Cervarix Impfstoff Inj Susp Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: L1 Proteine des humanen Papillomavirus der Typen 16 und 18.

Adjuvans: 3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid-A (MPL), Aluminiumhydroxid

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Impfsuspension (weisslich, trüb) in Fertigspritze.

Eine Impfdosis (0,5 ml) enthält:

Rekombinantes L1 Protein1

des humanen Papillomavirus Typ 16 (HPV-16): 20 µg

Rekombinantes L1 Protein1

des humanen Papillomavirus Typ 18 (HPV-18): 20 µg

3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid-A (MPL)2: 50 µg

Aluminiumhydroxid, hydratisiert (Al(OH)3)2: 0,5 mg Al3+

Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung»

1 L1-Protein in Form von nicht-infektiösen virusartigen Partikeln (virus-like particles, VLPs) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems, für das Hi-5 Rix4446-Zellen, die aus Trichoplusia ni gewonnen werden, verwendet werden.

2 urheberrechtlich geschütztes AS04-Adjuvans von GlaxoSmithKline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cervarix ist ein Impfstoff zur Anwendung bei Mädchen und Frauen ab einem Alter von 10 Jahren zur Prävention von prämalignen Läsionen der Cervix und von Cervixkarzinomen, die durch die Typen 16 und 18 des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Cervarix sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 ml.

Das Impfschema richtet sich nach dem Alter des Impflings.

Ab einem Alter von 10 Jahren bis einschliesslich 14 Jahren zum Zeitpunkt der ersten Injektion kann Cervarix nach einem Impfschema mit entweder 2 oder 3 Dosen verabreicht werden.

Ab einem Alter von 15 Jahren wird ausschliesslich das Impfschema mit 3 Dosen empfohlen.

2-Dosen-Schema:

Das Impfschema besteht aus 2 Impfungen, die im Monat 0, 6 verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Wenn ein flexibles Impfschema notwendig ist, kann die zweite Dosis auch 5 bis 7 Monate nach der ersten Dosis verabreicht werden.

3-Dosen-Schema:

Das Impfschema besteht aus 3 Dosen, die im Monat 0, 1, 6 verabreicht werden.

Wenn im 2-Dosenschema bei Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahren die zweite Impfstoffdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis gegeben werden.

Es ist noch nicht bekannt, ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es wird empfohlen, dass die Personen, die bereits eine Dosis Cervarix erhalten haben, die komplette Impfserie mit Cervarix abschliessen.

Anwendung bei Mädchen unter 10 Jahren:

Cervarix wird nicht zur Anwendung bei Mädchen unter 10 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Immunogenität in dieser Altersgruppe vorliegen.

Anwendung

Cervarix liegt als weisslich trübe Impfsuspension in Fertigspritzen vor. Bei Lagerung kann sich ein feines weisses Sediment mit klarem, farblosem Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen einer Qualitätsminderung.

Cervarix wird intramuskulär injiziert, vorzugsweise in den Deltamuskel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Cervarix sollte nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile des Impfstoffes verabreicht werden (siehe «Zusammensetzung»).

Die Verabreichung von Cervarix sollte im Falle einer akuten, schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankung auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Leichte Infekte, wie eine Erkältung, stellen im Allgemeinen jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung dar.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Cervarix darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal injiziert werden! Zur subkutanen Verabreichung liegen keine Daten vor.

Zur Einhaltung der guten klinischen Praxis sollten vor der Impfung eine Überprüfung der Anamnese (insbesondere unter Berücksichtigung früherer Impfungen und dem möglichen Auftreten unerwünschter Wirkungen) und eine ärztliche Untersuchung durchgeführt werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Impfung jederzeit eine angemessene medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar sein.

Besonders bei Jugendlichen kann es als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonische Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Wie alle Impfstoffe, die intramuskulär verabreicht werden, ist Cervarix mit Vorsicht an Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung zu verabreichen, da es bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe zu Blutungen kommen kann.

Wie bei jedem Impfstoff kann es sein, dass nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort aufgebaut wird.

Cervarix vermittelt keinen Schutz vor allen onkogenen HPV-Typen. Cervarix schützt nur vor Erkrankungen, die durch die HPV-Typen 16 und 18 und in einem begrenzten Ausmass durch bestimmte verwandte Typen verursacht werden. Deshalb sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine therapeutische Wirkung wurde für Cervarix nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Behandlung von Cervixkarzinomen oder intraepithelialen Neoplasien der Cervix (CIN) indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression anderer bereits bestehender HPV-assoziierter Läsionen oder existierender HPV-Infektionen (unabhängig vom HPV-Typ) zu verhindern.

Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung. Da kein Impfstoff 100% wirksam ist und Cervarix nicht vor allen onkogenen HPV-Typen oder bereits existierenden HPV-Infektionen schützt, bleiben Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge weiterhin sehr wichtig und sollten entsprechend den nationalen Empfehlungen durchgeführt werden.

Abgesehen von südafrikanischen Frauen mit einer asymptomatischen HIV-Infektion, für die wenige Daten zur Verfügung stehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), liegen zur Anwendung von Cervarix bei Personen mit eingeschränkter Immunantwort, wie Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, keine Daten vor. Wie bei anderen Impfstoffen kann es sein, dass bei diesen Personen keine ausreichende Immunantwort induziert wird.

Die Dauer der Schutzwirkung ist noch nicht vollständig bekannt. Die Notwendigkeit und der Zeitpunkt von Auffrischimpfungen wurden nicht untersucht. Eine anhaltende Schutzwirkung für mindestens 6,4 Jahre nach der ersten Dosis wurde beobachtet. Zurzeit sind Langzeitstudien im Gange, um die Dauer der Schutzwirkung zu ermitteln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, wenn Cervarix während der Impfserie mit anderen HPV-Impfstoffen ausgetauscht wird.

Interaktionen

In allen klinischen Studien wurden Personen, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten, ausgeschlossen.

Gemeinsame Verwendung mit anderen Impfstoffen:

Cervarix kann zeitgleich mit einem Kombinations-Auffrischungsimpfstoff gegen Diphtherie (d), Tetanus (T) und Pertussis (azellulär = pa), mit oder ohne inaktivierten Poliomyelitis (IPV) (dTpa-, dTpa-IPV-Impfstoffe) verabreicht werden, ohne dass es zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Antikörperantwort auf eine der in beiden Impfstoffen enthaltenen Komponenten kommt. Nach Verabreichung von Cervarix einen Monat nach Gabe eines dTpa-IPV-Kombinationsimpfstoffes zeigte sich im Vergleich zu der alleinigen Verabreichung von Cervarix eine Tendenz zu niedrigeren Antikörpertitern (GMTs) gegen anti-HPV-16 und anti-HPV-18. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Cervarix kann gleichzeitig mit einem kombinierten Hepatitis A (inaktiviert)- und Hepatitis B (rDNA)-Impfstoff (HAB-Impfstoff) oder gleichzeitig mit einem Hepatitis B (rDNA)-Impfstoff verabreicht werden.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cervarix und Twinrix (HAB-Impfstoff) zeigte sich keine klinisch relevante Beeinträchtigung der Antikörperantwort auf die HPV- und Hepatitis A-Antigene. Die geometrischen Mitteltiter der Anti-HBs-Antikörper waren bei der gleichzeitigen Verabreichung signifikant niedriger; die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt, da die Seroprotektionsraten unverändert blieben. Der Anteil der Personen mit einem Anti-HBs-Antikörpertiter von ≥10 mI.E./ml betrug 98,3% bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cervarix und Twinrix und 100% bei der alleinigen Verabreichung von Twinrix.

Den Einfluss von Cervarix auf die Responderraten und Anti-HBs-Antikörpertiter nach gleichzeitiger Verabreichung von Engerix-B zeigt die folgende Tabelle.

Cervarix mit Engerix-B

Cervarix alleine

Anti-HPV-16 (EL.U./ml) ELISA

19'819,8(N=207)

21'712,6(N=200)

Anti-HPV-18 (EL.U./ml) ELISA

8'835,1(N=200)

8'838,6(N=202)

Cervarix mit Engerix-B

Cervarix alleine

Anteil Probanden mit einer anti-HBs Antikörperkonzentration ≥10 mIU/ml ELISA

97,9%(n=190)

100%(n=181)

Anteil Probanden mit einer anti-HBs Antikörperkonzentration ≥100 mIU/ml ELISA

88,7%(n=172)

97,2%(n=176)

Absolute anti-HBs Antikörperkonzentration (mlU/ml) ELISA (untere und obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls)

1'280,9(973,3–1'685,7)

3'107,7(2'473,1–3'905,1)

N=Anzahl Probanden mit Antikörperergebnissen vor Verabreichung der Impfungen

n=Anzahl Probanden, die nach Verabreichung der Impfungen den angegebenen Hepatitis B Schutz-Schwellenwert erreicht haben.

