Baraclude Loes 0.05 Mg/ml Fl 210 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Entecavir

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.)

Lösung zum Einnehmen: Maltitolum liquidum, Aqua purificata, Aromatica, Natrii citras, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E218), Propylis parahydroxybenzoas (E216).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.

Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml Entecavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Baraclude ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei erwachsenen Patienten mit

• kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:

- persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).

- histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.

• dekompensierter Lebererkrankung.

Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten aus Studien (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») mit Entecavir Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Baraclude soll einmal täglich auf nüchternen Magen (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) eingenommen werden.

Kompensierte Lebererkrankung

Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.

Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich.

Dekompensierte Lebererkrankung

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1x täglich 1 mg.

Therapiedauer

Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeit-Folgen wie Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieunterbruch nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Baraclude bei Patienten unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten bezügl. Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1x tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Kreatininclearance (ml/min)Baraclude-Dosierungsanpassung*
Nukleosidnaive PatientenLamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
≥500,5 mg 1x täglich1 mg 1x täglich
30 - 49

0,25 mg 1x täglich* oder

0,5 mg alle 48 h

0,5 mg 1x täglich oder

1 mg alle 48 h

10 - 29

0,15 mg 1x täglich* oder

0,5 mg alle 72 h

0,3 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 72 h

<10

0,05 mg 1x täglich* oder

0,5 mg alle 5 - 7 Tage

0,1 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 5 - 7 Tage

Hämodialyse oder CAPD**

0,05 mg 1x täglich* oder

0,5 mg alle 5 - 7 Tage

0,1 mg 1x täglich* oder

1 mg alle 5 - 7 Tage

* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.

** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse

Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leberinsuffizienten Patienten notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Entecavir oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Niereninsuffizienz

Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen

Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-alt bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4 - 5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.

Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.

Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23 - 24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei jenen mit Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP), wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen (ungeachtet der Kausalität) beobachtet. Ausserdem haben Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse wie z.B. ein hepatorenales Syndrom. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer Parameter und Laborparameter überwacht werden.

Patienten nach einer Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Co-Infektion mit Hepatitis C oder D

Es sind keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Co-Infektion mit Hepatitis C oder D verfügbar.

Co-Infektion mit HIV

Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin, wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Untersuchungen in Zellkulturen»). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART) nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Indikation empfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle Patientenpopulationen»). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm3) sind begrenzt.

Laktatazidose

Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler Therapie wurden Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing».

Allgemein

Die Patienten sollen aufgeklärt werden, dass das HBV-Übertragungsrisiko unter einer Entecavir-Therapie nicht nachgewiesenermassen reduziert wird und sie daher geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen müssen.

Laktose

Die Laktosemenge in jeder Filmtablette (120,5 mg pro Tablette zu 0,5 mg bzw. 241 mg pro Tablette zu 1 mg) reicht wahrscheinlich nicht aus, um die Symptome einer Laktose-Intoleranz hervorzurufen.

Baraclude Filmtabletten sind ungeeignet für Personen mit angeborener Galaktosämie oder einem Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom. Für diese Patienten kann Baraclude laktosefreie Lösung verwendet werden.

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, enthält Maltitol. Patienten mit einer angeborenen Fruktoseunverträglichkeit sollten Baraclude Lösung nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng überwacht werden.

Es wurden keine Interaktionen von Entecavir mit Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir-Disoproxilfumarat beobachtet.

Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten, ausreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Entecavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption anwenden.

Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen. Bezüglich Ergebnissen zu tierexperimenteller Studien siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten: Reproduktionstoxikologie».

Es gibt keine Daten zur Auswirkung einer Entecavir-Therapie auf die Übertragung des HBV von der Mutter auf das Kind. Daher müssen geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer neonatalen Ansteckung mit HBV ergriffen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Ratten wird Entecavir in die Milch ausgeschieden. Mütter sollen angewiesen werden, während der Entecavir-Therapie nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils von Entecavir werden keine Auswirkungen auf diese Aktivitäten erwartet. In klinischen Studien wurde in der mit Entecavir behandelten Patientengruppe über Schwindel und Schläfrigkeit ähnlich häufig berichtet wie in der Kontrollgruppe.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu 107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin vergleichbar.

Häufigste unerwünschte Wirkungen beliebigen Schweregrades mit zumindest möglicher Verbindung zur Entecavir-Therapie waren Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%).

