Mysoline Tabl 250 Mg 100 Stk

Mysoline Tabl 250 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Primidonum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 250 mg Primidon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Grand Mal, psychomotorische Epilepsie, fokale Anfälle, Petit Mal, myoklonische und akinetische Anfälle.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss individuell angepasst werden. Bei gewissen Patienten genügt eine Monotherapie und bei anderen führt nur eine Kombinationsbehandlung zum Ziel. Die durchschnittlichen Tagesdosen betragen:

Erwachsene und Kinder über 9 Jahre: 3–6 Tabletten (750–max. 1500 mg).

Kinder

bis 2 Jahre: 5–20 mg Primidon pro kg Körpergewicht, die maximale Tagesdosis soll nicht höher als 500 mg sein;

2–5 Jahre: 2–3 Tabletten (total 500–max. 750 mg);

6–9 Jahre: 3–4 Tabletten (total 750–max. 1000 mg).

Die Tagesdosis ist normalerweise in zwei gleich grossen Einzeldosen (morgens und abends) zu verabreichen. Zu Beginn der Therapie wird eine halbe Tablette (125 mg) am späten Abend verabreicht. In einem Intervall von 3 Tagen soll die Dosis um jeweils ½ Tablette erhöht werden bis der Patient 2 Tabletten pro Tag erhält.

Anschliessend, ebenfalls in Dreitagesintervallen, ist die Dosis bei Erwachsenen um 1 Tablette und bei Kindern um ½ Tablette zu erhöhen, bis Anfallsfreiheit oder die höchste tolerierte Tagesdosis (maximale Tagesdosen siehe oben) erreicht ist.

Bei gewissen Patienten kann es ratsam sein, zu Zeiten grösserer Anfallshäufigkeit eine höhere Dosis zu verabreichen, z.B. kann bei nächtlichen Anfällen ein grösserer Teil oder die ganze Tagesdosis am Abend verabreicht werden oder, wenn gehäufte Anfälle an gewisse Ereignisse, wie Menstruation, gebunden sind, kann es von Vorteil sein, die Tagesdosis vorübergehend leicht zu erhöhen.

Bei mit anderen Präparaten vorbehandelten Patienten, deren Behandlung wegen Nebenwirkungen oder ungenügender Wirkung geändert oder ergänzt werden muss, soll Mysoline wie zu Beginn einer Therapie dosiert werden, bis zum gewünschten Effekt oder bis mindestens zur halben durchschnittlichen Tagesdosis. Die bestehende Behandlung ist vorerst beizubehalten. Anschliessend kann über einen Zeitraum von etwa zwei Wochen die alte Therapie schrittweise abgebaut und Mysoline bis zur durchschnittlichen Tagesdosis aufgebaut werden. Falls mit Phenobarbital vorbehandelt wurde, sollte ein Wechsel schneller erfolgen, um übermässiger Schläfrigkeit vorzubeugen, die die Beurteilung der optimalen Mysoline-Dosis erschwert.

Bei Schwierigkeiten der optimalen Dosisfestlegung kann die Blutspiegelbestimmung zu Hilfe genommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit verminderter Leber- und/oder Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Kontraindikationen

Bei akuten Vergiftungen mit zentraldämpfenden Arzneimitteln und Alkohol, latenter oder akuter hepatischer Porphyrie, bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Herzmuskelschäden sowie bei Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen gegenüber Primidon, einem anderen Bestandteil des Präparates oder Phenobarbital ist Mysoline kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten, Kinder, geschwächte Patienten sowie solche mit verminderter Leber- oder Nierenfunktion, ZNS-Schädigungen oder Atemfunktionsstörungen sollten gut überwacht werden. Gegebenenfalls ist die erforderliche Dosis zu reduzieren. Wie bei Phenobarbital soll Primidon an Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen nur mit Vorsicht abgegeben werden, da paradoxe Erregungszustände auftreten oder wichtige Symptome maskiert werden können.

Bei regelmässiger Verabreichung von Mysoline besteht die Möglichkeit einer Gewöhnung. Bei abruptem Absetzen können Entzugssymptome und zerebrale Krampfanfälle auftreten.

Primidon wird zum Teil zu Phenobarbital metabolisiert. Bei längerer Anwendung kommt es zu einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme (Enzyminduktion), d.h. die Biotransformation von Phenobarbital – aber auch anderer Arzneistoffe, die Substrate dieser Leberenzyme sind – kann um den Faktor 2–3 beschleunigt werden (weiteres siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Primidon kann den Vitamin-D-Metabolismus beeinflussen und somit zu einer Entwicklung von Knochenerkrankungen führen. Eine prophylaktische Gabe von Vitamin D kann erforderlich sein.

