Zanipress Filmtabl 10/10 Mg 28 Stk

Zanipress Filmtabl 10/10 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lercanidipini hydrochloridum, Enalaprili maleas.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Color.: E 104 (Chinolingelb nur in Zanipress 10 mg/20 mg enthalten), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zanipress 10 mg/10 mg: Weisse, runde, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchrille mit 10 mg Lercanidipin-Hydrochlorid und 10 mg Enalapril-Maleat.

Zanipress 10 mg/20 mg: Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchrille mit 10 mg Lercanidipin-Hydrochlorid und 20 mg Enalapril-Maleat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zanipress 10 mg/10 mg

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Lercanidipin-Hydrochlorid-Monotherapie mit 10 mg/Tag keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Die fixe Kombination Zanipress 10 mg/10 mg ist für die initiale Behandlung von Hypertonie nicht indiziert.

Zanipress 10 mg/20 mg

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Enalapril-Maleat-Monotherapie mit 20 mg/Tag keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Die fixe Kombination Zanipress 10 mg/20 mg ist für die initiale Behandlung von Hypertonie nicht indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Filmtablette und ist vorzugsweise am Morgen einzunehmen. Ob mit oder ohne Mahlzeit spielt keine Rolle.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die klinische Erfahrung darauf schliessen lassen, dass eine Anpassung der täglichen Dosis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Behandlung von älteren Patienten wegen einer möglicherweise stärkeren Blutdrucksenkung besondere Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Da keine klinischen Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren vorliegen, ist die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Patienten unter Hämodialyse mit High-Flux-Membranen sowie bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Zanipress kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung geboten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lercanidipin, anderen Dihydropyridinen, Enalapril, anderen ACE-Hemmern oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Frauen im gebärfähigen Alter, sofern keine sichere Kontrazeption erfolgt.

Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes.

Unbehandelte kongestive Herzinsuffizienz.

Instabile Angina pectoris.

Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt.

Schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Hämodialyse mit High-Flux-Membranen und renovaskuläre Hypertonie.

Gleichzeitige Einnahme mit:

starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin).

Ciclosporin.

Grapefruitsaft.

Bei anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem, hereditärem oder idiopathischem Angioödem.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Symptomatische Hypotonie

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich, wenn

es unter Zanipress zu schwerer Hypotonie mit einem systolischen Druck von weniger als 90 mmHg kommt,

Dekompensation einer behandelten Herzinsuffizienz auftritt.

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehende Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Diese können besonders bei schwerer Herzinsuffizienz (charakterisiert durch hohe Dosen von Schleifendiurektika, Hyponatriämie und funktioneller Niereninsuffizienz) auftreten. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Sick-Sinus-Syndrom

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (wenn kein Schrittmacher eingesetzt wurde).

Linksventrikuläre Dysfunktion und ischämische Herzkrankheit

Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien mit Lercanidipin keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist auch bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht geboten. Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurzzeitwirksame Calcium­antagonisten vom Dihydropyridin-Typ mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Lercanidipin Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äusserst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Vereinzelt könnten Fälle eines Myokardinfarktes beobachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemässige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten unter Enalapril-Behandlung im Rahmen der üblichen medizinischen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschliesslich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe «Renovaskuläre Hypertonie»).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, bei nur leichten Veränderungen des Serum-Kreatinins. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten. Deswegen ist Zanipress bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Daher wird die Behandlung mit Zanipress für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschliesslich Enalapril berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist die Therapie sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion möglich erscheint, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3–0,5 ml Adrenalin [1:1000 verdünnt]) und/oder es sind Massnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch «Kontraindikationen»).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierung mit Insektengiften

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht. Deswegen ist in dieser Situation die Anwendung von Zanipress nicht angebracht.

Anaphylaktische Reaktionen während der LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht. Deswegen ist in dieser Situation die Anwendung von Zanipress nicht angebracht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. «AN 69®») im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer grösseren Operation unterziehen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril die Bildung von Angiotensin II, das als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion entstehen würde. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschliesslich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmässige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lactose

Eine Filmtablette enthält 102 mg bzw. 92 mg Laktose (Zanipress 10 mg/10 mg bzw. Zanipress 10 mg/20 mg) und sollte daher nicht an Patienten verabreicht werden, die an Laktase-Mangel, Galaktosämie oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Zanipress kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstärkt werden.

Zudem können die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet werden:

Lercanidipin

In-vitro-Versuche mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in gewissem Masse hemmend auf CYP3A4 und CPY2D6 wirkt, wenn Konzentrationen zugrunde gelegt werden, die dem 160fachen bzw. 40fachen der Plasmaspitzenspiegel nach einer Dosis von 20 mg entsprechen.