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten (HBeAg-positiv und -negativ)

Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Psychiatrische Störungen:häufig: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems:häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit
Gastrointestinale Störungen:häufig: Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Erbrechen
Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen:häufig: Müdigkeit

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei nukleosidnaiven Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

Abweichung des LaborwertsProzentzahl an Patienten
ALT >2x Initialwert und >10x ULN2%
ALT >3x Initialwert5%
ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN<1%
Albumin <2,5 g/dl<1%
Amylase >3x Initialwert2%
Lipase >3x Initialwert11%
Plättchenzahl <50'000/mm3<1%

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Erfahrungen bei lamiduvinrefraktären Patienten

Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190) für eine mediane Dauer von 52 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Psychiatrische Störungen:häufig: Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems:

sehr häufig: Kopfschmerzen

häufig: Schwindel, Schläfrigkeit

Gastrointestinale Störungen:häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen:häufig: Müdigkeit

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei lamivudinrefraktären Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

Abweichung des LaborwertsProzentzahl an Patienten
ALT >2x Initialwert und >10x ULN2%
ALT >3x Initialwert4%
ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN<1%
Amylase >3x Initialwert2%
Lipase >3x Initialwert18%
Plättchenzahl <50'000/mm3<1%

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Exazerbationen während der Behandlung

In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf.

Bei mit Baraclude behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4 - 5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log10/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung ist empfehlenswert.

Exazerbationen nach Therapie-Ende

Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10x ULN und 2x Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Baraclude während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Exazerbation der Hepatitis in der Nachbehandlungsphase in drei klinischen Studien
Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10x ULN und >2x Referenz1
BaracludeLamivudin
Nukleosidnaiv28/476 (6%)38/392 (10%)
HBeAg-positiv4/174 (2%)9/129 (7%)
HBeAg-negativ24/302 (8%)29/263 (11%)
Lamivudinrefraktär6/52 (12%)0/16

1 Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.

Erfahrungen bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion

Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Baraclude erhielten, im Vergleich zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht und Alter

Sicherheitsprofil von Entecavir: Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Postmarketing

Zusätzlich zu den in den klinischen Studien beobachteten erwähnten unerwünschten Wirkungen wurde im Postmarketing über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (Inzidenz unbekannt): Rash, anaphylaktoide Reaktionen, Alopezie, erhöhte Transaminasen.

Ausserdem wurde über Laktatazidose berichtet, oft im Zusammenhang mit einer hepatischen Dekompensation, anderen schweren medizinischen Begleitfaktoren oder in Kombination mit weiteren verabreichten Arzneimitteln. Patienten mit dekompensierter Zirrhose haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Laktatazidose.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10x ULN wie auch >2x gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2x gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2x ULN und >2x gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3x gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.

Überdosierung

Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF10

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α,β und δ mit Ki-Werten von 18 - 40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.

Untersuchungen in Zellkulturen

• Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.

• Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4x Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.

• Resistenz in Zellkulturen: Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.

Klinische Wirksamkeit

Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir vs. Lamivudin.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir wurde auch in einer kontrollierten klinischen Studie mit 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie mit 68 HBV/HIV-coinfizierten Patienten bestimmt.

In den Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde der histologische Erfolg definiert als Senkung des Knodell necro-inflammatory Scores um ≥2 Punkte gegenüber Studienbeginn, ohne Verschlechterung des Knodell Fibrosis Scores. Das Ansprechen bei Patienten mit einem initialen Knodell Fibrosis Score von 4 (Zirrhose) war vergleichbar mit dem Gesamtergebnis aller Wirksamkeitsmessungen (alle Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung). Die histologische Besserung war unabhängig von den initialen Werten für ALT und HBV-DNA.

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV) mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichen wurde, sind in der Tabelle dargestellt.

Nukleosidnaive Patienten
HBeAg-positive (Studie 022)HBeAg-negative (Studie 027)
ETV 0,5 mg 1x täglichLVD 100 mg 1x täglichETV 0,5 mg 1x täglichLVD 100 mg 1x täglich
n3141314129612871
Histologische Besserung272%**62%70%**61%
Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score39%35%36%38%
Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score8%10%12%15%
n354355325313
Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3-6,86*-5,39-5,04*-4,53
HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)367%*36%90%*72%
Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN)68%**60%78%**71%
HBeAg-Verlust22%20%
HBeAg-Serokonversion21%18%

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

2 Primärer Endpunkt

3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Erfahrungen bei lamivudinrefraktären Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1x täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1x täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.

Lamivudinrefraktäre Patienten
HBeAg-positive (Studie 026)
ETV 1 mg 1 x täglichLVD 100 mg1x täglich
n12411161
Histologische Besserung255%**28%
Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score34%**16%
Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score11%26%
n141145
HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25x ULN255%*4%
Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3-5,11*-0,48
HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)319%*1%
Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN)61%*15%
HBeAg-Verlust10%**3%
HBeAg-Serokonversion8%3%

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

2 Co-primärer Endpunkt

3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Ergebnisse bei einer Behandlungsdauer länger als 48 Wochen

Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25x ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.

Nukleosidnaiv

HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.

HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.

Lamivudinrefraktär

HBeAg positiv (Studie 026): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 141) ergab eine kumulative Ansprechrate von 30% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 85% für ALT-Normalisierung und 17% für HBeAg Serokonversion.

Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) am Ende der Behandlung.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung:

In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1x täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1x täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.

Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.