Wenn Cervarix zeitgleich mit einem anderen injizierbaren Impfstoff angewendet wird, sollten die Impfstoffe stets an verschiedenen Injektionsstellen verabreicht werden.

Gemeinsame Anwendung mit hormonellen Kontrazeptiva:

In klinischen Studien zur Wirksamkeit verwendeten ungefähr 60% der Frauen, die Cervarix erhielten, hormonelle Kontrazeptiva. Es liegen keine Hinweise vor, dass die Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva eine Auswirkung auf die Wirksamkeit von Cervarix besitzt.

Gemeinsame Anwendung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten:

Wie bei anderen Impfstoffen kann die Impfung mit Cervarix bei Patienten unter immunsupressiver Therapie möglicherweise zu einer nicht ausreichenden Immunantwort führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Wirkung von Cervarix auf die embryonal-foetale, perinatale und postnatale Entwicklung und das Überleben wurde bei Ratten untersucht. Diese Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen bezüglich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.

Es wurden Daten von schwangeren Frauen aus klinischen Studien, Schwangerschaftsregistern und epidemiologischen Untersuchungen retrospektiv bezüglich der Fragestellung analysiert, ob die Impfung mit Cervarix einen Einfluss auf das Risiko abnormer Schwangerschaftsausgänge in Bezug auf die Neugeborenen (z.B. Geburtsfehler, Spontanaborte usw.) hat. Es gab keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von kongenitalen Missbildungen bei den Neugeborenen.

Die Post-Marketing Schwangerschaftsstudie (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB untersuchte u.a. Schwangerschaftsereignisse, die bei einer Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage bevor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung auftraten, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Frauen, deren letzte Cervarix Dosis mindestens 120 Tage bis 18 Monate vor der Schwangerschaft zurück lag. Für die primäre Analyse bezüglich irgendeiner Dosis Cervarix im Zeitraum 45 Tage bevor und 30 Tage nach der letzten Periodenblutung wurde mit einer HR von 1,3 (95%-CI 0,7-2,1) kein signifikantes Ergebnis bezüglich Spontanaborten gefunden. Eine explorative Analyse mit 2 Dosen Cervarix im definierten Zeitraum führte mit einer HR von 2,55 (95%-CI 1,09-5,93) zu einer signifikanten Erhöhung des Risikos für Spontanaborte bei der Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage vor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung.

Diese Daten reichen nicht aus, um zu beurteilen, ob die Impfung mit Cervarix sich auf das Risiko eines Spontanaborts oder eines anderen Ereignisses auswirkt.

Schwangere sowie Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten daher erst nach Ende der Schwangerschaft geimpft werden.

Eine Analyse der nach Impfung aufgetretenen Schwangerschaften im klinischen Studienprogramm von Cervarix (insgesamt 10'476) ergab ein relatives Risiko von 1,60 (95%-CI 0,99-2,61) für einen spontanen vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch, wenn die Impfung mit Cervarix in den 60 Tagen vor Eintritt der Schwangerschaft erfolgte (317 nach Cervarix, 316 nach Kontrolle, Daten aus kontrollierten Studien). Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich kongenitaler Missbildungen der Neugeborenen. Die mit Cervarix durchgeführten Studien waren nicht primär statistisch geplant, um einen Einfluss von Cervarix auf nachfolgende Schwangerschaften zu untersuchen. Bei innerhalb der nächsten 2 Monate geplanten Schwangerschaften sollte auf die Impfung mit Cervarix vorbeugend verzichtet werden.

Stillzeit:

Die Wirkung von Cervarix auf das gestillte Kind nach Verabreichung an die Mutter wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Cervarix sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn die Vorteile gegenüber den möglichen Risiken überwiegen.

Serologische Daten bei Ratten sprechen für eine Übertragung von Antikörpern gegen HPV-16 und HPV-18 mit der Muttermilch im Verlauf der Stillzeit. Es ist jedoch nicht bekannt, ob durch die Impfung induzierte Antikörper auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschüttet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Mädchen und Frauen im Alter von 10 bis 72 Jahren (zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 79,2% im Alter von 10 bis 25 Jahren) wurde Cervarix an 16'142 Probanden verabreicht, 13'811 Probanden erhielten die Kontrolle. Diese Probanden wurden hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen über die gesamte Studiendauer beobachtet. In einer vorab definierten Untergruppe von Probanden (Cervarix = 8'130 versus Kontrolle = 5'786) wurden die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 30 Tagen nach jeder Impfung untersucht.

Die häufigste Nebenwirkung, die nach der Verabreichung des Impfstoffes beobachtet wurde, war Schmerzen an der Injektionsstelle (bei 78% aller Impfdosen). Die Mehrzahl der lokalen Reaktionen war mild oder mässig und nicht langanhaltend.

Verglichen mit Dosis 1 wurde Schmerz weniger häufig nach Dosis 2 und 3 gemeldet, wohingegen sich bei Rötung und Schwellung eine leicht erhöhte Inzidenz zeigte nach der 2. und 3. Dosis. Für die allgemeinen unerwünschten Nebenwirkungen zeigte sich keine Zunahme der Häufigkeiten bei den Folgedosen.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien, bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang zur Impfung gesehen wird, werden nach Häufigkeiten aufgeführt.

Häufigkeiten werden wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.

Gelegentlich: Lymphadenopathie (in Einzelfällen generalisiert und schwerwiegend)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (29,5%).

Gelegentlich: Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastrointestinale Symptome, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz/Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (28,1%).

Häufig: Arthralgie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerzen (78,0%), Rötung (29,6%), Schwellung (25,8%); Müdigkeit (33,1%).

Häufig: Fieber (≥38 °C).

Gelegentlich: andere Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Verhärtung, lokale Parästhesie.

Das Nebenwirkungsprofil war bei Probanden mit vorangegangener oder bestehender HPV-Infektion vergleichbar mit dem bei Probanden, bei denen keine onkogene HPV-DNA nachgewiesen wurde oder die seronegativ für HPV-16- und HPV-18-Antikörper waren.

Eine gepoolte Nebenwirkungsdatenbank (Stand 30. April 2007), welche sämtliche kontrollierten und unkontrollierten Studien mit den Daten der Frauen von 10 bis 25 Jahren enthielt, wurde nach medizinischen Anhaltspunkten für mögliche neu aufgetretene Autoimmunerkrankungen durchsucht. Insgesamt war die Inzidenz potentieller und tatsächlich neu aufgetretener Autoimmunerkrankungen während der 4,3-jährigen Nachbeobachtungszeit (median 3 Jahre) in der Cervarix-Gruppe mit 0,8% (95/12'533) vergleichbar mit der Inzidenz in der gepoolten Kontrollgruppe (0,8%; 87/10'730). Am häufigsten waren Hypothyroidismus (Cervarix-Gruppe 0,2% (n=30); Kontrollgruppe 0,3% (n=28)), Hyperthyroidismus (Cervarix-Gruppe 0,1% (n=14); Kontrollgruppe 0,1% (n=15)), Psoriasis (Cervarix-Gruppe 0,1% (n=8); Kontrollgruppe 0,1% (n=11)), entzündliche Darmerkrankungen (inkl. M. Crohn, Colitis ulcerosa, Proctitis ulcerosa) (Cervarix-Gruppe 0,1% (n=8); Kontrollgruppe 0,0% (n=4)), Arthritis (Cervarix-Gruppe 0,1% (n=9); Kontrollgruppe 0,0% (n=4)) und rheumatoide Arthritis (Cervarix-Gruppe 0,0% (n=4); Kontrollgruppe 0,0% (n=3)). Es liegen keine Hinweise für einen kausalen Zusammenhang vor. Es liegen neuere gepoolte Daten an mehr exponierten Frauen zu möglichen neu aufgetretenen Autoimmunkrankheiten vor. Aufgrund methodischer Limitationen sind diese aktualisierten Daten bisher zur Aufführung in der Fachinformation nicht geeignet.

Post-Marketing-Surveillance

Da diese Ereignisse spontan berichtet werden, ist eine verlässliche Abschätzung der Häufigkeit nicht möglich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen), Angioödem

Erkrankungen des Nervensystems

Synkopen oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Überdosierung

Es existieren keine ausreichenden Daten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BM02

Wirkmechanismus:

Cervarix ist ein nicht-infektiöser, rekombinanter Impfstoff, der aus hochgereinigten, virusähnlichen Partikeln (VLPs) des Hauptkapsidproteins L1 der onkogenen HPV-Typen 16 und 18 hergestellt wird.

