Toctino Kaps 30 Mg 30 Stk

Toctino Kaps 30 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alitretinoin.

Hilfsstoffe: Sojabohnenöl, Sorbitol, Excipiens pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 10 und 30 mg Alitretinoin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Toctino ist indiziert bei Erwachsenen mit therapierefraktärem, schwerem chronischem Handekzem, die eine ausgebaute lokale Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten und nicht darauf angesprochen haben. Die Vorbehandlung schliesst die Vermeidung von Kontakten mit der auslösenden Noxe, Hautschutz und potente topische Kortikosteroide ein.

Dosierung/Anwendung

Toctino darf nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und über umfassende Kenntnisse über die einhergehenden Risiken und notwendigen Kontrollen besitzen. Die Verschreibung von Toctino muss auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist alle 30 Tage eine erneute Verschreibung erforderlich. Die Abgabe von Toctino muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Rezeptdatum erfolgen.

Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg – 30 mg.

Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise täglich zur gleichen Zeit, eingenommen werden, (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dauer der Behandlung

Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Ein Abbruch der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Therapiewiederholung

Im Falle eines Rückfalls können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Toctino wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Niereninsuffizienz

Alitretinoin wird für Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen; bei schwerer Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Änderung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patienten­gruppen»).

Leberinsuffizienz

Alitretinoin ist bei Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

Toctino ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Toctino ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschafts­verhütungs­programms eingehalten (siehe «Warn­hinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Toctino ist ausserdem kontraindiziert bei stillenden Frauen und Patienten

  • mit Leberinsuffizienz
  • mit schwerer Niereninsuffizienz
  • mit unkontrollierter Hypercholesterinämie
  • mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie
  • mit unkontrolliertem Hypothyreoidismus
  • mit Hypervitaminose A
  • mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, gegenüber anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja.
  • mit einer seltenen vererbbaren Fruktoseintoleranz
  • die gleichzeitig eine Tetrazyklin- oder Methotrexat-Behandlung erhalten (siehe «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungs-Programm für Frauen im gebärfähigen Alter

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Toctino ist bei einer Frau im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, sie versteht das teratogene Risiko und verpflichtet sich, alle Bedingungen des folgenden Schwanger­schafts­verhütungs-Programms einzuhalten:

Vor Behandlungsbeginn muss die Patientin:

  • Die Patienteninformationsbroschüre lesen
  • Das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen

Ein Monat vor, während und 1 Monat nach der Behandlung muss die Patientin:

  • Zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode anwenden und professionelle Beratung im Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
  • Sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
  • Monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).

Vor dem Verschreiben von Toctino muss der verschreibende Arzt:

  • Sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
  • Zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
  • Das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.

Während der Behandlung mit Alitretinoin muss der Arzt:

  • Die Patientin monatlich sehen um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
  • Sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pv.swiss@gsk.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.

Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter

Die Patientin muss eine primäre und eine sekundäre Methode zur Empfängnisverhütung auswählen und 1 Monat vor, während und 1 Monat über die Behandlung mit Alitretinoin hinaus anwenden. Zudem muss sie durch ihren Arzt oder durch einen Gynäkologen umfassend über Schwangerschaftsverhütung beraten werden. Ein Ratgeber zur Empfängnisverhütung ist Bestandteil der Materialien des Schwangerschaftsverhütungs-Programmes.

Effektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung:

Primäre Methoden*

Sekundäre Methoden*

  • Sterilisation (Tubenligatur)
  • Vasektomie des Partners
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Hormonelle Kontrazeptiva (Kombinationspille, Verhütungspflaster, Dreimonatsspritze, Implanon oder Verhütungsring).
  • Kondome für den Mann, mit oder ohne Spermizidbeschichtung
  • Diaphragma, zusammen mit Spermiziden
  • Portiokappe, zusammen mit Spermiziden
  • Verhütungsschwamm (Enthält Spermizide)

* Minipillen, welche nur Gestagene enthalten und Kondome für die Frau (Femidom) sind für die Anwendung zusammen mit Toctino unzureichende Verhütungsmethoden

Die Empfängnisverhütung muss mindestens 1 Monat nach dem Ende der Toctino-Behandlung fortgesetzt werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.