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann zu verminderten Folsäurespiegeln führen. Risikopatienten sollten regelmässig kontrolliert werden und eine Behandlung mit Folsäure und Vitamin K1 in Betracht gezogen werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Während der Behandlung mit Mysoline sollte grundsätzlich auf die Einnahme alkoholhaltiger Getränke verzichtet werden.

Es liegen Berichte von Suizidgedanken und suizidalen Verhalten vor bei Patienten, die mit Antiepileptica in verschiedenen Indikationen behandelt wurden.

Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigten ebenfalls ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die vorhandenen Daten können die Möglichkeit eines erhöhten Risiko's für Primidon nicht ausschliessen.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten und deren Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Interaktionen

Primidon, wie auch der Hauptmetabolit Phenobarbital, steigert die Aktivität der Leberenzyme insbesondere des CYP 450 3A4-Enzymsystems. Dies kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel verändern.

Bei folgenden Arzneimitteln wird bei gleichzeitiger Anwendung von Primidon der Metabolismus beschleunigt, was eine niedrigere Plasmakonzentration oder eine kürzere Halbwertszeit zur Folge hat: Androgene, trizyklische Antidepressiva, Benzodiazepine, Betablocker, Carbamazepin, Celecoxib, Ciclosporin, Chinidin, Chloramphenicol*, Cyclophosphamid, Dicoumarine, Digitoxin, Doxycyclin, Ethosuximid, Etoposid, Felbamat*, Granisetron, orale Kontrazeptiva, Kortikosteroide/Glukokortikoide, Lamotrigin, Losartan, Methadon, Metronidazol*, Mianserin, Montelukast, Natriumvalproat*, Nelfinavir*, Nicht-steroidale Antirheumatika, Nimodipin, Omeprazol, Oxcarbazepin, Phenytoin, Rocuroniumbromid, SSRIs, Sulfonylharnstoffe, Tiagabin, Theophylline*, Topiramat, Vecuroniumbromid und Zonisamid.

Die folgenden Arzneimittel hemmen das CYP 450 3A4-Enzymsystem und es können erhöhte Plasmakonzentrationen von Primidon und dessen Hauptmetaboliten Phenobarbital auftreten: Chloramphenicol*, Felbamat*, Nelfinavir*, Metronidazol* und Natriumvalproat*.

Johanniskraut (Hypericum perforatum) beeinflusst ebenfalls das CYP 450 3A4-Enzymsystem und kann die Plasmakonzentrationen von Primidon und dessen Hauptmetaboliten Phenobarbital senken.

Primidon hemmt die Glukuronidierung von Paracetamol und kann somit dessen Hepatoxizität erhöhen.

Die zentraldämpfende Wirkung von Primidon addiert sich zur zentraldämpfenden Wirkung von Alkohol, Opiaten und Barbituraten.

* Primidon und das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel wird beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Aus tierexperimentellen Studien und klinischen Untersuchungen gibt es klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Fötus.

Es gibt Meldungen von kongenitalen Missbildungen, inkl. Herzkrankheiten, Gaumenspalten und Folgen von mütterlichem Folsäuremangel.

Die Einnahme von Barbituraten während der ersten drei Schwangerschaftsmonate wird in Verbindung gebracht mit dem häufigeren Auftreten bestimmter fötaler Missbildungen, z.B. Hypoplasien von Fingern und Zehen, kraniofazialen Dysmorphien sowie Störungen der kognitiven Entwicklung.

Darüber hinaus ist darauf hinzuweisen, dass Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen 2–3× häufiger beobachtet werden als in der gesunden Vergleichsgruppe.

Eine Schwangerschaft sollte bei Epileptikerinnen daher sorgfältig geplant und die Art bzw. Notwendigkeit der Behandlung neu beurteilt werden: Eine erforderliche Epilepsie-Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann. Besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag sollte die verabreichte Dosis möglichst niedrig gehalten werden. Zur weiteren Risikovermeidung ist eine Kombination mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden, empfohlen wird die Monotherapie. Im Verlauf der gesamten Gravidität, aber auch postpartal, muss die Therapie sorgfältig überwacht werden (Kontrollen von Serumspiegel und EEG). Die Gabe von Folsäure während der Schwangerschaft wird generell empfohlen, Vitamin-D-Gaben zur Vermeidung von Osteomalazie können erforderlich sein.