Da die VLPs keine virale DNA enthalten, können sie keine Zellen infizieren, sich vermehren oder Erkrankungen verursachen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe hauptsächlich durch die Ausbildung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird.

Mehr als 100 verschiedene HPV-Typen wurden beim Menschen bei mukokutanen Infektionen nachgewiesen. Diese verursachen überwiegend gutartige Läsionen wie z.B. benigne Hautwarzen. Mehr als 40 HPV-Typen infizieren Schleimhäute einschliesslich des anogenitalen Gewebes (Cervix, Vagina, Vulva, Urethra, Penis, Rektum und Anus). Die Lebenszeitprävalenz für mindestens eine anogenitale HPV-Infektion beträgt bei Frauen ca. 80%, wobei die anogenitalen HPV-Infektionen zum grössten Teil spontan reversibel sind. Die anogenitalen HPV-Infektionen werden u.a. eingeteilt in onkogene Typen (high-risk) und Niedrigrisiko-Typen (low-risk). Zu den onkogenen HPV zählen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 und 82. Zu den low-risk Typen zählen 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 und 81. Die low-risk Typen können gutartige oder niedrig maligne Veränderungen der Zytologie oder Histologie der Cervix sowie einige Typen auch Genitalwarzen hervorrufen. Sie werden nur sehr selten beim Immunkompetenten in höhergradigen Läsionen gefunden. Neben ebenfalls Auslösung von niedrig malignen Veränderungen der Zytologie oder Histologie der Cervix verursachen die onkogenen Typen zusätzlich höhergradige prämaligne Läsionen und werden in manifesten Cervixkarzinomen gefunden (siehe dazu Tabelle 1, Baseline HPV-Verteilung in der Studie HPV-008). Bei Betrachtung des relativen Anteils von HPV 16 und 18 an niedrig malignen Läsionen, an höher malignen präkanzerösen Läsionen bis hin zu manifesten Cervixkarzinomen kommt es zur deutlichen relativen Zunahme des Anteils von HPV 16 und 18 an der Gesamtheit der höher malignen Läsionen, was die besondere pathogenetische Bedeutung von HPV 16 und 18 für das manifeste Cervixkarzinom herausstellt. HPV 16 und 18 sind an der Entstehung von ca. 70% aller Cervixkarzinome weltweit beteiligt. HPV 16, 18, 31, 33 und 45 stellen die häufigsten in Cervixkarzinomen nachgewiesenen HPV dar.

Ein weiterer in Fall-Kontroll-Studien signifikanter unabhängiger Kofaktor für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms der Cervix stellt das Rauchen dar, weil durch das Rauchen die Abheilung der sehr häufigen asymptomatischen, spontan reversiblen HPV-Infektionen verzögert wird (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen», Einfluss des Rauchens auf die Antikörper-Entwicklung nach Impfung mit Cervarix in der Studie HPV-008).

Pharmakodynamische Wirkungen:

Prophylaktische Wirksamkeit:

Klinische Wirksamkeit bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren:

Die Wirksamkeit von Cervarix wurde anhand von zwei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Studien (HPV-001/007 und HPV-008) untersucht, an denen insgesamt 19'778 Frauen und Mädchen im Alter von 15 bis 25 Jahren (bei Studienbeginn) teilnahmen.

Zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN) Grad 2 und 3 oder zervikale Adenokarzinoma in situ (AIS) sind die möglichen Vorstufen eines Plattenepithelzellkarzinoms, resp. eines Adenokarzinoms der Cervix. Es konnte gezeigt werden, dass mit ihrer Diagnose und Entfernung Krebs verhindert werden kann. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Cervarix dienten CIN2/3 und AIS (präkanzeröse Läsionen) somit als Surrogatmarker zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs. In klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Cervarix wurden als Endpunkte die Anzahl Fälle von CIN2/3 und AIS assoziiert mit HPV-16, HPV-18 und anderen onkogenen HPV-Typen gewählt. Persistierende Infektionen über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten zählten zu den sekundären Endpunkten.

Die klinische Studie HPV-001/007 schloss nur Frauen ein mit einem Negativbefund in zervikalen Proben für onkogene HPV-DNA (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 und -68), mit einem seronegativen Befund für Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18, sowie mit einem zytologischen Normalbefund. Dies sind typische Eigenschaften für ein Kollektiv, das voraussichtlich keine bestehende HPV-Infektion und vor der Impfung keinen Kontakt mit onkogenen HPV-Typen gehabt hat («HPV-naiv»). Im erweiterten Follow-up dieser Studie wurde Langzeit-Wirksamkeit, Langzeit-Immunogenizität und langfristige Sicherheit untersucht. Bisher liegen Ergebnisse für bis zu 6,4 Jahre vor.

In der klinischen Studie HPV-008 wurden Frauen aufgenommen, unabhängig vom zytologischen Status, vom HPV-DNA-Status und vom serologischen Status. Diese Studie spiegelt somit eine Population von HPV-naiven (keine aktuelle Infektion, keine vorherige Exposition) oder nicht-naiven Frauen (mit bestehenden HPV-Infektionen und/oder vorheriger Exposition). Vor der Impfung wurden Proben für Tests auf onkogene HPV-DNA (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 und -68) entnommen, sowie serologisch auf Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18 getestet (siehe Tabelle 1).

In beiden Studien erfolgte die Testung mittels SPF10-LiPA25 PCR, um im gesammelten Biopsiematerial nach HPV-DNA von onkogenen HPV-Typen zu suchen.

Prophylaktische Wirksamkeit gegen HPV-Typen 16 und 18

Studie HPV-008 war eine kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie. Hier erhielten 18'665 gesunde Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren Cervarix oder einen Hepatitis A-Impfstoff als Kontrolle in einem 3 Dosenschema (0, 1, 6 Monate). Von den Frauen waren 54,8% kaukasischer, 31,5% asiatischer, 7,1% hispanischer, 3,7% afrikanischer und 2,9% von einer anderen ethnischen Herkunft.

In dieser Studie wurden die Frauen unabhängig von ihrem HPV-DNA-Status bei Studienbeginn randomisiert und geimpft. Frauen, bei denen zu Beginn der Impfserie HPV-16- oder HPV-18-DNA in Cervix-Proben nachgewiesen werden konnte, galten als aktuell mit dem entsprechenden HPV-Typen infiziert. Wenn keine HPV-DNA mittels PCR nachgewiesen werden konnte, galten die Frauen als HPV-DNA negativ. Des Weiteren wurden die Cervix-Proben nach zytologischen Auffälligkeiten untersucht und die Frauen wurden bei Studienbeginn serologisch auf anti-HPV-16- und anti-HPV-18-Antikörper getestet. Frauen mit nachweisbaren anti-HPV-Antikörpern im Serum wurden als seropositiv charakterisiert und galten als Frauen mit einer vorherigen HPV-Exposition. Frauen, die seropositiv für HPV-16 oder HPV-18 waren, aber DNA-negativ für den entsprechenden HPV-Typen waren, galten als Frauen, bei denen eine natürliche Infektion wieder ausgeheilt war («geklärte» Infektion). Frauen ohne Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18 galten als seronegativ. Zu Studienbeginn vor Verabreichung der Impfung waren 72,9% der Frauen naiv bezüglich vorbestehenden HPV-Infektionen (kein Virus-DNA-Nachweis in der PCR, kein serologischer Nachweis von Antikörpern gegen HPV-16 und HPV-18). Für Frauen mit einem positiven HPV-DNA-Nachweis in der PCR Baseline vor der Impfung war die Verteilung der gefundenen HPV-Typen wie in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Baseline HPV-DNA-Status (onkogene HPV-Typen, Total Vaccinated Cohort)

