Sprycel Filmtabl 100 Mg 30 Stk

Sprycel Filmtabl 100 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dasatinibum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Color: E171, Macrogolum 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20, 50, 70, 80, 100 und 140 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit:

Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.

Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.

Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.

Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.

Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.

Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten) oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12 Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase definiert.

Sprycel soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).

Chronische Phase der Ph+CML:

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.

Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+CML:

Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.

Ph+ALL:

Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.

Die Filmtabletten sollen unzerkaut eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine Unverträglichkeit auftritt.

Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist die Dosis von Sprycel bis zum Absetzen der Koadministration auf 20 mg zu reduzieren.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Myelosuppression:

Chronische Phase der Ph+CML: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder Plättchen <50× 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0× 109/l und Plättchen ≥50× 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25× 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5× 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.

Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).

Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+CML, Ph+ALL: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder Plättchen <10× 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0× 109/l und Plättchen ≥20× 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1× täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1× täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.

Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:

Falls eine schwerwiegende nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie:

Sprycel empfiehlt sich nicht zur Behandlung von Patienten unter 18 Jahren, da bei diesen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit vorhanden sind.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Sprycel geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten <4% beträgt, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Schwangerschaft und Stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.

Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Sprycel liegen bisher nicht vor.

Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.

Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.

Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.

In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.

Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differntialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.

Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.

Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4‑6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden. Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen am Herzen: Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.

Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.

Sexuell aktive Männer und Frauen, die Sprycel einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Sprycel kann Schäden am Embryo verursachen.

Schwere dermatologische Reaktionen: Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Sprycel berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Sprycel zeigen, soll Sprycel dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.

Hepatitis-B-Reaktivierung:

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Sprycel auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Sprycel behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Sprycel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Sprycel nicht einnehmen.

Ältere Patienten: Während das Sicherheitsprofil von Sprycel in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.

Interaktionen

Dasatinib ist ein Substrat von CYP 3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP 3A4 und CYP 2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP 3A4 oder CYP 2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP 3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.

Substrate von CYP 3A4 und CYP 2C8

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP 3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP 2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP 3A4- oder CYP 2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.

CYP 3A4-Inhibitoren

Bei Verabreichung von Sprycel 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP 3A4-Inhibitoren die Dosis von Sprycel auf 1× 20 mg zu reduzieren.

CYP 3A4-Induktoren

In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP 3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP 3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Sprycel wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP 3A4-Induktors nicht empfohlen.

PGP-Inhibitoren

Dasatinib sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit PGP-Inhibitoren angewandt werden. So soll z.B. Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Kombination mit PGP-Inhibitoren.

Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren

Die Löslichkeit von Dasatinib ist vom pH-Wert abhängig. Bei Suppression der Magensäuresekretion durch Al/Mg-haltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker (z.B. Famotidin) oder Protonenpumpen-Inhibitoren (z.B. Omeprazol) wird die Exposition von Dasatinib vermindert. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Verabreichung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib zu einer Reduktion des Dasatinib-Plasmaspiegels um 61%. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Al/Mg-haltigen Antazidum wurde die Bioverfügbarkeit ebenso wie mit Famotidin reduziert. Der Einsatz von H2- Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen. Ist eine Suppression der Magensäure angezeigt, ist ein Al/Mg-haltiges Antazidum in Erwägung zu ziehen, die Behandlung mit Dasatinib sollte aber in einem Abstand von 2 Stunden vor/nach Einnahme des Antazidums erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Sprycel eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling- Anomalien berichtet. Sprycel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht untersucht, ob Dasatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor der Therapie mit Dasatinib abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Dasatinibtherapie kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 2712 Patienten, davon 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, behandelt.

Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkung 19%.

In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.

Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Sprycel und in post-marketing Erfahrungen gemeldet. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig 1/10; häufig 1/100 bis <1/10; gelegentlich1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%).

Häufig: Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen/Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang).

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphopenie.

Selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreoidismus.

Selten: Hyperthyreoidismus, Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitstörungen, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie.

Selten: Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz.

Gelegentlich: ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung.

Selten: zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen.

Gelegentlich: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hörverlust, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen.

Gelegentlich: Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin.

Selten: Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis.

Nicht bekannt: Vorhofflimmern/Vorhofflattern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen (15%).

Häufig: Hypertonie, Flush.

Gelegentlich: Hypotonie, Thrombophlebitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%).

Häufig: Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten.

Gelegentlich: pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie.

Selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie.

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%).

Häufig: Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle.

Gelegentlich: Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Selten: Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4.

Gelegentlich: Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (23%).

Häufig: Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose.

Gelegentlich: Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen.

Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (15%).

Häufig: Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz/akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungs-frequenz, Proteinurie.

Selten: eingeschränkte Nierenfunktion.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Selten: Abort.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, Menstruationsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödeme, Erguss.

Gelegentlich: Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme.

Selten: Gangstörung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%).

Häufig: Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-glutamyltransferase.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fälle führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit, der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.

In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.

Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostata- und Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.

Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.

Klinische Wirksamkeit

Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:

In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.

Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes Risiko 19% und 19%).

Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).

Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Sprycel 44% vs. 34% bei Imatinib.

Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).

Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p =0,9998).

Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.

Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise) durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante Toxizität entwickelten.

Chronische Phase CML:

In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2× 70 mg täglich oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.

Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Sprycel behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Sprycel- und 18% der Imatinib-behandelten Patienten.

Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Übertreten in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Sprycel und 12% unter Imatinib.

Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.

38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).

Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).

Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.

Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.

Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.

Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.

Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.

Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel wurden bei pädiatrischen Patienten noch nicht untersucht.

In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Sprycel bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Sprycel Therapie.

Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.

In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.

MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%-71%]).

Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Sprycel 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Sprycel 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).

Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Sprycel Gruppe oder auf die 2× täglich 70 mg Sprycel Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Sprycel 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.

Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML.

Ph+ALL:

Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Sprycel 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.

Pharmakokinetik

Absorption:

Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.

Distribution:

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca. 96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus:

Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP 3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.

Elimination:

Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP 3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.

Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.

Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.

Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.

Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.

Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.

Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).

Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Die HDPE-Flasche ist nach der Entnahme einer Filmtablette jeweils fest zu verschliessen.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang und der Entsorgung von Sprycel sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

57658 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Juni 2016.

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