Cefepim Sandoz Trockensub 2 G Durchstf 5 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe: Argininum pro vitro: pro g aktives Cefepim ca. 724 mg L-Arginin zur pH-Kontrolle (pH 5,0) der rekonstituierten Lösung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen zu 500 mg, 1 g oder 2 g: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

  • Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis);
  • Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege;
  • Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen);
  • Cholecystitis, Cholangitis;
  • Endometritis, Salpingitis;
  • Sepsis, Bakteriämie;
  • Fieber bei Neutropenie;
  • Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).

Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern ≥2 Monate und Kindern ≤40 kg KG

  • Pneumonie;
  • Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege;
  • Haut- und Weichteilinfektionen;
  • Sepsis;
  • Fieber bei Neutropenie;
  • Bakterielle Meningitis;

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Cefepim Sandoz kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für sehr schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für lebensbedrohliche Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:

Infektionsort und -artDosisDosierintervall
Harnwegsinfektionen500 mg‒1 g i.v. oder i.m.12 Std.
Pneumonie, Bronchitis, Haut- und Hautstrukturinfektionen1 g i.v. oder i.m.12 Std.
Sehr schwere Infektionen (inkl. Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen, komplizierte intra-abdominale Infektionen, Haut- und Hautstrukturinfektionen)2 g i.v.12 Std.
Lebensbedrohliche Infektionen (inkl. Sepsis, insbesondere bei immunkompromittierten Patienten)2 g i.v.8 Std.

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder ≥2 Monate und Kinder ≤40 kg KG

Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 8 Stunden.

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate

Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern

Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erforderlich, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz: Erhaltungsdosen bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

Kreatinin-Clearance(ml/Min)Empfohlene Erhaltungsdosis/Dosierintervall
HarnwegsinfektionenPneumonie, Bronchitis, Haut- und Hautstrukturinfektionen
30‒50500 mg alle 24 Std.1 g alle 24 Std.
11‒29500 mg alle 24 Std.500 mg alle 24 Std.
≤10250 mg alle 24 Std.250 mg alle 24 Std.
Hämodialyse*500 mg alle 24 Std.500 mg alle 24 Std.
Kreatinin-Clearance(ml/Min)Empfohlene Erhaltungsdosis/Dosierintervall
Sehr schwere Infektionen (inkl. Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen, komplizierte intra-abdominale Infektionen, Haut- und Hautstrukturinfektionen)Lebensbedrohliche Infektionen (inkl. Sepsis, insbesondere bei immunkompromittierten Patienten)
30‒502 g alle 24 Std.2 g alle 12 Std.
11‒291 g alle 24 Std.2 g alle 24 Std.
≤10500 mg alle 24 Std.1 g alle 24 Std.
Hämodialyse*500 mg alle 24 Std.500 mg alle 24 Std.

* Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich. Hämodialyse-Patienten, die gleichzeitig Cefepim Sandoz erhalten, sollten wie folgt dosiert werden: 1 g Ladedosis am 1. Tag der Behandlung mit Cefepim Sandoz, anschliessend 500 mg Cefepim Sandoz pro Tag. Am Tag der Dialyse sollte Cefepim Sandoz nach der Dialyse verabreicht werden. Wenn immer möglich sollte Cefepim Sandoz jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.

Wenn lediglich das Serumkreatinin (Ccr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung in µmol zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden (Das Ccr sollte die Nierenfunktion im Steady-State darstellen):

Cl (ml/Min.): (150 – Alter) × Körpergewicht (kg) : Ccr (µmol/l).

Frauen: –10%; Männer: +10%.

Diese Schätzung darf nicht gebraucht werden in Fällen unstabiler Nierenfunktion oder unter Dialyse.

Dialysepatienten: Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse kann die empfohlene Normaldosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG

Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim Sandoz vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz

Erhaltungsdosen bei Kleinkindern und Kindern ≤40 kg KG

Kreatinin-Clearance(ml/Min.)Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate(alle Infektionen)Kleinkinder >2 Monate (alle Infektionen)
30‒5030 mg/kg alle 12 Std.50 mg/kg alle 12 Std.
11‒2930 mg/kg alle 24 Std.50 mg/kg alle 24 Std.
≤1015 mg/kg alle 24 Std.25 mg/kg alle 24 Std.

Wenn lediglich das Serumkreatinin (Ccr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden:

Cl (ml/Min.): 0,55 × Körperlänge (cm) × Körperoberfläche (m²): Ccr (µmol/l) × 0,011312 × 1,73 (m²).

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».

Leberinsuffizienz

Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).

Kontraindikationen

Cefepim Sandoz ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penizilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, sollte die Dosierung von Cefepim Sandoz angepasst werden, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher sollte bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepim Sandoz reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».

Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Symptome traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Allergische Reaktionen

Antibiotika sollten bei Patienten mit bekannter anamnestischer Allergie, vor allem auf Arzneimittel, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine allergische Reaktion gegen Cefepim auftritt, soll die Therapie sofort abgebrochen und eine adäquate Behandlung durchgeführt werden.