CervarixN=9'319

KontrollgruppeaN=9'325

GesamtN=18'644

DNA Status

n

%

n

%

n

%

DNA 16

DNA neg

8'779

94,4

8'819

94,8

17'598

94,6

DNA pos

521

5,6

483

5,2

1'004

5,4

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 18

DNA neg

9'084

97,7

9'085

97,7

18'169

97,7

DNA pos

216

2,3

217

2,3

433

2,3

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 31

DNA neg

9'073

97,6

9'112

98,0

18'185

97,8

DNA pos

227

2,4

190

2,0

417

2,2

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 33

DNA neg

9'208

99,0

9'212

99,0

18'420

99,0

DNA pos

92

1,0

90

1,0

182

1,0

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 35

DNA neg

9'226

99,2

9'243

99,4

18'469

99,3

DNA pos

74

0,8

59

0,6

133

0,7

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 39

DNA neg

9'100

97,8

9'123

98,1

18'223

98,0

DNA pos

200

2,2

179

1,9

379

2,0

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 45

DNA neg

9'227

99,2

9'214

99,1

18'441

99,1

DNA pos

73

0,8

88

0,9

161

0,9

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 51

DNA neg

8'925

96,0

8'913

95,8

17'838

95,9

DNA pos

375

4,0

389

4,2

764

4,1

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 52

DNA neg

8'982

96,6

8'967

96,4

17'949

96,5

DNA pos

318

3,4

335

3,6

653

3,5

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 56

DNA neg

9'140

98,3

9'145

98,3

18'285

98,3

DNA pos

160

1,7

157

1,7

317

1,7

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 58

DNA neg

9'177

98,7

9'200

98,9

18'377

98,8

DNA pos

123

1,3

102

1,1

225

1,2

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 59

DNA neg

9'201

98,9

9'216

99,1

18'417

99,0

DNA pos

99

1,1

86

0,9

185

1,0

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 66

DNA neg

9'090

97,7

9'078

97,6

18'168

97,7

DNA pos

210

2,3

224

2,4

434

2,3

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA 68

DNA neg

9'134

98,2

9'142

98,3

18'276

98,2

DNA pos

166

1,8

160

1,7

326

1,8

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA HR-HPVb

DNA neg für 14 HR-HPV

7'402

79,6

7'447

80,1

14'849

79,8

DNA pos für mindestens einen der 14 HR-HPV

1'898

20,4

1'855

19,9

3'753

20,2

k.A.

19

-

23

-

42

-

DNA HRW-HPVc

DNA neg für 12 HR-HPV

7'748

83,3

7'766

83,5

15'514

83,4

DNA pos für mindestens einen der 12 HR-HPV

1'552

16,7

1'536

16,5

3'088

16,6

k.A.

19

-

23

-

42

-

k.A. = keine Angaben

a Hepatitis A-Impfstoff

b HR-HPV = High-risk (onkogene) HPV-Typen: HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 und 68

c HRW-HPV = Alle High-risk (onkogenen) HPV-Typen ohne HPV-16 und HPV-18

Die Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten eine histologische Beurteilung von präkanzerösen und dysplastischen Läsionen (CIN Grad 1, 2 oder 3), sowie Adenocarcinoma in situ (AIS). Die mediane Beobachtungszeit nach der ersten Dosis betrug ungefähr 39 Monate. Virologische Endpunkte (HPV-DNA in Cervix-Proben mittels PCR untersucht) beinhalteten 6 bzw. 12 Monate persistierende Infektion (definiert als mindestens 2 positive Ergebnisse für denselben HPV-Typen während einer minimalen Beobachtungsdauer von 5 bzw. 10 Monaten).

Die «ATP-Kohorte» (According To Protocol) für die Bestimmung der Wirksamkeit gegen HPV-16 und HPV-18 umfasste alle Frauen, für die Wirksamkeitsergebnisse vorlagen, welche alle 3 Impfstoff-Dosen erhalten hatten, und welche bei Studienbeginn HPV-16- und/oder HPV-18-DNA-negativ und -seronegativ waren und nach 6 Monaten je nach zu analysierendem Typen HPV-16-DNA und/oder HPV-18-DNA negativ waren. Das Zählen der Fälle in der ATP-Kohorte begann am Tag 1 nach der dritten Impfdosis. Diese Kohorte umfasste Frauen mit normaler Zytologie oder geringgradigen Änderungen (zytologische Veränderungen wie z.B. atypische Plattenepithelzellen unbekannter Signifikanz (ASC-US) oder geringgradige intraepitheliale Läsionen (LSIL)) bei Studienbeginn. Frauen mit hochgradig veränderter Zytologie waren von dieser Kohorte ausgeschlossen.

Die «TVC-Kohorte» (Total Vaccinated Cohort) für die Wirksamkeitsanalysen umfasste alle Frauen, für die Wirksamkeitsergebnisse vorlagen, welche mindestens eine Dosis eines Impfstoffes erhalten hatten, unabhängig von ihrem HPV-DNA-Status, ihrer Zytologie und ihrem Serostatus bei Impfbeginn. Das Zählen der Fälle in der TVC-Kohorte begann am Tag 1 nach der ersten Dosis.

Die «TVC-naive Kohorte» ist eine Untergruppe der Total Vaccinated Cohort, welche bei Beginn der Impfserie eine normale Zytologie hatte, HPV-DNA-negativ für 14 onkogene HPV-Typen war und seronegativ für HPV-16 und HPV-18.

Die finale Analyse der HPV-008-Studie war als primärer Endpunkt im Studiendesign ereignisabhängig, d.h. sie wurde durchgeführt, wenn mindestens 36 Fälle von mit HPV-16/18-assoziierten CIN2+-Läsionen in der ATP-Kohorte beobachtet worden waren. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug ca. 39 Monate nach der ersten Dosis.

Die Studienabschlussanalyse wurde nach Ablauf des vierjährigen Beobachtungszeitraums (d.h. 48 Monate nach der ersten Dosis) durchgeführt und berücksichtigte alle Probandinnen der TVC-Kohorte (Total Vaccinated Cohort).

Cervarix erwies sich als wirksam bei der Prävention von präkanzerösen Läsionen oder AIS, welche mit HPV-16 und HPV-18 assoziiert sind (Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeit von Cervarix gegen histopathologische Läsionen assoziiert mit HPV-16 oder HPV-18 in Frauen von 15 bis 25 Jahren (ATP-Kohortea, Studie HPV-008)

Studienabschlussanalyse über 48 Monatec

HPV-16/18-Endpunkt

Cervarix(N=7'338)

Kontrollgruppeb(N=7'305)

% Wirksamkeit (95% KI)

Anzahl Fälled

Anzahl Fälle

CIN2+

5

97

94,9(87,7; 98,4)

CIN3+

2

24

91,7(66,6; 99,1)

a Frauen mit normaler Zytologie, ASC-US oder LSIL bei Impfbeginn, welche 3 Impfstoff-Dosen erhielten. Sie waren seronegativ und HPV-DNA-negativ bei Studienbeginn, sowie HPV-DNA-negativ nach 6 Monaten für den entsprechenden HPV-Typen (N).

b Die Kontrollgruppe erhielt einen Hepatitis A-Impfstoff mit 720 I.E. Antigen und 500 µg Al(OH)3.

c Mittlere Nachbeobachtung von 40 Monaten nach der 3. Dosis

d Einschliesslich 4 Fälle CIN2+ und 2 Fälle CIN3+, in welchen ein weiterer HPV-Typ zusammen mit HPV-16 oder HPV-18 in der Läsion nachgewiesen werden konnte.

Bei der Ereignis-getriggerten Analyse (primärer Endpunkt) betrug die Wirksamkeit gegen CIN2+ 92,9% (96,1% KI: 79,9; 98,3) und gegen CIN3+ 80% (96,1% KI: 0,3; 98,1). Das hier angegebene 96,1% Konfidenzintervall (KI) berücksichtigt eine statistische Anpassung aufgrund der vorher durchgeführten Interimsanalyse. Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Wirksamkeit des Impfstoffes gegen CIN2+, die mit den einzelnen HPV-Typen 16 und 18 assoziiert waren, gezeigt.

Einige der CIN3+- und CIN2+-Läsionen enthielten mehrere onkogene Typen (einschliesslich HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind). Die Verteilung der Infektionen mit multiplen HPV-Typen zeigt Tabelle 3. Die vorliegenden Daten machen einen verstärkenden Einfluss von HPV-Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und/oder HPV-18 auf häufigere bzw. schnellere Progression einer asymptomatischen Infektion zur präkanzerösen histologischen Läsion wahrscheinlich.

Tabelle 3: Häufigkeit von Infektionen mit einem einzigen HPV-Typ und von Ko-Infektionen mit zwei oder mehr HPV-Typen bei Fällen von inzidenten Infektionen in jeder Behandlungsgruppe

AnzahlMehrfachinfektionen

Kontrollgruppe(Hepatitis A)

Cervarix

Gesamt

1

178

237

415

2

155

171

326

3

109

112

221

4

70

46

116

5

28

23

51

6

21

11

32

7

10

4

14

8

4

1

5

9

1

0

1

10

1

0

1

11

0

1

1

Gesamt

577

606

1'183

Zusätzlich konnte zum Zeitpunkt der Studienabschlussanalyse nach 48 Monaten eine statistisch signifikante Wirksamkeit des Impfstoffes gegen CIN2/3 oder AIS individuell für HPV-16 und HPV-18 gezeigt werden.