Insbesondere nach Einnahme von Phenobarbital in der zweiten Schwangerschaftshälfte wurden Gerinnungsstörungen sowie hämorrhagische Komplikationen beim Neugeborenen beschrieben. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen ist die prophylaktische Gabe von Vitamin K in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter, bzw. post partum an das Neugeborene, nötig.

Die Verabreichung von Barbituraten kurz vor oder während der Geburt kann zu Atemdepression beim Neugeborenen führen. Eine regelmässige Phenobarbital-Medikation der Mutter kann Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zur Folge haben.

Stillzeit

Phenobarbital und Primidon gehen in die Muttermilch über und erreichen dort etwa 40% bzw. 75% der Konzentration im mütterlichen Plasma. Bei der höheren Sensibilität des kindlichen Organismus können die mit der Muttermilch aufgenommenen Mengen zu Somnolenz beim Säugling führen. Bei raschem Abstillen ist der Säugling besonders sorgfältig zu kontrollieren.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie Phenobarbital und die meisten anderen Antikonvulsiva kann Mysoline das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass z.B. die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sind.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

Häufig (>1%,<10%). Gelegentlich (>0,1%,<1%). Selten (>0,01%,<0,1%).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Megaloblastische Anämie, Störungen des Blutbildes.

Nervensystem

Häufig: Apathie, Ataxie, Sehstörungen, Nystagmus.

Selten: Persönlichkeitsveränderung, welche sich auch durch psychotische Reaktionen äussern kann.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber und Galle

Selten: Erhöhte Werte von Leberenzymen (inkl. γ-GT und alkalische Phosphatase).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Allergische Reaktionen, die insbesondere die Haut betreffen, können makulopapulöse, morbilliforme oder skarlatinöse Ausschläge einschliessen.

Selten: Schwere Reaktionen, wie exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Lupus erythematodes.

Muskel und Skelett

Selten: Arthralgien, Osteomalazie. Wie bei Phenobarbital wurde über Dupuytren-Kontraktur berichtet.

Allgemeine Störungen

Häufig: Benommenheit.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.

Allgemeine Anzeichen von ZNS-Dämpfung (Müdigkeit, Schläfrigkeit, Lethargie, verlangsamte Reaktionszeit, eingeschränktes Urteilsvermögen, Artikulationsstörungen). Bei anderen Barbituraten (z.B. Phenobarbital) wurden zusätzlich Konstipation, Myalgien und Neuralgien beobachtet. Viele dieser Nebenwirkungen bessern sich beim Fortdauern der Behandlung. Ataxien und reversible Sehstörungen (Nystagmus, Doppelbilder) treten ebenfalls auf und können auf eine Intoxikation hinweisen.

Im Falle einer Idiosynkrasie können die neurologischen Symptome sehr schwer sein und der Patient wäre für eine Mysoline-Behandlung ungeeignet.

Es sind einzelne Berichte über Störungen des Blutbildes (aplastische und megaloblastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose und Hämorrhagien) erschienen, weshalb Veränderungen des Blutbildes, die während einer Mysoline-Behandlung auftreten, auf einen entsprechenden Zusammenhang hin abgeklärt werden müssen.

Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und Hirnschädigung verstärkt auftreten.

Eine Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva kann mit erniedrigten Folsäurekonzentrationen im Blut einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wie mit Phenobarbital und Phenytoin kann sich ausnahmsweise eine Megaloblastenanämie entwickeln, welche einen Therapieabbruch erfordert. Sie kann mit Folsäure behandelt werden.

Barbiturate können Leberfunktionsstörungen bis hin zur Lebernekrose, Erhöhungen der Leberenzymwerte (insbesondere der γ-GT) und Porphyrien auslösen. Vor allem bei Langzeit-Therapie kann es zu Osteomalazie und Hypokalzämie kommen (Beeinflussung des Vitamin-D-Haushalts).

Bei Langzeitbehandlungen mit Primidon sind Berichte erschienen über Verminderung der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen.  Der Mechanismus, wie Primidon den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Für Phenobarbital, einen der beiden Hauptmetaboliten von Primidon, sind Überempfindlichkeitserscheinungen, vor allem in Form verschiedenartiger Hautveränderungen, Photosensibilisierung, Exantheme und systemischer Lupus erythematodes bekannt. Sofort-Typ-Reaktionen, namentlich Urtikaria und Angiooedem, wurden ebenfalls beschrieben. In Einzelfällen sind auch schwere Hautreaktionen (z.B. Lyell-Syndrom) aufgetreten.

Bei der Behandlung mit Primidon ist eine mögliche Sedierung zu berücksichtigen.

Vitamin D Ergänzung kann während einer Langzeitbehandlung mit Mysoline erforderlich sein, da der Vitamin D Katabolismus erhöht sein kann.