Woche 24Woche 48
ETV 1 mg, 1x tägl.

Adefovir

Dipivoxil

10 mg, 1x tägl.

ETV 1 mg, 1x tägl.

Adefovir

Dipivoxil

10 mg, 1x tägl.

n1009110091
HBV-DNAa
Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast (<300 Kopien/ml)b49%*16%57%*20%
Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (log10 Kopien/ml)c-4,48*-3,40-4,66-3,90
Stabiler oder verbesserter CTP-Scoreb,d66%71%61%67%

MELD-Score

Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswertc,e

-2,0-0,9-2,6-1,7
HBsAg Verlustb1%05%0

Normalisierung vonf:

-ALT (≤1x ULN)b

-Albumin (≥1x LLN)b

-Bilirubin (≤1x ULN)b

-Prothrombinzeit (≤1x ULN)b

46/78 (59%)*

20/82 (24%)

12/75 (16%)

9/95 (9%)

28/71 (39%)

14/69 (20%)

10/65 (15%)

6/82 (7%)

49/78 (63%)*

32/82 (39%)

15/75 (20%)

8/95 (8%)

33/71 (46%)

20/69 (29%)

18/65 (28%)

7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.

c NC = M (non-completers = missing)

d Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert

e Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil

f Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn

* p <0,05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal)

LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal)

Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil.

Für Patienten mit LVDr-Substitutionen (Ausgangswert) betrug der Anteil von Patienten mit einer HBV-DNA <300 Kopien/ml 44% für Entecavir und 20% für Adefovir in Woche 24 und 50% für Entecavir und 17% für Adefovir in Woche 48.

Patienten mit einer HBV/HIV-Co-Infektion:

Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Plazebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).

Alter, ethnische Faktoren

Bezüglich Wirksamkeit von Entecavir wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Klinische Resistenz

Die genotypische Analyse der HBV-DNA-Serumspiegel bei nukleosidnaiven Patienten (n = 549) mit bis zu 48 Wochen Therapie konnte an den Genen der HBV-DNA-Polymerase keine genotypischen Veränderungen in Verbindung mit einer phänotypischen Entecavir-Resistenz feststellen. Nach 96 Wochen wurde bei nukleosidnaiven, mit Entecavir behandelten Patienten, welche bei Beginn keine Lamivudin-Resistenz-Mutation hatten, keine beginnende Resistenz beobachtet. Die genotypische und phänotypische Analyse der klinischen Proben von lamivudinrefraktären Patienten, die 48 Wochen behandelt worden waren, konnte bei 6% (12/189) der Patienten ein Auftreten von primären ETVr-Substitutionen bei den Aminosäuren T184, S202 und/oder M250 und einer sekundären Substitution bei der Aminosäure I169 nachweisen, wenn vorbestehende LVDr Substitutionen (M204V/I ± L180M) vorhanden waren. Von den 12 Patienten mit genotypischer Resistenz zeigten 2 einen virologischen Rebound (Erhöhung der HBV-DNA vom Nadir um ≥1 log) bis zur Woche 48. Bei der Mehrzahl der Patienten trat der virologische Rebound erst nach Woche 48 auf. Die gesamte Häufigkeit von virologischen Rebounds aufgrund von ETVr Substitutionen zwischen der Woche 48 und 96 war 9% (14/154). ETVr Substitutionen wurden zu Beginn bei 6,2% (23/372) der lamivudinrefraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorgängige Lamivudin-Behandlung diese Resistenz-Substitutionen selektieren kann und dass diese mit einer geringen Häufigkeit vor der Entecavir-Behandlung vorkommen können.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6 - 10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2x. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.

Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1 - 1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44 - 46% der Cmax und eine Senkung von 18 - 20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.

Metabolismus

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.

Elimination

Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360 - 471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128 -149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2x bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz:

Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz:

Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline

Unverändert

>80

(n = 6)

Schwach

>50 - 80

(n = 6)

Mässig

30 - 50

(n = 6)

Schwer

<30

(n = 6)

Schwer, mit Hämodialyse behandelt

(n = 6)

Schwer, mit CAPD behandelt

(n = 4)

Cmax (ng/ml) (CV %)

8,1

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min) (SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

------
CLT/F (ml/min) (SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Patienten nach Lebertransplantation:

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavri-Exposition ~2x so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren:

Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13x denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51x denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.

Mutagenität

Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350x der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200x der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).

Kanzerogenität

Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5x der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3x der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.

Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxikologie

Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210x denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.

Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen. Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, ist als gebrauchsfertige Lösung konzipiert. Eine Verdünnung oder Vermischung von Baraclude Lösung mit Wasser, mit einem anderen Lösungsmittel oder mit anderen flüssigen Produkten kann nicht empfohlen werden.

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Die Baraclude Lösung kann bei korrekter Lagerung und gut verschlossen auch nach dem ersten Öffnen bis zum bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

57'435, 57'436 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Februar 2013

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