Frauen, die bereits vor der Impfung mit einem HPV-Typen infiziert waren (HPV-16 oder HPV-18), waren vor Erkrankungen geschützt, die durch den anderen HPV-Typen verursacht wurden.

Die Wirksamkeit von Cervarix gegen inzidente, 6 und 12 Monate persistierende Infektion mit HPV-16 und HPV-18 wurde auch untersucht (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische und zytologische Endpunkte im Zusammenhang mit HPV-16 oder HPV-18 (ATP-Kohorte, Studie HPV-008)

Studienabschlussanalyse über 48 Monate

HPV-16/18-Endpunkt

Cervarix

Kontrollgruppe

% Wirksamkeit(95% KI)

N

AnzahlFälle

N

AnzahlFälle

Virologische Endpunkte

Inzidente Infektion

7'337

280

7'311

1'276

79,6(76,7; 82,1)

Persistierende Infektion (6 Monate)

7'182

35

7'137

588

94,3(92,0; 96,1)

Persistierende Infektion (12 Monate)

7'082

26

7'038

354

92,9(89,4; 95,4)

Zytologische Endpunkte

Zytologische Veränderungen (≥ ASC-US)

7'334

55

7'305

575

90,7(87,8; 93,1)

Die Wirksamkeit betrug bei der Ereignis-getriggerten Analyse 94,3% (96,1% KI: 91,5; 96,3) gegen eine 6-Monate-persistierende Infektion, 91,4% (96,1% KI: 89,4; 95,4) gegen eine 12-Monate-persistierende Infektion und 89,0% (96,1% KI: 84.9; 92,1) gegen zytologische Veränderungen (≥ ASC-US).

Die Immunantwort nach einer natürlich erworbenen Infektion verleiht keinen zuverlässigen Schutz vor erneuter Infektion. Bei den Frauen, die bei Beginn der Impfserie seropositiv und DNA-negativ für HPV-16 oder HPV-18 und nach 6 Monaten (nach der 3. Dosis) weiterhin DNA-negativ waren, reduzierte Cervarix die Inzidenz von 12 Monate persistierenden Infektionen in der 48-Monate-Analyse um 94,0% (76,7; 99,3). Jedoch war die Zahl der CIN2/3- oder AIS-Fälle zu gering, um eine Wirksamkeit gegen histopathologische Endpunkte in dieser Gruppe zu bestimmen.

Studie HPV-001/007: In der zweiten kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie bei 1'113 Frauen von 15 bis 25 Jahren wurde die Wirksamkeit von Cervarix bei der Prävention von HPV-16- oder HPV-18-Infektionen (Neuinfektionen und persistierende Infektionen) mit einer Kontrollimpfung aus Aluminiumhydroxid verglichen. Die Studienpopulation war naiv (keine bestehende HPV-Infektion zum Zeitpunkt der Impfung und vor der Impfung kein Kontakt mit HPV-16 und HPV-18, d.h. totale Kohorte). Insgesamt 776 Frauen wurden in die erweiterte Follow-up-Studie aufgenommen, um die Langzeit-Wirksamkeit, Immunogenizität und Sicherheit von Cervarix zu untersuchen. Diese Frauen sind nun bis zu 6,4 Jahre nachbeobachtet worden.

In der Studie HPV-001/007, mit einer Beobachtungszeit von bis zu 6,4 Jahren (median 5,9 Jahre), lag in HPV-naiven Frauen von 15 bis 25 Jahren die Wirksamkeit von Cervarix gegen mit HPV-16 oder HPV-18 assoziierte CIN2/3 oder AIS bei 100% (98,7% KI: 28,4; 100). Die Wirksamkeit gegen 12 Monate persistierende Infektion von HPV-16 oder HPV-18 betrug ebenfalls 100% (98,7% KI: 74,4; 100). Das Konfidenzintervall in dieser finalen Analyse basiert auf statistischer Anpassung aufgrund vorheriger Analysen.

Wirksamkeit gegen HPV-Typen 16 und 18, unabhängig von bestehenden HPV-Infektionen oder vorheriger Exposition mit HPV-16 oder HPV-18

Die Studie HPV-008 schloss Frauen ein ungeachtet ihres HPV-DNA-Status (aktuelle Infektionen) und Serostatus (vorherige Exposition) bezüglich der Impfstoff-Typen HPV-16 oder HPV-18 bei Studienbeginn. Die Wirksamkeitsanalyse beinhaltete Läsionen, welche bei den Frauen unabhängig vom DNA-Status und Serostatus auftraten und beinhaltete auch HPV-Infektionen, welche schon vor der Impfung bestanden (siehe oben Tabelle 1) und solche, die ab der 1. Impfdosis erworben wurden. In dieser Gruppe, welche HPV-naive (ohne aktuelle Infektion und ohne vorherige Exposition) und nicht-HPV-naive Frauen umfasst, war Cervarix wirksam in der Prävention von präkanzerösen Läsionen oder AIS, welche mit HPV-16 oder HPV-18 assoziiert waren.

In Frauen, welche HPV-DNA-positiv waren, unabhängig vom Serostatus bei Impfbeginn, gab es keine klare Evidenz einer Wirksamkeit gegen mit HPV-16 oder HPV-18 assoziierte präkanzeröse Läsionen oder AIS (Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeit von Cervarix gegen mit HPV-16 oder HPV-18 assoziierte Erkrankungen in Frauen von 15 bis 25 Jahren, unabhängig von aktueller oder vorheriger Exposition mit einem der Impf-Serotypen (Studie HPV-008)

Cervarix

Kontrollgruppe

% Wirksamkeit(96,1% KI)b

N

Anzahl Fällea

N

Anzahl Fällea

HPV-16 oder HPV-18 DNA-positiv bei Studienbeginnc

641

90

592

92

-

a Fälle = histopathologisch mit HPV-16 und/oder HPV-18 assoziierte Fälle von CIN 1/2/3 und AIS

b das in dieser finalen Analyse wiedergegebene 96,1% Konfidenzintervall basiert auf statistischer Anpassung aufgrund vorheriger durchgeführter Interimsanalysen.

c Untergruppe der TVC: umfasst alle geimpften Frauen (mindestens eine Dosis), die bei Studienbeginn HPV-DNA-positiv waren für HPV-16 und HPV-18, unabhängig vom Serostatus bei Impfbeginn. Das Zählen der Fälle begann an Tag 1 nach der ersten Impfdosis.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Cervixläsionen, die mit HPV-16/18 assoziiert sind, in der gesamten geimpften Kohorte (TVC) am Ende der Studie nach 48 Monaten wird in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen hochgradige Zervixläsionen, die mit HPV-16/18 assoziiert sind (TVC-Kohortea, Studie HPV-008)

HPV-16/18-Endpunkt

Studienabschlussanalyse nach 48 Monatenb

Cervarix(N=8'694)

Kontrollgruppe(N=8'708)

% Wirksamkeit(95% KI)

n

n

CIN2+

90

228

60,7%(49,6; 69,5)

CIN3+

51

94

45,7% (22,9; 62,2)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppe

n = Anzahl der Fälle

a TVC-Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten hatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu Studienbeginn. Diese Kohorte enthält Frauen mit vorbestehenden Infektionen/Läsionen.

b Mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte (inzidente Infektion, persistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten) im Zusammenhang mit HPV-16/18 in der TVC-Kohorte am Ende der Studie wird in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen virologische Endpunkte im Zusammenhang mit HPV-16/18 (TVC-Kohortea, Studie HPV-008)

HPV-16/18-Endpunkt

Studienabschlussanalyse nach 48 Monatenb

Cervarix

Kontrollgruppe

% Wirksamkeit(95% KI)

n/N

n/N

Inzidente Infektion

1'133/9'316

2'334/9'319

54,6%(51,3; 57,8)

Persistierende Infektion(6 Monate)

504/8'863

1227/8'870

60,9%(56,6; 64,8)

Persistierende Infektion

(12 Monate)

335/8'648

767/8'671

57,5%(51,7; 62,8)

N = Anzahl der Frauen in jeder Gruppe

n = Anzahl der Fälle

a TVC-Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten hatten, ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu Studienbeginn.

b mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis

Allgemeine Auswirkungen des Impfstoffes auf die Krankheitslast durch HPV-Infektionen aller Subtypen

Wirksamkeit unabhängig vom HPV-Typ, unabhängig von aktuellen oder vorherigen Infektionen mit Impfstoff-HPV-Typen oder nicht im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen

Studie HPV-008: Die Schutzwirkung von Cervarix gegen die Gesamtkrankheitslast von HPV-assoziierten Erkrankungen der Cervix resultiert aus einer Kombination von prophylaktischer Wirksamkeit gegen HPV-16, HPV-18, der Reduzierung von HPV-Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und HPV-18 und nicht-Impfstoff-HPV-Typen sowie deren Beitrag zur Krankheitslast.