Überdosierung

Symptome der Barbituratintoxikation:

Da Phenobarbital der Hauptmetabolit von Primidon ist, wird das Vergiftungsbild auch von ihm bestimmt.

ZNS: Somnolenz, Dysarthrie, Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sopor, Koma (mit progressiv abnehmenden Schmerzreaktionen), EEG-Veränderungen bis Nullinie, Hypothermie. Die Pupillen sind im Frühstadium eng, dann mydriatisch, in der Regel auf Licht reagierend.

Atmung: potentiell lebensgefährliche Atemdepressionen schon in frühen Komastadien.

Kreislauf: arterielle Hypotonie, Schock (kardiogen durch Verminderung der myokardialen Kontraktilität, hypovolämisch, neurogen).

Haut: charakteristische bullöse Hautläsionen (in 4–7% der Fälle) und Drucknekrosen bei komatösen Patienten (meist innerhalb von 24 Stunden).

Muskuloskelettal: Rhabdomyolyse.

Krystallurie kann bei Überdosierung auftreten und könnte bei Verdacht auf Primidon Überdosierung als hilfreiches diagnostisches Mittel verwendet werden.

Therapie der Intoxikation

In leichten Fällen während der Frühphase der Intoxikation (1–2 Stunden nach Einnahme) primäre Dekontamination durch einmalige Verabreichung von Aktivkohle (oral Erwachsene: 70 g, Kinder 1–2 g/kg als wässrige Suspension) und reichlich Flüssigkeitssubstitution. In schweren Fällen primäre Dekontamination mit Magenspülung innert 1 Stunde nach Ingestion. Bei Bewusstlosigkeit vorher Intubation. Anschliessend primäre Dekontamination mit Aktivkohle wie vorher beschrieben. Zusätzlich sekundäre Dekontamination durch repetitive Gabe von Aktivkohle (Erwachsene 35–50 g alle 4 Stunden, Kinder 0,5–1,0 g/kg) während 3 Tagen sowie forcierte Diurese. Die Kontraindikationen von Aktivkohle (Ileus usw.) und vermehrter Flüssigkeitssubstitution (kardiale Insuffizienz usw.) sowie Aspirationsschutz sind zu beachten. Eine alkalische Diurese mit Natriumbicarbonat (cave Hypokaliämie) beschleunigt die Ausscheidung des Hauptmetaboliten Phenobarbital (angestrebter pHUrin 7,5–8,0) durch Verminderung der tubulären Resorption. Ebenfalls kann die Ausscheidung von Phenobarbital mittels Hämodialyse und Peritonealdialyse beschleunigt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Mysoline besitzt eine antiepileptische Wirksamkeit sowohl per se wie durch seine Metaboliten Phenobarbital und Phenylaethylmalonamid.

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von Mysoline unbekannt ist, spielen wahrscheinlich, wie bei anderen Antikonvulsiva, Effekte an der neuronalen Membran insbesondere hinsichtlich der Änderung von Ionenströme eine fundamentale Rolle.

Pharmakokinetik

Absorption

Primidon wird zu etwa 70% aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert.

Klinisch wirksame Blutspiegel von Primidon liegen zwischen 5 und 12 µg/ml (23–55 µmol/l). Die maximale Serumkonzentration ist nach ca. 3 Std. erreicht, die Plasmahalbwertszeit von Primidon beträgt ca. 10–12 Std.

Distribution

Verteilungsvolumen ca. 0,6 l/kg; nur ca. 19% an Eiweiss gebunden. Gute Verteilung in alle Organe und Gewebe: Primidon durchdringt die Blut/Hirnschranke und die Plazentarschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus

Zwei Metaboliten von Primidon sind bekannt, beide mit unterschiedlicher antikonvulsiver Aktivität:

a) ca. 50–70% als Phenylaethylmalonamid (PEMA) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 36 Std.

b) Phenobarbital (ca. 15–25% von Mysoline) mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 80 Std.

Elimination

Ungefähr 40% der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen können die Kinetik verändern, so dass die erforderliche Dosis niedriger ist als üblich. Mysoline kann, wie andere Antikonvulsiva, zu einer Induktion von Leberenzymen führen.

Präklinische Daten

Primidon weist keine genotoxischen Eigenschaften auf. Orale Verabreichung an Mäuse in einer Dosierung von 100–250 mg/kg/Tag führte zu einer erhöhten Inzidenz von Gaumenspalten. Es zeigte sich, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Folsäure dieser teratogene Effekt signifikant reduziert wurde.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Mysoline darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

17885 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

April 2013

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