Von Lercanidipin ist bekannt, dass es von CYP3A4-Enzymen metabolisiert wird. Daher können gleichzeitig verabreichte CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren den Metabolismus und die Elimination von Lercanidipin beeinflussen.

Die gleichzeitige Einnahme von Lercanidipin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15fache Erhöhung der AUC sowie 8fache Erhöhung der Cmax des Enantiomers S-Lercanidipin).

Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27% erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21% erhöhten AUC von Ciclosporin. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»). Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin gegen eine Hemmung des Stoffwechsels über CYP3A4 durch Grapefruitsaft – mit einem hieraus resultierenden Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und verstärkter hypotensiver Wirkung – empfindlich.

Nach gleichzeitiger oraler Anwendung von 20 mg Lercanidipin zusammen mit Midazolam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Lercanidipin um ca. 40% erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (tmax war von 1,75 Stunden auf 3 Stunden verlängert). Die Midazolamkonzentrationen blieben unverändert.

In einer Interaktionsstudie mit Fluoxetin (einem Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, konnte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin festgestellt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden können.

Vorsicht empfiehlt sich, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhytmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron (ist auch ein CYP3A-Inhibitor), Chinidin.

Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden.

Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem Beta-Blocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während diejenige von Lercanidipin um 50% reduziert war. Lercanidipin kann mit Beta-Adrenorezeptorenblockern angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden Probanden, die nach der Einnahme von 20 mg Lercanidipin mit Digoxin behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33% beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert wurden. Patienten unter gleichzeitiger Digoxin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digoxin-Intoxikation beobachtet werden.

Die wiederholte Anwendung einer Dosis von 20 mg Lercanidipin zusammen mit 40 mg Simvastatin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Lercanidipin zur Folge, während AUC von Simvastatin um 56% und die seines aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28% erhöht wurde. Eine klinische Relevanz derartiger Veränderungen ist unwahrscheinlich. Wenn Lercanidipin morgens und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten. Da die Wechselwirkung mit Simvastatin, einem sehr sensitiven Modelsubstrat für CYP3A4, nicht signifikant und klinisch relevant ist, ist mit weniger sensitiven Substraten, z.B. anderen Statinen, keine Wechselwirkung zu erwarten.

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin und von Acenocoumarol unverändert.

Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefässerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann.

Enalapril

Einige Wirkstoffe resp. therapeutische Gruppen können eine Hyperkaliämie begünstigen: Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmer, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, niedermolekulares oder unfraktioniertes Heparin, Ciclosporin, Tacrolimus und Trimethoprim. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen mit Enalapril angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika.

Eine vorangegangene hochdosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einen Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Gabe von NSAIDs und ACE-Hemmer kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen und bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv wirken. Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen. Die Abnahme der Nierenfunktion ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, z.B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Thrombolytika angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die zu Lercanidipin vorliegenden Daten ergeben keinen Hinweis auf teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen; die Reproduktionsfähigkeit bei Ratten war nicht beeinträchtigt. Da noch keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen und andere Dihydropyridine in Tierversuchen eine teratogene Wirkung aufwiesen, darf Lercanidipin während der Schwangerschaft nicht verordnet werden und zur Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter nur bei sicherer Kontrazeption eingesetzt werden. Es gibt klare Hinweise auf Risiken mit Enalapril für den menschlichen Fetus. Zanipress darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Da Lercanidipin stark lipophil ist, ist ein Übergang in die Muttermilch zu erwarten. Enalapril und Enalaprilat werden in Spuren in die Muttermilch ausgeschieden. Zanipress ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen können. In Fällen, bei denen wiederholte In-vitro-Fertilisationen erfolglos blieben, ohne dass eine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Schwindel, Schwäche, Ermüdung und selten Somnolenz kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Dies gilt in besonderem Masse bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Arzneimittelwechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die für das Kombinationspräparat beobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die in der Monotherapie mit den einzelnen Komponenten festgestellt wurden.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während klinischen Studien mit Zanipress beobachtet worden (n= 811):

Sehr häufig: >1/10, häufig: >1/100, <1/10, gelegentlich: >1/1000, <1/100, selten: >1/10’000, <1/1000, sehr selten: <1/10’000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Virale Infektionen, Harnwegsinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobinwerte.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Bewusstseinsverlust, abnormer Gang.

Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs

Häufig: Vertigo.

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz-Kreislauf-Störungen

Häufig: Flush.

Gelegentlich: Palpitation, Tachykardie, Hypotonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Trockener Hals, Pharynx-/Larynx-Schmerzen, Epistaxis.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Schmerzen im Abdominalbereich, Verstopfung, Dyspepsie, Übelkeit, Störungen der Zunge, Gingivitis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhte Alaninaminotransferase, Aspartat­aminotransferase.