In der «TVC»-Kohorte und in der «TVC-naiven» Kohorte, die alle geimpften Frauen umfasst, wurde die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen CIN3+, CIN2+ und CIN1+ gezeigt (Tabelle 8). Der Einfluss von Cervarix auf die Reduktion lokaler Cervixtherapien (loop electrosurgical excision procedure (LEEP), Cold Knife Conization und Lasereingriffe) hat sich bei diesen Kohorten ebenfalls gezeigt (Tabelle 8).

Die Fallzahlbestimmung für die TVC-Kohorte und TVC-naive Kohorte begann am Tag 1 nach der ersten Dosis.

Die TVC-naive Kohorte ist eine Untergruppe der TVC-Kohorte, die Frauen mit normaler Zytologie umfasst, und die zu Studienbeginn HPV-DNA-negativ für 14 onkogene HPV-Typen (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) und seronegativ für HPV-16 und HPV-18 waren.

Tabelle 8: Wirksamkeit des Impfstoffes unabhängig vom HPV-DNA-Typ in der Läsion und vom serologischen Status zu Studienbeginn (Studie HPV-008)

Studienabschlussanalyse nach 48 Monatenc

Cervarix

Kontrollgruppe

% Wirksamkeit(95% KI)

N

AnzahlFälle

N

AnzahlFälle

CIN3+

TVC naivea

5'466

3

5'452

44

93,2(78,9; 98,7)

TVCb

8'694

86

8'708

158

45,6(28,8; 58,7)

CIN2+

TVC naivea

5'466

61

5'452

172

64,9(52,7; 74,2)

TVCb

8'694

287

8'708

428

33,1(22,2; 42,6)

CIN1+

TVC naivea

5'466

174

5'452

346

50,3(40,2; 58,8)

TVCb

8'694

579

8'708

798

27,7(19,5; 35,2)

Operative Eingriffe an der Cervix

TVC naivea

5'466

43

5'452

143

70,2(57,8; 79,3)

TVCb

8'694

230

8'708

344

33,2(20,8; 43,7)

Überweisungen zur Kolposkopie

TVC naivea

5'466

672

5'452

933

29,0(21,6; 35,8)

TVCb

8'694

1'634

8'708

1'908

14,8(8.9; 20,3)

Zytologische Veränderungen (≥ ASC-US)

TVC naivea

5'466

1'133

5'452

1'437

23,2(16,9; 29,0)

TVCb

8'694

2'414

8'708

2'718

12,2(7,2; 16,9)

a «TVC naive»: umfasst alle geimpften Frauen (die mindestens eine Impfdosis erhalten haben), welche bei Studienbeginn eine normale Zytologie hatten, HPV-DNA-negativ für 14 onkogene HPV-Typen sowie seronegativ für HPV-16 und HPV-18 waren.

b «TVC»: umfasst alle geimpften Frauen (die mindestens eine Impfdosis erhalten haben), ungeachtet ihres HPV-DNA-Status, der Zytologie und des Serostatus zu Studienbeginn.

c Mittlere Nachbeobachtung von 44 Monaten nach der 1. Dosis

Kreuzprotektive Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Cervarix bezüglich Kreuzprotektion gegen histopathologische und virologische Endpunkte (persistente Infektion) wurde in der Studie HPV-008 für 12 nicht im Impfstoff enthaltene onkogene HPV-Typen (HPV-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) untersucht. Die Studie war nicht zur Beurteilung der Wirksamkeit gegen Erkrankungen ausgelegt, die durch die einzelnen HPV-Typen verursacht wurden. Die Analyse zum primären Endpunkt war durch multiple Ko-Infektionen in den CIN2+-Läsionen beeinflusst (siehe Tabelle 3). Anders als histopathologische Endpunkte sind virologische Endpunkte weniger durch multiple Infektionen beeinflussbar.

Ein Teil der Kreuzprotektion beruht auf der wirksamen Verhinderung von Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und/oder HPV-18. Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und/oder HPV-18 zeigen eine schnellere bzw. häufigere Progression von lokalen Infektionen zu manifesten prämalignen histologischen Läsionen.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen persistierende Infektion über einen Zeitraum von 6 Monaten und CIN 2/3 oder AIS (CIN2+) wird für die nicht im Impfstoff enthaltenen onkogenen HPV-Typen in Tabelle 9 gezeigt (ATP-Kohorte), inkl. Einschluss von Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und HPV-18.

Tabelle 9: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen nicht im Impfstoff enthaltene onkogene HPV-Typen bei Einschluss von Mehrfachinfektionen mit HPV-16 und HPV-18 (ATP-Kohortea, Studie HPV-008)

Studienabschlussanalyse nach 48 Monaten

HPV-Typ

Persistierende Infektion (6 Monate)

CIN2+

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(95% KI)

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(95% KI)

n

n

n

n

HPV-16-verwandte Typen (A9-Spezies)b

HPV-31

58

247

76,8%(69,0; 82,9)

5

40

87,5%(68,3; 96,1)

HPV-33

65

117

44,8%(24,6; 59,9)

13

41

68,3%(39,7; 84,4)

HPV-35

67

56

-19,8%(<0; 17,2)

3

8

62,5%(<0; 93,6)

HPV-52

346

374

8,3%(<0; 21,0)

24

33

27,6%(<0; 59,1)

HPV-58

144

122

-18,3%(<0; 7,7)

15

21

28,5%(<0; 65,7)

HPV-18-verwandte Typen (A7-Spezies)b

HPV-39

175

184

4,8%(<0; 23,1)

4

16

74,9%(22,3; 93,9)

HPV-45

24

90

73,6%(58,1; 83,9)

2

11

81,9%(17,0; 98,1)

HPV-59

73

68

-7,5%(<0; 23,8)

1

5

80,0%(<0; 99,6)

HPV-68

165

169

2,6%(<0; 21,9)

11

15

26,8%(<0; 69,6)

Andere Typenb

HPV-51

349

416

16,6%(3,6; 27,9)

21

46

54,4%(22,0; 74,2)

HPV-56

226

215

-5,3%(<0; 13,1)

7

13

46,1%(<0; 81,8)

HPV-66

211

215

2,3%(<0; 19,6)

7

16

56,4%(<0; 84,8)

Alle high-risk (onkogenen) HPV-Typen ohne HPV-16 und HPV-18

HRW-HPV

1'399

1'556

11,2%(4,5; 17,5)

88

165

46,8%(30,7; 59,4)

n = Anzahl der Fälle

a ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten und die im Monat 0 und Monat 6 HPV-DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ waren.

b Typen sind in numerischer Reihenfolge und nicht nach Häufigkeit geordnet.

Die Grenzwerte des Konfidenzintervalls zur Wirksamkeit des Impfstoffes wurden folgendermassen berechnet: Wenn der untere Grenzwert des Konfidenzintervalls kleiner 0 ist, ist die Wirksamkeit nicht statistisch signifikant.

Die Wirksamkeit gegen CIN3 wurde nur für HPV-31 nachgewiesen und es gibt keinen Beleg für die Wirksamkeit gegen AIS für irgendeinen der HPV-Typen.

Klinische Wirksamkeit bei Frauen ab 26 Jahren:

Die Wirksamkeit von Cervarix wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten klinischen Phase III-Studie (HPV-015) an insgesamt 5'778 Frauen ab 26 Jahren untersucht. Die Studie wurde in Ländern der Regionen Nord- und Lateinamerika, Asien-Pazifik und Europa durchgeführt. Auch Frauen mit anamnestisch bekannter HPV-Erkrankung bzw. -Infektion wurden eingeschlossen (15%). Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Teilnehmerinnen die 48-Monats-Visite absolviert hatten. Die finale Analyse wurde nach Studienabschluss durchgeführt (Frauen über 84 Monate nachverfolgt).

Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden in der ATP-Kohorte und der TVC-Kohorte durchgeführt.

