Kuvan Tabl 100 Mg Fuer Trinklsg Fl 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sapropterin-Dihydrochlorid.

Hilfsstoffe: Mannitol, Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Crospovidon, Antioxidans E 300 (Ascorbinsäure), Natriumstearylfumarat, Riboflavin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weissliche bis hellgelbe Tablette mit dem Aufdruck 177.

Eine Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterin-Dihydrochlorid (entspricht 77 mg Sapropterin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Phenylketonurie (PKU), bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde.

Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde. BH4-Mangel kann einhergehen mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Die Therapie mit Kuvan sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden. Kuvan soll zum Essen als Einzeldosis immer zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens eingenommen werden.

Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Kuvan erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.

Da Hyperphenylalaninämie, sowohl verursacht durch eine Phenylketonurie als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Kuvan bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass nur begrenzte Daten zur Langzeitanwendung von Kuvan vorliegen.

Die Patienten sollen regelmässig überwacht werden, um die Dosierung der Phenylalanintoleranz anzupassen.

Dosierung

Kuvan wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.

PKU

Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen und aufrechtzuerhalten.

BH4-Mangel

Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel einmal täglich 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg/kg/Tag angepasst werden. Es kann erforderlich sein, die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben, um den therapeutischen Effekt zu optimieren.

Bei BH4-Mangel sind folgende Aspekte speziell zu beachten:

Da nur ein geringer Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann bei BH4-Mangel eine neurologische Schädigung fortschreiten, falls der Patient mit Sapropterin allein behandelt wird.

Ermitteln des Ansprechens

Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung mit Kuvan so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.

Das Ansprechen auf die Behandlung wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut aufgrund der Therapie mit Kuvan ermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Behandlungsbeginn und eine Woche nach Behandlungsbeginn mit Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Kuvan auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.

Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten keine weitere Therapie mit Kuvan erhalten.

Wird ein positives Ansprechen auf Kuvan erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.

Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran, regelmässig zu überwachen. Patienten, die mit Kuvan behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).

Hinweise zur Anwendung

Um die Resorption zu steigern, sind die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Dosis am besten immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens), zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.

Erwachsene

Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.

Kinder über 20 kg und Jugendliche

Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.

Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 20 kg

Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der verordneten Tagesdosis berechnet wird.

Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten für eine Dosis von 2, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.

Falls laut der verordneten Tagesdosis nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.

Nach der Anwendung übrig gebliebene Lösung ist zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.

Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

Gewicht(kg)Gesamtdosis(mg/Tag)Anzahl aufzulösender TablettenAuflösungsvolumen(ml)Zu verabreichendes Lösungsvolumen(ml)(gerundet)
241803
361805
481806
5101808
61218010
71418011
81618013
91818014
102018016
112218018
122418019
132618021
142818022
153018024
163218026
173418027
183618029
193818030
204018032

Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

Gewicht(kg)Gesamtdosis(mg/Tag)Anzahl aufzulösender TablettenAuflösungsvolumen(ml)Zu verabreichendes Lösungsvolumen(ml)
2101404
3151406
4201408
52514010
63014012
73514014
84014016
94514018
105014020
115514022
126014024
136514026
147014028
157514030
168014032
178514034
189014036
199514038
2010014040

Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

Gewicht(kg)Gesamtdosis(mg/Tag)Anzahl aufzulösender TablettenAuflösungsvolumen(ml)Zu verabreichendes Lösungsvolumen(ml)
2201204
2,5251205
3301206
3,5351207
4401208
4,5451209
55012010
5,55512011
66012012
6,56512013
77012014
7,57512015
88012016
8,58512017
99012018
9,59512019
1010012020
1111024022
1212024024
1313024026
1414024028
1515024030
1616024032
1717024034
1818024036
1919024038
2020024040

Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

Gewicht(kg)Gesamtdosis(mg/Tag)Anzahl aufzulösender TablettenAuflösungsvolumen(ml)Zu verabreichendes Lösungsvolumen(ml)
2401208
2,55012010
36012012
3,57012014
48012016
4,59012018
510012020
5,511024022
612024024
6,513024026
714024028
7,515024030
816024032
8,517024034
918024036
9,519024038
1020024040
1122036044
1224036048
1326036052
1428036056
1530036060
1632048064
1734048068
1836048072
1938048076
2040048080

Dosisanpassung

Die Behandlung mit Kuvan kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterindosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.

Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Kuvan beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Kuvan in Erwägung gezogen wird.

Eine Unterbrechung der Behandlung mit Kuvan sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten.

Spezielle Patientengruppen

Klinische Studien mit Kuvan bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.

Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten, die mit Kuvan behandelt werden, müssen weiter eine phenylalaninarme Diät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen.

Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.

Diese Störungen können auch auftreten, wenn trotz Kuvan-Therapie der Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat kontrolliert wird. Langzeitstudien zu neurokognitiven Folgen unter Kuvan-Therapie wurden nicht durchgeführt. Anhaltend zu tiefe Phenylalaninblutspiegel wurden mit Katabolismus und Proteinabbau in Verbindung gebracht.

Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Kuvan erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.

Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.

Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit PKU oder mit BH4-Mangel sprechen auf eine Kuvan-Therapie an. In klinischen Studien sprachen ungefähr 20 bis 56% der Patienten auf die Behandlung mit Kuvan an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Therapieversuch mit Kuvan bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation von Krampfanfällen beobachtet. Deshalb sollte Sapropterin bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

In klinischen Studien mit Patienten mit BH4-Mangel, die mit Sapropterin behandelt wurden, wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation der Krampfanfälle beobachtet (siehe «Interaktionen»).

Sapropterin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Zur Langzeittherapie mit Kuvan liegen nur begrenzte Daten vor.

Interaktionen

Es wurden bisher keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammen mit Kuvan eingenommen werden.

BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Kuvan mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.

Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Bei Patienten mit BH4-Mangel wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet.

Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kuvan bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.

Vorliegende Daten zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofötalen Risiko aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study mit einer moderaten Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz von neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.

Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.

Die Anwendung von Kuvan sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Endogenes Tetrahydrobiopterin kann in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen werden. Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder seine Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Kuvan soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Bei angezeigter Behandlung soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 35% der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Kuvan mit Sapropterin-Dihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und Rhinorrhoe gemeldet.

In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30% der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren erniedrigter Aminosäurespiegel (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Kuvan ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten <0,01%.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypophenylalaninämie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Rhinorrhoe (10,8%).

Häufig: Schmerzen in Pharynx und Larynx, verstopfte Nase, Husten.

Weitere Angaben

Ein Rebound-Effekt, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte, kann bei Abbruch der Therapie auftreten.

Wenige Fälle von Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen) und Hautausschlag wurden während der Postmarketing Überwachung berichtet.

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Überdosierung

Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AX07

Bei der Hyperphenylalaninämie handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Mutationen oder Deletionen in den Genen entstehen, die eines der fünf Enzyme kodieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.

Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.

Pharmakodynamik

Die Rationale der Anwendung von Kuvan bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Masse zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrecht zu erhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Kuvan bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.

Klinische Wirksamkeit

Im Rahmen des klinischen Phase III Entwicklungsprogramms von Kuvan wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit Phenylketonurie durchgeführt. Die Ergebnisse belegen die Wirksamkeit von Kuvan, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.

Studie 1

Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.

Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± Standardabweichung) am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).

Studie 2

An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Studienbeginn) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die durchschnittliche Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die durchschnittliche Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.

Kinder unter 4 Jahren

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Kuvan wurden in einer multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie an Kindern <4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose beurteilt.

56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.

Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Kuvandosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Resorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Resorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.

Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mittlere Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.

Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.

Distribution

In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Übergang von Radioaktivität auf die Föten gefunden. Nach intravenöser Verabreichung wurde bei Ratten eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Muttermilch nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von Sapropterin 10 mg/kg/Tag wurde jedoch bei Ratten keine Zunahme der Gesamtbiopterinkonzentation weder in den Föten noch in der Muttermilch nachgewiesen.

Metabolismus

Sapropterin wird hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin metabolisiert. Da Sapropterin eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann davon ausgegangen werden, dass es demselben Metabolismus, einschliesslich der Rückbildung zu 6R-BH4 unterliegt.

Elimination

Bei Ratten erfolgte die Ausscheidung von Sapropterin nach intravenöser Verabreichung hauptsächlich über den Urin, nach oraler Verabreichung vorwiegend über den Fäzes und nur zu einem geringen Anteil über den Urin.

Populationspharmakokinetik

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin, die Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren einschloss, zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.

Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen. In Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters wurde ein Anstieg von Chromosomenaberrationen festgestellt. Im In-vitro-Test mit Humanlymphozyten sowie im In-vivo-Maus-Mikronukleustest zeigte Sapropterin jedoch keine genotoxischen Effekte.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Karzinogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Träger-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.

Reproduktionsstudien mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Um die Tabletten vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, den Behälter fest verschlossen und in der Originalverpackung aufbewahren.

Jede Flasche enthält einen kleinen Plastikbehälter mit einem gesundheitlich unbedenklichen Trockenmittel (Silicagel), das nicht eingenommen werden darf.

Zulassungsnummer

58475 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Stand der Information

Dezember 2015.

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