmen nach oraler Verabreichung von Focalin XR monophasisch ab.

Eine Ausscheidung von Methylphenidat in die Brustmilch wurde bei zwei Fallberichten festgestellt, bei denen die berechnete relative Kinderdosis gewichtsadaptiert auf die maternale Dosis ≤0.2% betrug. Unerwünschte Wirkungen wurden bei keinem der Säuglinge (6 bzw. 11 Monate alt) festgestellt.

Metabolismus

Im Menschen wird Dexmethylphenidat primär durch Abspaltung der Estergruppe zu d-Alpha-Phenyl-Piperidinessigsäure metabolisiert (auch als d-Ritalinsäure bekannt). Dieser Metabolit weist keine oder nur eine geringe pharmakologische Wirkung auf. Laut Befunden, laut denen nach Verabreichung von bis zu 40 mg Dexmethylphendiat bei Erwachsenen kein l-threo-Methylphenidat nachweisbar ist, erfolgt keine in vivo Interkonversion in das l-threo-Enantiomer.

Wie in vitro-Studien zeigten, übt Dexmethylphenidat in Konzentrationen, wie sie nach therapeutischen Dosen vorliegen, keine inhibierende Wirkung auf Zytochrom P450-Isoenzyme aus.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen konnten rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden. Der wichtigste Metabolit von razemischem Methylphenidat im Urin war razemische Ritalinsäure; er entsprach ca. 80% der Dosis. Etwa 0.5% einer intravenösen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Intravenös verabreichtes Dexmethylphenidat wird mit einer mittleren Clearance von 0.40±0.12 l/kg.h-1 bzw. 0.56±0.18 l/min ausgeschieden. Dexmethylphenidat wird bei gesunden Erwachsenen mit einer mittleren Halbwertszeit von etwas über 3 Stunden ausgeschieden. Die Spanne lag zwischen 2 und 4.5 Stunden, in vereinzelten Fällen auch zwischen 5 und 7 Stunden. Bei Kindern ist die mittlere Halbwertszeit mit 2-3 Stunden etwas geringer.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht: Nach Verabreichung von Focalin XR war die erste maximale Plasmakonzentration (Cmax 1) im Durchschnitt bei Frauen um 45% höher. Das Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und die zweite maximale Plasmakonzentration sind bei Frauen tendenziell etwas höher, allerdings ist der Unterschied nicht statistisch signifikant. Das Muster blieb von einer Bereinigung um den Gewichtsunterschied unbeeinträchtigt. Nach Verabreichung einer nicht retardierten Formulierung waren die pharmakokinetischen Parameter für Dexmethylphenidat für Jungen und Mädchen gleich.

Ethnischer Typus: Es gibt keine ausreichende Erfahrung in der Anwendung von Focalin XR, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik nachzuweisen.

Alter: Die Pharmakokinetik von Dexmethylphenidat nach der Verabreichung von Focalin XR wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Bei der Untersuchung einer gleichartigen Formulierung von razemischem Methylphenidat bei 15 Kindern im Alter zwischen 10 und 12 Jahren und bei 3 Kindern mit ADHS im Alter zwischen 7 und 9 Jahren war die Zeit bis zum Erreichen der ersten maximalen Plasmakonzentration ähnlich. Allerdings kam es bei den Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zu Verzögerungen und zu einer grösseren Variabilität bei der Zeit bis zum Tal zwischen den beiden Konzentrationsspitzen und der Zeit bis zum Erreichen der zweiten maximalen Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von ein und derselben Dosis an Kinder und Erwachsene waren die Plasmakonzentrationen bei den Kindern in etwa doppelt so hoch wie bei den Erwachsenen. Diese höhere Konzentration ist fast vollständig auf die geringere Körpergrösse zurückzuführen, da nach Bereinigung um Dosis und Gewicht keine relevanten altersbezogenen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Dexmethylphenidat (wie Clearance und Verteilungsvolumen) zu beobachten sind.

Niereninsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem razemischen Methylphenidat an Menschen wurde Methylphenidat in grossem Umfang metabolisiert. Rund 80% der Radioaktivität wurde in Form von pharmakologisch nicht wirksamer razemischer Ritalinsäure über den Urin ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen im Urin. Daher ist davon auszugehen, dass sich eine Niereninsuffizienz nur wenig auf die Pharmakokinetik von Focalin XR auswirkt.

Leberinsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenität

In einer In-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten. Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen sowie der Mutationen des PIG-A-Gens bei jugendlichen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studien mit Dexmethylphenidat durchgeführt.

In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an B6C3F1-Mäusen verursachte razemisches Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d [entspricht etwa dem 35-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/kg-Basis]. Hepatoblastome sind ein bei Nagetieren relativ seltener bösartiger Tumortyp. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Die getestete Mäuserasse ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren. Es wird angenommen, dass die Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie einen Anstieg der Leberzellproliferation zurückzuführen sein könnte. Dies deckt sich mit dem Anstieg des Lebergewichts, der in der Karzinogenitätsstudie an Mäusen zu beobachten war.

In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an F344-Ratten verursachte Methylphenidat keinen Anstieg der Häufigkeit von Tumoren. Die höchste verwendete Dosis betrug ca. 45 mg/kg/Tag (etwa das 26-Fache der MRHD auf einer mg/kg-Basis).

Reproduktionstoxikologie

Razemisches Methylphenidat hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Mäusen, die in einer 18-wöchigen Fütterungsstudie bis zu 160 mg/kg/Tag erhielten.

In Studien an Ratten und Kaninchen wurde Dexmethylphenidat während der Phase der Organogenese oral in Dosierungen von jeweils bis zu 20 bzw. 100 mg/kg/Tag verabreicht. Weder in der Studie an Ratten noch in der an Kaninchen fanden sich Hinweise auf Teratogenität. Allerdings wurde bei Ratten unter der höchsten Dosis eine verzögerte Ossifikation des fötalen Skeletts beobachtet. Bei Verabreichung von Dexmethylphenidat an Ratten während der Trag- und Säugezeit in Dosierungen von bis zu 20 mg/kg/Tag wiesen die männlichen Nachkommen bei der höchsten Dosis nach der Entwöhnung ein geringeres Körpergewicht auf. Andere Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung wurden nicht beobachtet.

Methylphenidat gilt als möglicherweise teratogen bei Kaninchen.

In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/d Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der MRHD. Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.

Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/d durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten erwies sich Methylphenidat als nicht teratogen. Eine hohe Dosis von 75 mg/kg/d (20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.

Methylphenidat führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse, die in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie mit Futter, dem das Arzneimittel beigefügt war, gefüttert wurden. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.

Nach Verabreichung von Methylphenidat an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 26-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) war unter der höchsten Dosierung die Gewichtszunahme der Nachkommen vermindert; es wurden jedoch keine weiteren Wirkungen auf die postnatale Entwicklung beobachtet.

Studien in juvenilen Tieren

Es wurde keine Studie über die jugendliche Verhaltensentwicklung unter Dexmethylphenidat durchgeführt.

In einer an juvenilen Ratten durchgeführten Studie wurde razemisches Methylphenidat während 9 Wochen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studie begann am 7. Tag post partum und dauerte bis zur Geschlechtsreife (10. Lebenswoche). Bei der Untersuchung dieser Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13 bis 14), wurde bei Tieren beiderlei Geschlechts, die 50 mg/kg/Tag oder mehr erhielten eine verringerte spontane lokomotorische Aktivität beobachtet. Bei den weiblichen Tieren, die den höchsten Dosen von 100 mg/kg/Tag ausgesetzt wurden (das 12-Fache der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis) wurde ein Defizit im spezifischen Lernverhalten beobachtet. Die NOEL-neurologisch-bedingte Verhaltens-Entwicklung in Ratten lag bei 5 mg/kg/Tag (die Hälfte der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis). Die klinische Signifikanz dieser Verhaltensänderung bei Ratten ist jedoch nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Focalin XR Kapseln sollen vor Feuchtigkeit geschützt, nicht über 25 °C, und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

59245 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.