In der TVC-Kohorte war die Baseline Verteilung der vorbestehenden HPV-16 und HPV-18 Infektionen wie in der Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Baseline HPV-DNA-Status und serologischer Status (Total Vaccinated Cohort)

CervarixN=2'877

KontrollgruppeN=2'870

GesamtN=5'747

n

%

n

%

n

%

HPV-16 Serologischer und DNA-Status

DNA neg und sero neg

1'920

66,7

1'907

66,4

3'827

66,6

DNA neg und sero pos

847

29,4

844

29,4

1'691

29,4

DNA pos und sero neg

32

1,1

25

0,9

57

1,0

DNA pos und sero pos

49

1,7

66

2,3

115

2,0

k.A.

29

-

28

-

57

-

HPV-18 Serologischer und DNA-Status

DNA neg und sero neg

2'019

70,2

1'999

69,7

4'018

69,9

DNA neg und sero pos

785

27,3

783

27,3

1'568

27,3

DNA pos und sero neg

13

0,5

14

0,5

27

0,5

DNA pos und sero pos

19

0,7

16

0,6

35

0,6

k.A.

41

-

58

-

99

-

Kontrollgruppe: erhielt ein Al(OH)3 enthaltendes Placebo

N = Anzahl der Probandinnen

n = Anzahl der Probandinnen in einer bestimmten Kategorie

% = n/Anzahl der Probandinnen mit verfügbaren Resultaten × 100

k.A. = keine Angaben, kein Sero- oder DNA-Status bei Baseline vorhanden

Die Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in den folgenden zwei Tabellen zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen mit HPV 16/18 assoziierte 6 Monate persistierende Infektion und/oder CIN1+ bei der ATP- und der TVC-Kohorte nach 48 Monaten

HPV-16/18-Endpunkt

ATP-Kohortea

TVC-Kohorteb

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

n/N

n/N

n/N

n/N

Persistierende Infektion(6 Monate) und/oder CIN1+

7/1'898

36/1'854

81,1%(52,1; 94,0)

90/2'772

158/2'779

43,9%(23,9; 59,0)

Persistierende Infektion(6 Monate)

6/1'859

34/1'822

82,9%(53,8; 95,1)

71/2'767

132/2'776

47,0%(25,4; 62,7)

N = Anzahl der Probandinnen in jeder Gruppe

n = Anzahl der Fälle

CIN1+ = CIN1, CIN2, CIN3 oder AIS

a ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten, im Monat 0 DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ (HPV-16 und/oder HPV-18) waren.

b TVC-Kohorte: umfasst alle Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben, unabhängig vom HPV-DNA- und Serostatus bei Monat 0. Enthält 15% Frauen mit anamnestisch bekannter HPV-Erkrankung/Infektion.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen eine 6 Monate persistierende Infektion betrug 79,1% (97,7%-KI [27,6; 95,9]) für HPV-31 und 76,9% (97,7%-KI [18,5; 95,6]) für HPV-45 in der ATP-Kohorte.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen eine 6 Monate persistierende Infektion betrug 23,2% (97,7% KI [-23,3; 52,5]) für HPV-31 und 67,7% (97.7% KI [35,9; 84,9]) für HPV-45 in der TVC-Kohorte.

Die Kreuzprotektionsraten sind durch das Auftreten von multiplen HPV-Infektionen beeinflusst (Bias durch Mischinfektionen).

Tabelle 12: Langzeitwirksamkeit in der Studie HPV-015 bei Frauen ≥26 Jahre, die über insgesamt 84 Monate nachverfolgt werden konnten

Auf HPV-16/18 Infektionen bezogene Endpunkte nach 84 Monaten

Kombinierter HPV-16/18-Endpunkt

ATP-Kohortea ohne Baseline und ohne nach 6 Monaten HPV PCR positive Frauen und mit Baseline negativer HPV Serologie für HPV 16 und HPV 18

TVC-Kohorteb inkl. Baseline HPV PCR positive und HPV Serologie positiven Frauen für HPV 16 und HPV 18

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

n/N

n/N

n/N

n/N

CIN2+

1/1'852

6/1'818

83,7(-46,5-99,7)

33/2'733

51/2'735

35,8(-4,0-61,0)

CIN/VIN/VaIN

2/1'852

14/1'818

86,0(35,3-98,7)

38/2'733

72/2'735

47,8(19,9-66,6)

Auf sämtliche HPV Infektionen bezogene Endpunkte nach 84 Monaten

Sämtliche HPV-Typen Endpunkt

TVC naïve Kohortec ohne Baseline HPV PCR positive Frauen und mit Baseline negativer HPV Serologie

TVC-Kohorteb inkl. Baseline HPV PCR positive und HPV Serologie positiven Frauen

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

Cervarix

Kontrolle

% Wirksamkeit(97,7%-KI)

n/N

n/N

n/N

n/N

CIN2+

13/1'202

14/1'213

6,6(-124,3-61,4)

103/2'733

108/2'735

5,2(-27,4-29,4)

CIN/VIN/VaIN

37/1'202

58/1'213

36,2(-0,3-60,0)

198/2'733

244/2'735

19,9(2,0-34,7)

ASC-US+

214/1'202

253/1'213

16,7(-1,5-31,6)

655/2'727

743/2'732

14,4(4,2-23,5)

Lokale Therapie im Bereich der Cervix

12/1'202

18/1'213

32,9(-53,5-71,9)

88/2'733

110/2'735

20,6(-7,8-41,7)

Überweisungen zur Kolposkopie

127/1'202

141/1'213

9,55(-17,43-30,39)

506/2'734

560/2'736

11,01(-1,25-21,8)

a ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten, im Monat 0 DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ (HPV-16 und/oder HPV-18) waren.

b TVC-Kohorte: umfasst alle Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben, unabhängig vom HPV-DNA- und Serostatus zu Studienbeginn. Diese Kohorte enthält Frauen mit vorbestehenden Infektionen/Läsionen.

c TVC naïve Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben und bei Studienbeginn eine normale Zytologie hatten, seronegativ für HPV-16 und HPV-18 und HPV DNA-negativ für alle onkogenen HPV-Typen waren.

CIN2+ = CIN2, CIN3 oder AIS

ASC-US = atypische Plattenepithelzellen unbekannter Signifikanz

VIN = intraepitheliale Neoplasie der Vulva

VaIN = intraepitheliale vaginale Neoplasie

Bei Frauen mit vorbestehenden HPV 16 bzw. 18 Infektionen konnte bei keinem einzigen Endpunkt eine Wirksamkeit gegen die in Cervarix enthaltenen HPV-Typen 16 bzw. 18 nachgewiesen werden.

In einem immunologischen Subset konnte kein sicher protektiver Schwellenwert für anti-HPV 16 und 18 Antikörper nachgewiesen werden.

Impfstoff-induzierte Immunogenität

Ein minimaler Antikörperspiegel, der mit einem Schutz assoziiert wird gegen CIN Grad 2 oder 3 oder gegen eine persistierende Infektion, hervorgerufen durch einen der im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen, ist für HPV-Impfstoffe nicht definiert.

Die Antikörper-Antwort auf HPV-16 und HPV-18 wurde mit einem typspezifischen ELISA gemessen, für den gezeigt wurde, dass er mit dem Pseudovirion-basierten Neutralisationstest korreliert.

Die Immunogenität, die durch 3 Dosen Cervarix hervorgerufen wird, wurde bei 5'303 Mädchen/Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren untersucht.

In klinischen Studien betrug die Serokonversionsrate für die beiden HPV-Typen 16 und 18 bei ursprünglich seronegativen Probanden einen Monat nach der dritten Dosis mehr als 99%. Die durch den Impfstoff induzierten geometrischen Mittelwerte (GMT) für IgG waren weit über den Titern, die bei Frauen mit vorangegangenen Infektionen, bei denen die HPV-Infektion ausgeheilt war (natürliche Infektion), beobachtet wurden. Ursprünglich seropositive und seronegative Probanden erreichten vergleichbare Titer nach der Impfung.

Die Studie 001/007 mit Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung untersuchte die Immunantwort gegen HPV-16 und HPV-18 bis zu 76 Monate nach der ersten Impfdosis.

Die durch den Impfstoff induzierten geometrischen Mittelwerte (GMT) für IgG gegen HPV-16 und HPV-18 waren im Monat 7 am höchsten und fielen bis zum Monat 18 auf ein Plateau ab, das bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase im Monat 76 konstant blieb. Am Ende der Nachbeobachtungsphase im Monat 76 waren die GMTs für HPV-16 und HPV-18 noch mindestens 11-fach höher als bei vormals infizierten Frauen, bei denen die HPV-Infektion ausgeheilt ist. Mehr als 98% der Frauen waren zu diesem Zeitpunkt noch seropositiv für beide Antigene.