Die Empfängnisverhütung muss angewandt werden, es sei denn permanente Unfruchtbarkeit wurde medizinisch diagnostiziert oder die Patientin verzichtet komplett auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr.

Schwangerschaftstests

Es wird empfohlen, in Übereinstimmung mit den örtlichen Verfahrensweisen innerhalb der ersten 3 Tage des Menstruationszyklus ärztlich überwachte Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) mit einer Mindestsensitivität von 25 mIU/ml wie folgt durchzuführen:

Vor Behandlungsbeginn

Vor der Behandlung sollten 2 Schwangerschaftstests mit einem Abstand von mind. 3 Wochen durchgeführt werden. Der zweite Schwangerschaftstest sollte dabei solange hinausgeschoben werden, bis die Patientin eine effektive Methode der Schwangerschaftsverhütung für 1 Monat angewandt hat. Die Daten und Befunde der Schwangerschaftstests sind zu dokumentieren.

Nach Behandlungsbeginn

Kontrolluntersuchungen müssen in monatlichen Intervallen angesetzt werden um Schwangerschaftstests durchzuführen. Ein negatives Ergebnis muss jeden Monat dokumentiert werden, bevor Toctino verschrieben wird.

Am Behandlungsende

Ein Monat nach dem Ende der Behandlung muss sich die Patientin einem abschliessenden, medizinisch überwachten Schwangerschaftstest unterziehen.

Männliche Patienten

Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine angenommene vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).

Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Toctino kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht.

Aufklärungsmaterial

Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fötalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, wird der Zulassungsinhaber Aufklärungs­materialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenizität von Toctino noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungsprogramm dargelegten strengen Mass­nahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychische Störungen

Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Gemüts­schwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidversuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor der Behandlungseinleitung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Toctino zu allfälligen psychiatrischen Störungen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psycho­logisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden könnte dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu entdecken. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.

UV-Strahlung

Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen und die unüberwachte Nutzung von Sonnenlampen vermeiden. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Patienten, die an trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollten angewiesen werden, eine feuchtigkeitsspendende Salbe oder Creme bzw. einen Lippenbalsam zu verwenden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Die Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wird mit Knochenveränderungen wie vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern assoziiert.

Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgie, Arthralgie und erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.

Augenerkrankungen

Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer Feuchtigkeit spendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.

Patienten mit Sehstörungen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Toctino notwendig sein.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädel­innen­drucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abbrechen.

Fettstoffwechsel

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride (Nüchternwerte) sollten überwacht werden.

Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden.

Pankreatitis

Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen beobachtet, zumeist in Form einer reversiblen Senkung des Thyreotropinwerts (TSH) und des T4-Werts [freies Thyroxin].

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter der Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darm­erkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (IBD) in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Allergische Reaktionen

Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden wurde selten von anaphylaktischen Reaktionen, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden berichtet. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.

Es wurde von schweren Fällen einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.

Patienten mit Risikofaktoren

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Toctino häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte notwendig sein.

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C8 und CYP2C9 verstoffwechselt und wird isomerisiert.

Komedikationen, die die Pharmakokinetik von Alitretinoin beeinflussen können

Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduzierung der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.

Es sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Oxandrolon) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird.

CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.

Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik von Komedikationen

Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und schmalem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die Substrate für CYP2C8 sind (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%-ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet Die Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.

Alitretinoin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.

Interaktionen im Zusammenhang mit hormonaler Kontrazeption

Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollten bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit bestimmten Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoff­wechsel­induktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A darf Alitretinoin nicht gemeinsam mit Vitamin A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden; bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat ist eine erhöhte Inzidenz von Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Toctino ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus.

Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Micro­cephalie), Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äusserer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Sollte bei einer mit Toctino behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Stillzeit

Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist der Übergang von Alitretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Fertilität

Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit Alitretinoin und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. Patienten sollten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und zur Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen angehalten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin in Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit).

Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%), Erythem, Übelkeit, Gesichtsröte und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 11%).

Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und könnten durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich isolierter Berichte.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig (≥1/100, <1/10)

Anämie, erhöhte EisenbindungskapazitätMonozytopenie; Thrombozytose

Endokrine Störungen

Häufig (≥1/100, <1/10)

TSH erniedrigt, freies T4 erniedrigt

Psychiatrische Störungen

Häufig (≥1/100, <1/10)

Depression

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig (≥1/10)

Kopfschmerzen (24%)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Schwindel

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Augenleiden

Häufig (≥1/100, <1/10)

Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation

Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100)

Verschwommenes Sehen, Katarakt

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig (≥1/100, <1/10)

Tinnitus

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gesichtsröte, Hypertonie

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Vaskulitis

Atmungsorgane

Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100)

Epistaxis

Gastrointestinale Störungen

Häufig (≥1/100, <1/10)

Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen

Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100)

Dyspepsie

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig (≥1/100, <1/10)

Erhöhte Transaminasen1)

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (≥1/100, <1/10)

Trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1), Erythem, Alopezie

Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100)

Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem

Muskelskelettsystem

Häufig (≥1/100, <1/10)

Arthralgie1), Myalgie1)

Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100)

Exostosie, Hyperostose, Spondylitis ankylosans

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (≥1/100, <1/10)

Müdigkeit

Untersuchungen

Sehr häufig (≥1/10)

Erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erniedrigte Lipoproteine (HDL) (12%), erhöhtes Blutcholesterin (28%)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

1) Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe

Mit Retinoiden werden psychische Beeinträchtigungen, insbesondere Depression, Stimmungsschwankungen und Suizidgedanken in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf Depression überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Änderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden nicht in klinischen Studien mit Alitretinoin, aber bei anderen Retinoiden beobachtet: entzündliche Darmerkrankung, Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen), Unverträglichkeit von Kontaktlinsen und eingeschränktes Nachtsehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochen­mineralisierung und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen zu Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor der Behandlung (Baseline) häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis auf eine dosisabhängige Wirkung auf die Knochenmineralisierung.

Post-Marketing-Daten

Neben den oben genannten UAW wurden in den Post-Marketing-Berichten die folgenden UAW erwähnt:

Störungen des Immunsystems

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit

Psychiatrische Störungen

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken

Augenleiden

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Vermindertes Nachtsehvermögen

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten (<1/10'000)

Entzündliche Darmerkrankung

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Peripheres Ödem

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In klinischen Prüfungen onkologischer Indikationen wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der bei chronischem Handekzem verabreichten therapeutischen Dosis betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der mit Retinoiden einhergehenden Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Gesichtsröte und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.

Behandlung

Es existiert keine spezifische Behandlung einer Überdosierung von Alitretinoin. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen erfolgt wie klinisch angezeigt oder gemäss den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AH04

Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebum­sekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht genau bekannt. Alitretinoin zeigt eine immun­modulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.

Es wurde beobachtet, dass Alitretinoin beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion hat.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toctino bei Patienten mit schwerem, gegenüber starken topischen Kortikosteroiden refraktärem, chronischem Handekzem (CHE) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase 3 untersucht.

Primärer Endpunkt bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.

Die BAP00089 Studie (BACH) wurde unter Beteiligung von 1'032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroide aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pomphylox und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Plazebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).

Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem ein, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Einlaufzeit nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.

Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte

BAP00089 (BACH)

BAP01346 (HANDEL)

Primärer Endpunkt

10 mg

30 mg

Placebo

30 mg

Placebo

ITT-Population

N = 418

N = 409

N = 205

N = 298

N = 298

PGA bei Therapieende n (%)

Gesamtansprechrate

115 (27.5%)

195 (47.7%)

34 (16.6%)

118 (39.6%)

44 (14.8%)

Symptomfrei

39 (9.3%)

90 (22.0%)

6 (2.9%)

58 (19.5%)

14 (4.7%)

Nahezu symptomfrei

76 (18.2%)

105 (25.7%)

28 (13.7%)

60 (20.1%)

30 (10.1%)

Vergleich zu Placebo

P = 0.004

P <0.001

NA

P <0.001

NA

Dauer der Behandlung

Eine longitudinale Dosisreaktionsanalyse der Phase 3-Studien BAP00089, BAP001346 und der Follow-up Studie BAP00091 – Kohorte A (Beschreibung siehe unten) zeigte, dass nach dem Erreichen von symptomfreien oder annähernd symptomfreien Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird bei Patienten, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen.

Behandlungswiederholung

Eine Behandlungswiederholungsstudie (BAP00091 – Kohorte A) untersuchte die Wirk­sam­keit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten, die in der Studie BAP00089 vorerst auf die Behandlung ansprachen, aber anschliessend innerhalb 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder ein Placebo erhielten (N=70 Alitretinoin, N=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.

Pharmakokinetik

Absorption

Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition substanziell (um mehr als das 2-fache) erhöht.

In vitro-Daten aus einem Gastrointestinalsystem deuten darauf hin, dass die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge an Alitretinoin je nach Fettaufnahme unterschiedlich ist (bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ca. 25% ist die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge geringer als bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ~40% oder ~60%). Daher sollte Alitretinoin einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.

Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1× tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% liegt die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere Cmax bei 177 ng/mL und die mittlere AUC(0-τ) bei 405 ng*hr/mL.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Alitretinoin und die Exposition (AUC) gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen

Distribution

Alitretinoin wird zu 99.1% an Plasmaproteine gebunden. Es wird geschätzt, dass das Distributionsvolumen von Alitretinoin grösser als das extrazelluläre Volumen (>14L), aber geringer als das Gesamtkörperwasser ist.

Metabolismus

Alitretinoin wird durch die CYP2C9-, CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einem AUC-Wert im Bereich von >70% des AUC-Werts der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden.

Es wurden keine konsistenten zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) bei der Pharmakokinetik von Alitretinoin oder dessen gemessenen Metaboliten beobachtet.

Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.

Elimination

Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.

Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen gemessenen Metaboliten in speziellen Patientengruppen (Adipositas, Geschlecht, Alter und Niereninsuffizienz) wurde in einer Studie mit 32 Patienten mit mässigem bis schwerem chronischem Handekzem untersucht, die 12 bis 24 Wochen lang mit Alitretinoin behandelt wurden. Die Analysen zeigten Folgendes:

Adipositas

Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den AUC- und Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin

Ältere Patienten

Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik in älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4‑oxo-Alitretinoin zu bestehen.

Ein longitudinales Dosisreaktionsmodell aus Studien zur klinischen Wirksamkeit zeigt, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprechen und eine geringere Rezidivwahrscheinlichkeit aufweisen, während jedoch bei ihnen die Wahr­scheinlich­keit erhöht ist, nach 12 bis 16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.

Niereninsuffizienz

Zu Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor; bei leichter Niereninsuffizienz zeigt sich jedoch kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin, wobei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) einen durchschnittlichen AUC-Wert von 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg, aufwiesen. Cmax und AUC(0-tau) von 4‑oxo‑Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).

Zu Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine ausreichenden Studiendaten vor.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.

Chronische Toxizität

Alitretinoin war an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet worden. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg waren an beide Spezies verabreicht worden. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig und für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.

Teratogenität

Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.

Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Fertilität

Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie im Mensch erreicht wurden.

Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Testes beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.

Mutagenität

Alitretinoin hat sich weder in In-vitro- noch in In-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.

Karzinogenität

Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potential festgestellt wurde.

Phototoxizität

Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Toctino darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Zum Schutz vor Licht die Blister in der Faltschachtel aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58711 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee.

Stand der Information

Oktober 2015.

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