Pseudomembranöse Colitis

Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhö auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Falle kontraindiziert.

Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential

Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepim Sandoz verabreicht werden, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Überwucherung nichtempfindlicher Erreger

Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.

Ältere Patienten

Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.

Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.

Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.

Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).

Interaktionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Orale Candidose, Vaginitis.

Selten: Unspezifische Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: positiver Coombs-Test.

Häufig: Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Unbekannt: Aplastische Anämie1, hämolytische Anämie1, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktion.

Unbekannt: Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Falsch positiver Urin-Glucose-Test.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannt: Verwirrtheit, Halluzination.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Konvulsionen, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Schwindel.

Unbekannt: Koma, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung, Myoklonus.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gefässwandentzündung an der Infusionsstelle.

Selten: Gefässerweiterung.

Unbekannt: Hämorrhagien1.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung.

Unbekannt: Magen-Darm-Störungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Urticaria, Pruritus.

Selten: Ödeme.

Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse1, Stevens-Johnson-Syndrom1, Erythema multiforme1.

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Erhöhung des Serum-Kreatinins.

Unbekannt: Nierenversagen, toxische Nephropathie1.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Genitalpruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle.

Selten: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

1 Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.

Überdosierung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in hoher Dosierung erhielten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DE01

Wirkungsweise

Cefepim Sandoz (Cefepim) wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.

Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.

Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

  • Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.
  • Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.
  • Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
  • Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

ErregerSensibelResistent
Enterobacteriaceae≤1 mg/l>4 mg/l
Pseudomonas aeruginosa1)≤8 mg/l1)>8 mg/l1)
Staphylococcus spp.2)2)2)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)3)3)3)
Streptococcus pneumoniae≤1 mg/l>2 mg/l
Haemophilus influenzae≤0.25 mg/l>0.25 mg/l
Moraxella catarrhalis≤4 mg/l>4 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*≤4 mg/l>8 mg/l

1) Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

2) Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.

3) Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012)

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)1

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme)

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis1

Morganella morganii

Proteus mirabilis2

Proteus vulgaris1

Serratia liquefaciens1

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus4

Staphylococcus epidermidis3

Staphylococcus haemolyticus3

Staphylococcus hominis3

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli2

Klebsiella oxytoca2

Klebsiella pneumoniae2

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

1 Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

2 Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

3 In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

4 Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cefepim verläuft über den Bereich von 250 mg bis 2 g bei intravenöser und von 500 mg bis 2 g bei intramuskulärer Verabreichung linear und variiert nicht mit der Behandlungsdauer.

Absorption

Nach intramuskulärer Verabreichung wird Cefepim rasch und vollständig resorbiert.

Distribution

Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Serumkonzentrationen (µg/ml) gemessen:

Cefepim-Dosis0,5 Std.1 Std.2 Std.4 Std.8 Std.12 Std.
500 mg i.m.8,212,512,06,91,90,7
1 g i.m.14,825,926,316,04,51,4
2 g i.m.36,149,951,331,58,72,3
250 mg i.v.20,110,95,92,60,50,1
500 mg i.v.38,221,611,65,01,40,2
1 g i.v.78,744,524,310,52,40,6
2 g i.v.163,185,544,819,23,91,1

Durchschnittliche Konzentration in verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben

Gewebe/FlüssigkeitDosis (i.v.)Durchschnittl. Zeit nach VerabreichungDurchschnittl. Konzentration in Gewebe oder FlüssigkeitDurchschnittl. Plasmakonzentration
Urin500 mg0‒4 Std.*292 µg/ml4,9 µg/ml**
1 g0‒4 Std.*926 µg/ml10,5 µg/ml**
2 g0‒4 Std.*3120 µg/ml20,1 µg/ml**
Galle2 g9,4 Std.17,8 µg/ml9,2 µg/ml
Peritonealflüssigkeit2 g4,4 Std.18,3 µg/ml24,8 µg/ml
Hautbläschenflüssigkeit2 g1,5 Std.81,4 µg/ml72,5 µg/ml
Bronchialmukosa2 g4,8 Std.24,1 µg/ml40,4 µg/ml
Blinddarm2 g5,7 Std.5,2 µg/ml17,8 µg/ml
Gallenblase2 g8,9 Std.11,9 µg/ml8,5 µg/ml
Sputum2 g4,0 Std.7,4 µg/ml-
Prostata2 g1,0 Std.31,5 µg/ml-

* Urin über den Zeitraum von 0–4 Stunden nach Verabreichung gesammelt.

** Plasmakonzentration 4 Stunden nach Verabreichung.

Die relative Gewebsverteilung von Cefepim variiert nicht über den Bereich von 250 mg bis 2 g.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 18 l.

Es gibt keine Hinweise für eine Akkumulation in gesunden Probanden, denen während 9 Tagen alle 8 Stunden bis zu 2 g i.v. verabreicht wurden.

Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.

Metabolismus

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichte Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 2 Std. und ändert sich nicht über einen Dosisbereich (von 250 mg bis 2,0 g). Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i. v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.

Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Im Urin werden ungefähr 85% der verabreichten Dosis in unveränderter, aktiver Form nachgewiesen. Nach i.v.-Verabreichung von 500 mg waren nach 12 Std. keine messbaren Konzentrationen mehr im Plasma oder nach 16 Std. keine mehr im Urin zu finden.

Die durchschnittliche Urinkonzentration über das Intervall von 12–16 Std. nach Verabreichung der Dosis betrug 17,8 µg/ml. Nach i.v.-Verabreichung von 1 oder 2 g betrugen die Urinkonzentrationen durchschnittlich 26,5 µg/ml bzw. 28,8 µg/ml über das Intervall von 12–24 Std. nach Verabreichung. Nach 24 Std. waren keine Plasmaspiegel mehr messbar.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Absorption: Nach i.m.-Injektion war Cefepim zu durchschnittlich 82% bioverfügbar.

Distribution: Die durchschnittlichen Cefepim-Plasmakonzentrationen nach der ersten Dosis waren bei einer Dosierung mit 50 mg/kg KG 2× tägl. gleich wie im Steady-State. Eine leichte Akkumulation wurde bei Mehrfachdosierung (50 mg/kg KG, 3× tägl.) beobachtet. Nach i.m.-Injektion wurden im Steady-State durchschnittliche Plasmamaxima von 68 µg/ml im Mittel nach 0,75 Stunden erreicht. Die mittlere tiefste Konzentration nach i.m.-Injektion im Steady-State war 6,0 µg/ml nach 8 Stunden.

Bei Kleinkindern und Kindern wurden während einer Behandlung mit einer Dosis von 50 mg Cefepim pro kg KG folgende mittleren (SD in Klammern) Plasmakonzentrationen (PL) und Liquorkonzentrationen (CSF) gemessen:

Entnahme(Std.)NPL-Konz.(µg/ml)CSF-Konz.(µg/ml)CSF/PL
0,5767,1 (51,2)5,7 (7,3)0,12 (0,14)
1444,1 (7,8)4,3 (1,5)0,10 (0,04)
2523,9 (12,9)3,6 (2,0)0,17 (0,09)
4511,7 (15,7)4,2 (1,1)0,87 (0,56)
854,9 (5,9)3,3 (2,8)1,02 (0,64)

Die Patienten waren zwischen 3,1 und 14,7 Jahre alt, mit einem Durchschnitt (SD) von 2,9 (3,9) Jahren. Sie wurden bei Verdacht auf eine ZNS-Infektion mit Cefepim behandelt. Cefepim wurde durch eine i.v. Kurzinfusion (5 bis 20 Min.) in einer Dosierung von 50 mg/kg KG alle 8 Stunden verabreicht. Die Entnahmezeit bezieht sich auf das Ende der Infusion am 2. oder 3. Behandlungstag.

Elimination: Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min./kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min./kg.

Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Leberinsuffizienz».

Niereninsuffizienz

Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt. Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.

Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.

Inkompatibilitäten

Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Arzneimitteln verfügbar. Cefepim Sandoz sollte deshalb nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

In Lösung ist Cefepim Sandoz bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage haltbar.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die frisch zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung der Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, sollte diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohlichen Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.

Cefepim Sandoz Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung oder in 5%iger Glukoselösung zur Injektion gelöst werden:

TrockensubstanzVolumenLösungsmittelVolumenfertige LösungUngefähre Konzentration fertige Lösung
500 mg5 ml5,6 ml90 mg/ml
1 g10 ml11,5 ml90 mg/ml
2 g10 ml12,5 ml160 mg/ml

Infusion: Wird Cefepim Sandoz intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer der oben aufgeführten Injektionslösungen gelöst und anschliessend in 50 oder 100 ml einer kompatiblen Lösung während ca. 30 Min. appliziert werden (Endkonzentration von Cefepim Sandoz: 40 mg/ml, 20 mg/ml oder 10 mg/ml). Kompatible Lösungen sind: Wasser für Injektionszwecke, 0,9%. Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), 5% oder 10%. Glukoselösung zur Injektion oder Ringerlaktat-Lösung zur Injektion mit 5% Glukose.

Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Cefepim Sandoz langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.

Intramuskuläre Injektion

1 g Cefepim Sandoz Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

TrockensubstanzVolumenLösungsmittelVolumenfertige LösungUngefähre Konzentration fertige Lösung
1 g3,0 ml4,4 ml240 mg/ml

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.

Wenn erforderlich, kann Cefepim Sandoz in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit verschiedenen Infusionen erfolgen.

Es ist wichtig, dass Cefepim Sandoz nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.

Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben. Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Cefepim Sandoz, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

Zulassungsnummer

59365 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

April 2015.

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