In der klinischen Studie 008 war die Immunogenität im Monat 7 vergleichbar mit der Immunantwort, die in der Studie 001/007 beobachtet wurde.

Im Rahmen von zwei explorativen Analysen an Subgruppen wurde der Einfluss des Rauchens auf die Antikörperentwicklung nach Impfung mit 3 Dosen Cervarix im Monat 7 (1 Monat nach der 3. Dosis) bestimmt. Dabei wurden die ELISA-Antikörpermessungen gegen HPV-16 und HPV-18 mit dem anamnestischen Raucherstatus als auch mit Cotinin-Messungen im Serum korreliert. Konsistent zeigten sich bei allen Analysen niedrigere ELISA Antikörpertiter gegen HPV-16 und HPV-18 sowohl bei positiver Raucheranamnese als auch bei positivem Cotinin-Nachweis im Serum. Daten zur klinischen Wirksamkeit in Abhängigkeit von Raucherstatus liegen nicht vor. Es ist nicht belegt, dass die Höhe der ELISA Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18 mit der klinischen Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen korreliert. Die gefundenen Daten unterstützen indirekt die epidemiologischen Beobachtungen von häufigeren Plattenepithelkarzinomen der Cervix bei Raucherinnen (siehe oben HPV-Epidemiologie).

In einer anderen klinischen Studie (Studie 014) mit Frauen im Alter von 15 bis 55 Jahren waren alle Probanden nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für HPV-16 und HPV-18. Jedoch waren die GMTs bei Frauen über 25 Jahren niedriger. Trotzdem blieben alle Probandinnen während der ganzen Nachbeobachtungsphase (bis Monat 18) für beide HPV-Typen seropositiv. Die Antikörperspiegel blieben eine Zehnerpotenz über denen nach einer natürlichen Infektion.

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von Cervarix von jungen, erwachsenen Frauen auf Mädchen

In zwei klinischen Studien (HPV-012 und -013), die bei Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahren durchgeführt wurden, waren alle Probanden nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für HPV-Typ 16 und 18. Die GMTs waren mindestens 2-fach höher als bei Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren.

In einer laufenden klinischen Studie (HPV-070) mit Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren unter einem Impfschema mit 2 Dosen (0,6 Monate) wurde bei allen Probandinnen nach der zweiten Dosis (Monat 7) eine Serokonversion bezüglich der HPV-Typen 16 und 18 festgestellt und die Immunantwort (ELISA GMT) nach 2 Dosen bei Mädchen zwischen 9 und 14 Jahren hat sich ein Monat nach der letzten Dosis (Monat 7) gegenüber der Immunantwort nach 3 Dosen bei Frauen zwischen 15 und 25 Jahren als nichtunterlegen erwiesen (primärer Endpunkt bei Monat 7: sequenzielle statistische Testung für Serokonversion und ELISA GMT).

(Sekundäre Endpunkte: ELISA GMT mit sequenzieller statistischer Testung nach den Monaten 12, 18, 24 und 36 sowie zusätzlich Bestimmung von zellulärer Immunität und neutralisierenden Antikörpern jeweils nach den Monaten 7, 12, 24 und 36).

Bisher ist keine Korrelation für den Schutz für HPV definiert.

Auf Grundlage dieser Immunogenitätsdaten kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit von Cervarix auf Mädchen im Alter von 10 bis 14 Jahren übertragbar ist.

Immunogenität bei Frauen ab 26 Jahren

In der Phase III-Studie (HPV-015) an Frauen ab 26 Jahren waren zum 48-Monats-Erhebungszeitpunkt, d.h. 42 Monate nach Abschluss des vollständigen Impfschemas, 100% der ursprünglich für Anti-HPV-16-Antikörper seronegativen Frauen und 99,4% der ursprünglich für Anti-HPV-18-Antikörper seronegativen Frauen seropositiv. Alle zu Beginn seropositiven Frauen blieben seropositiv für Antikörper gegen HPV-16 und HPV-18. Die Antikörpertiter waren im Monat 7 am höchsten und fielen bis zum Monat 18 auf ein Plateau ab, das bis zum Monat 48 konstant blieb.

Immunogenität bei HIV-infizierten Frauen

In der monozentrischen, südafrikanischen Phase I/II Studie HPV-020 erhielten 60 von 120 HIV-positiven 18 bis 25 Jahre alten Probandinnen Cervarix (Einschlussbedingung ≥200 CD4-Zellen pro mm3, davon ca. 43% ≥500 CD4-Zellen pro mm3, 78,7% der HIV-positiven Frauen erhielten alle vorgesehenen Dosen Cervarix). 42 von 60 HIV-positiven Probandinnen mit Cervarix wurden über 12 Monate nachkontrolliert (diese 42 Probanden hatten überwiegend keine antiretrovirale Therapie). Die Baseline Belastung (serologisch gemessen) mit vorher durchgemachten bzw. vorbestehenden HPV 16 und 18 Infektionen betrug 52,3% für gleichzeitige Infektionen mit HPV 16 und 18, sowie 79,4% für Infektionen mit mindestens einem der beiden HPV-Typen 16 und/oder 18. Die 42 Probandinnen waren nach der dritten Dosis (im Monat 7) seropositiv für HPV-16 und HPV-18, wobei die Seropositivität für HPV-16 und HPV-18 bis zum Monat 12 aufrecht erhalten blieb. Die GMTs (mittlere geometrische Antikörpertiter) waren in der HIV-positiven Gruppe mit ca. 44% (anti-HPV 16) und mit ca. 53% (anti-HPV 18) im Vergleich zu einer HIV-negativen mit Cervarix geimpften Kontrollgruppe von 22 Probanden vermindert. Es gibt keine klinisch definierten Schutzschwellen für anti-HPV Antikörpertiter. Es ist unbekannt, ob die Impfung mit Cervarix von HIV-positiven Personen mit ≥200 CD4-Zellen zu einer klinischen Schutzwirkung vor höhergradigen histologischen Läsionen CIN2+ und manifesten Zervixkarzinomen führt.

Die Sicherheit von Cervarix bei den 48 bezüglich Sicherheit über 12 Monate vollständig nachkontrollierten HIV-infizierten Frauen im Alter von 18 bis 25 Jahren kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschliessend beurteilt werden.

Pharmakokinetik

Nicht relevant für Impfstoffe.

Präklinische Daten

Karzinogenität, Mutagenität:

Es wurden keine diesbezüglichen Untersuchungen mit Cervarix durchgeführt. Das Adjuvans MPL hat sich jedoch in den Standardmutagenitätstests als nicht mutagen erwiesen.

Reproduktionstoxikologie:

Tierstudien, bei denen weibliche Ratten Cervarix verabreicht erhielten, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen bezüglich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung.

Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie:

Den nicht-klinischen Daten aus den üblichen Studien zu akuter Toxizität und Toxizität nach Gabe von wiederholten Dosismengen, lokaler Verträglichkeit und kardiovaskulärer/respiratorischer Verträglichkeit sind keine Hinweise über besondere Gefährdungen für den Menschen zu entnehmen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Cervarix nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze vermischt werden.

Lagerung und Haltbarkeit:

Im Kühlschrank (+2 °C-+8 °C), vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren!

Cervarix soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

In Stabilitätsuntersuchungen erwies sich Cervarix ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen von bis zu +37 °C für die Dauer von 1 Tag und bei Temperaturen von +8 °C bis +25 °C für 3 Tage als stabil.

Hinweise für die Handhabung:

Bei Lagerung kann sich ein feines weisses Sediment mit klarem, farblosem Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen einer Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung sollte der Inhalt der Spritze sowohl vor als auch nach dem Aufschütteln visuell auf das Vorhandensein von Fremdteilchen und/oder ein abnormes Erscheinungsbild untersucht werden.

Falls Hinweise auf einen der vorgenannten Punkte festgestellt werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Anleitung für die Verabreichung des Impfstoffes in einer Fertigspritze

23992.png

  1. Halten Sie den Spritzenkörper in einer Hand (nicht am Spritzenkolben festhalten), drehen Sie die Spritzenkappe gegen den Uhrzeigersinn ab.
  2. Um die Nadel an der Spritze zu befestigen, drehen Sie die Nadel im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag in die Spritze hinein (siehe Abbildung).
  3. Entfernen Sie den Nadelschutz, der gelegentlich etwas fest sitzen kann.
  4. Verabreichen Sie den Impfstoff.

Nicht verwendeter Impfstoff und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57814 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Herstellerin

GlaxoSmithKline Biologicals S.A., B-1330 Rixensart.

Stand der Information

Oktober 2015.

Verwendung dieser Informationen

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