Funktionsstörungen des Haut- und Unterhautgewebes

Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem, Gesichtsödem, Erythem, Hautausschlag, Dermatitis, Urtikaria.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nykturie, Polyurie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Peripheres Ödem, Ermüdung.

Gelegentlich: Asthenie, Hitzegefühl, Schwächegefühl.

Monotherapien

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, die nicht bereits oben aufgeführt sind, nach Organklassen aufgelistet.

Lercanidipin-Monotherapie

Bei ungefähr 1,8% der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Psychiatrische Störungen

Selten: Somnolenz.

Herz-Kreislauf-Störungen

Selten: Angina pectoris.

Manche Dihydropyridine können selten zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit einer bereits bestehenden Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. In Einzelfällen ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Diarrhö, Erbrechen, Gingivahypertrophie.

Funktionsstörungen des Haut- und Unterhautgewebes

Selten: Rash.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Selten: Myalgie.

Allgemeine Störungen

Sehr selten: Brustschmerzen.

Enalapril-Monotherapie

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Neutropenie, Senkungen des Hämatokrits, Agranulozytose, Knochenmarkdepression.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Verwirrtheit, Abschwächung der Libido.

Selten: Abnormes Träumen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Synkope, Geschmacksbeeinträchtigung.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien.

Augenleiden

Sehr häufig: Sehstörungen (verschwommenes Sehen).

Herz-Kreislauf-Störungen

Häufig: Hypotonie einschliesslich orthostatische Hypotonie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, möglicherweise als Folge übermässiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten, Thoraxschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris.

Selten: Raynaud-Syndrom.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Dyspnoe, Pneumonie.

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsentzündung und Heiserkeit, Bronchospasmen/Asthma, Bronchitis.

Selten: Lungeninfiltrate.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Brechreiz.

Häufig: Durchfall.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Anorexie, Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

In sehr seltenen Fällen wurde über intestinales Angioödem im Zusammenhang mit ACE-Hemmern einschliesslich Enalapril berichtet.

Leber und Galle

Selten: Leberversagen, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Gelbsucht.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: Diaphoresis, Hyperhydrosis, Pruritus, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis exfoliativa, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus.

Ein Komplex von Symptomen, welcher einige oder alle der folgenden Symptome einschliessen kann, wurde beschrieben: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Erythrozytensedimentation, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können dabei auftreten.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen.

Selten: Oligurie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen/Beeinflussung von Laborwerten

Häufig: Hyperkaliämie, Erhöhungen des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Erhöhungen des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serum-Bilirubins.

Überdosierung

Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden keine Fälle einer Zanipress Überdosierung berichtet. Die wahrscheinlichsten Manifestationen einer Überdosierung von Zanipress sind Hypotonie, Bradykardie, Reflextachykardie, Tachykardie, Kreislaufversagen, Stupor, Elektrolytverluste und Nierenversagen.

Therapeutisch stehen die Wirkstoffelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Erfahrungen mit Lercanidipin-Überdosierungen

Nach Markteinführung wurde über 3 Fälle von Überdosierung berichtet (150 mg, 280 mg bzw. 800 mg Lercanidipin, eingenommen zum Suizidversuch). Der erste Patient entwickelte Schläfrigkeit und wurde mit einer Magenspülung behandelt. Der zweite Patient entwickelte einen kardiogenen Schock mit schwerer myokardialer Ischämie und leichtem Nierenversagen; er wurde mit hohen Katecholamin-Dosen, Furosemid, Digitalis und parenteralen Plasmaexpandern behandelt. Der dritte Patient entwickelte Erbrechen und Hypotension. In allen Fällen erholten sich die Patienten ohne bleibenden Schaden.

Wie bei anderen Dihydropyridinen wäre zu erwarten, dass eine Überdosierung zu einer exzessiven Dilatation der peripheren Gefässe mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie führen kann. Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit könnte eine kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, im Falle einer Bradykardie mittels intravenöser Atropin-Gabe.

Im Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand der betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Über den therapeutischen Nutzen einer Dialyse liegen keine Informationen vor. Da das Arzneimittel stark lipophil ist, geben die Plasmaspiegel höchstwahrscheinlich keinen Hinweis auf die Dauer des Risikozeitraumes, und eine Dialyse ist möglicherweise unwirksam.

Erfahrungen zu Enalapril-Überdosierungen

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenö­sen Katecholamininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurde das Arzneimittel erst kurz zuvor eingenommen, sollten Massnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z.B. Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BB02

Zanipress ist eine fixe Kombination aus Lercanidipin, einem Calciumkanal-Blocker und Enalapril, einem ACE-Hemmer.

Lercanidipin

Wirkungsmechanismus

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den transmembranösen Calcium­einstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Widerstand herabgesetzt wird.

Pharmakodynamik

Trotz seiner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativ-inotrope Wirkung. Da die durch Lercanidipin bewirkte Gefässerweiterung graduell eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.

Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen hauptsächlich auf dem (S)-Enantiomer.

Klinische Wirksamkeit

Zusätzlich zu den zur Stützung der therapeutischen Indikationen durchgeführten klinischen Studien wurde in einer weiteren kleinen, unkontrollierten, aber randomisierten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mmHg) gezeigt, dass sich bei 40% der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56% der 25 Patienten mit zweimal täglich 10 mg Lercanidipin der Blutdruck normalisierte (DBP ≤90 mmHg am Ende einer 60tägigen Behandlung). In einer placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie führte Lercanidipin zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von 172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.

Enalapril

Wirkungsmechanismus

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von zwei Aminosäuren – L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den durch Kininase II katalysierten Abbau des Bradykinins, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Pharmakodynamik

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermässigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2–4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4–6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Kombination Lercanidipin/Enalapril

In klinischen Studien der Phase III erzielte das Kombinationspräparat bei Patienten, bei denen die Lercanidipin- oder Enalapril-Monotherapie keine adäquate Kontrolle bewirkte, eine additive antihypertensive Wirkung, durch die der Blutdruck in einem grösseren Umfang gesenkt wurde, als dies unter der jeweiligen Einzelkomponente gegeben war.

Pharmakokinetik

Lercanidipin

Absorption

Nach oraler Anwendung von 10–20 mg Lercanidipin-Hydrochlorid wird Lercanidipin vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml treten etwa 1,5–3 Stunden nach Verabreichung auf. Die Plasmaspiegel von Lercanidipin zeigen keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20 oder 40 mg Lercanidipin-Hydrochlorid wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 beobachtet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-pass-Metabolismus hin. Demgemäss erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.

Aufgrund des hohen First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Lercanidipin zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, ca. 10% (9,6% bei 10 mg und 12,3% bei 20 mg). Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes reduziert.

Verglichen mit der nüchternen Einnahme erhöht sich die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin auf das 4fache, wenn es bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die Erfahrung zeigt dennoch, dass die Einnahmezeit in Bezug auf das Frühstück die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nicht beeinflusst.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind für beide Enantiomere gleich, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2fach grösser. In vivo wurde keine Interkonversion der Enantiomere beobachtet.

Distribution

Die Verteilung des Wirkstoffs aus dem Plasma ins Gewebe und in die Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.

Die Serumproteinbindung beträgt über 98%.

Metabolismus

Lercanidipin wird in der Leber extensiv durch CYP3A4 metabolisiert. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Elimination

Ca. 50% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, und zwar in Form von Metaboliten. Es findet sich kein unveränderter Wirkstoff in Urin und Faeces.

Es wurde eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von 8–10 Stunden ermittelt; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran dauert die therapeutische Wirksamkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Kumulation beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vergleichbar mit den im Allgemeinen vorgefundenen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70%). Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin in der Leber metabolisiert wird. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil des Arzneimittels erhöht sein.

Daten zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen nicht vor.

Enalapril

Absorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Maximale Plasmakonzentrationen von Enalapril finden sich nach 4 Stunden. Die Resorption beträgt ungefähr 60%, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Distribution

Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Metabolismus

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert. Ausser der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40% der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20%). Die Halbwertzeit von Enalaprilat bei Mehrfachdosierung beträgt 11 Stunden. Die Kurve der Enalaprilat-Serumkonzentrationen zeigt eine verlängerte terminale Phase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz, bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen keine Angaben vor.

Präklinische Daten

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Lercanidipin und Enalapril wurde bei Ratten, nach oraler Verabreichung und nach bis zu drei Monaten untersucht. Die Kombination von Lercanidipin/Enalapril veränderte das toxikologische Profil der beiden Einzelkomponenten nicht.

Zu Zanipress wurden keine weiteren präklinischen Sicherheitsstudien durchgeführt. Diese Daten liegen für die beiden einzelnen Komponenten, Lercanidipin und Enalapril, vor.

Lercanidipin

Sicherheitspharmakologische Studien an Tieren haben keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das ZNS oder auf Magen-Darm-Funktionen bei antihypertensiven Dosen ergeben.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Calciumantagonisten und äusserten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Aktivität.

Lercanidipin war nicht mutagen, und es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsleistung bei Ratten wurden von der Behandlung mit Lercanidipin nicht beeinflusst.

Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, jedoch führte Lercanidipin bei Ratten in hohen Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung der Fötalentwicklung.

Die Anwendung von Lercanidipinhydrochlorid in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Distribution von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.

Die Metaboliten wurden nicht in separaten Toxizitätsstudien untersucht.

Enalapril

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben wird.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

«High-flux»-Dialyse-Filter: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Zanipress darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und in der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

59192 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Robapharm AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

August 2009.

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