Zithromax Uno Gran 2 G/60ml F Susp Retard 60 Ml

Zithromax Uno Gran 2 G/60ml F Susp Retard 60 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

a. Wirkstoff: Azithromycinum (ut A. dihydricum).

b. Hilfsstoffe: Glyceroli dibehenas, poloxamera, natrii phosphas anhydricum, magnesii hydroxidum, hydroxypropylcellulosum, xanthani gummi, silica colloidalis anhydricum, saccharum, titanii dioxidum, Aromatica: Aroma cerasi artificiale, aroma bananae artificiale, Vanillinum, Ethylvanillinum.

Hinweis für Diabetiker

Der Zuckergehalt der Suspension muss berücksichtigt werden, wenn Zithromax Uno Suspension für Diabetiker verschrieben wird. Die zubereitete Suspension enthält 19.36 g Saccharose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Die mit Wasser zubereitete Suspension ist eine weisse Flüssigkeit mit Früchtegeschmack, die sich beim Trinken körnig anfühlt.

Jede Flasche zubereiteter Suspension enthält 2.0 g Azithromycin (ut A. dihydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zithromax Uno ist angezeigt zur Behandlung folgender milder bis mittelschwerer Infektionen der Atemwege, sofern sie durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind und sich für eine orale Therapie eignen:

  • Akute bakterielle Sinusitis verursacht durch Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae.
  • Ambulant erworbene Pneumonie verursacht durch Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae oder Streptococcus pneumoniae.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Zithromax Uno sollte nüchtern, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit, eingenommen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 2.0 g Azithromycin als Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe als Einzeldosis (entspricht 1 Flasche Zithromax Uno).

Im unwahrscheinlichen Fall, dass der Patient innerhalb von 5 Minuten nach Einnahme von Zithromax Uno erbricht, sollte eine zweite Dosis eingenommen werden.

Erbricht der Patient nach 5-60 Minuten nach Einnahme, sollte eine alternative antibiotische Therapie in Betracht gezogen werden. Weder eine zweite Dosis Zithromax Uno noch eine Alternativtherapie ist gerechtfertigt, wenn das Erbrechen nach 60 Minuten erfolgt bei Patienten mit normaler Magenentleerung.

Kinder unter 16 Jahren

Die Anwendung von Zithromax Uno bei Kindern unter 16 Jahren wird nicht empfohlen. Für diese Patienten steht Zithromax Pulver zur Herstellung einer Suspension zur Verfügung.

Dosierung in speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»). Ältere Patienten sind anfälliger für Torsades de Pointes oder Arrhythmien als jüngere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Zithromax Uno ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder gegen einen anderen Inhaltsstoff von Zithromax Uno.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) sowie dermatologische Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (selten tödlich verlaufend) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.

Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Während der Behandlung mit Zithromax Uno kann es zu Lichtempfindlichkeitsreaktionen kommen. Während mindestens 7 Tagen nach Einnahme von Zithromax Uno sollte deshalb direktes Sonnenlicht gemieden werden.

Lebertoxizität

Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin dar­stellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Auffallende Leberfunktionswerte, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrose und Leberversagen (teilweise mit tödlichem Ausgang) wurden beobachtet. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Symptome einer Hepatitis auftreten.

Superinfektion

Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö

Die Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Azithromycin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Ergotamin-Derivate

Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin‑Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid‑Derivat verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:

  • Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung
  • Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone
  • Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
  • Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz
  • Älteren Patienten welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach Gabe von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftsrate festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Diabetes

Zithromax Uno (entspricht 60 ml zubereiteter Suspension) enthält 19.36 g Saccharose. Dieses Arzneimittel ist daher ungeeignet für Personen mit hereditären Fructoseintoleranz sowie bei Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel.

Zithromax Uno (entspricht 60 ml zubereiteter Suspension) enthält 148 mg Natrium.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine QT-Verlängerung auslösen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antacida

Die gleichzeitige Einnahme von Zithromax Uno und einer 20 ml Einmaldosis eines mineralischen Antazidums hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Azithromycin.

In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von unretardiertem Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.

Alle anderen Interaktionsstudien wurden mit unretardiertem Azithromycin (Dosierung zwischen 500 und 1200 mg) durchgeführt:

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P450

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2)

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/ml (834-1698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/ml (1378-2228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-∞ von Ciclosporin 4922 ng/ml•h (2632-6824 ng/ml•h) bzw. 11616 ng/ml•h (9138-14486 ng/ml•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/ml•h (4742-7300 ng/ml•h) bzw. 11557 ng/ml•h (8672-15078 ng/ml•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin‑Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Statine

Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.

Orale Antikoagulantien

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.

Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen im Serum berücksichtigt werden.

Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.

Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktions­studie = Keine Dosierungs­empfehlung

Dosierung von Azithromycin in der Interaktions­studie = Keine Dosierungs­empfehlung

N

Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharma­kokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90% CI);

Keine Auswirkung = 1.00

Mittlere Cmax

Mittlere AUC

Atorvastatin

10 mg/Tag × 8 Tage

500 mg/Tag p.o. an den Tagen 6-8

12

0.83(0.63-1.08)

1.01(0.81-1.25)

Carbamazepin

200 mg/Tag × 2 Tage, danach 200 mg BID × 18 Tage

500 mg/Tag p.o. an den Tagen

16-18

7

0.97(0.88-1.06)

0.96(0.88-1.06)

Cetirizin

20 mg/Tag × 11 Tage

500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 8-11

14

1.03(0.93-1.14)

1.02(0.92-1.13)

Didanosin

200 mg p.o. BID × 21 Tage

1200 mg/Tag p.o. an den Tagen 8-21

6

1.44(0.85-2.43)

1.14(0.83-1.57)

Efavirenz

400 mg/Tag × 7 Tage

600 mg p.o. am 7. Tag

14

1.04*

0.95*

Fluconazol

200 mg p.o. Einmaldosis

1200 mg p.o. Einmaldosis

18

1.04(0.98-1.11)

1.01(0.97-1.05)

Indinavir

800 mg TID × 5 Tage

1200 mg p.o. am 5. Tag

18

0.96(0.86-1.08)

0.90(0.81-1.00)

Midazolam

15 mg p.o. am 3. Tag

500 mg/Tag p.o. × 3 Tage

12

1.27(0.89 -1.81)

1.26(1.01-1.56)

Nelfinavir

750 mg TID × 11 Tage

1200 mg p.o. am 9. Tag

14

0.90(0.81-1.01)

0.85(0.78-0.93)

Rifabutin

300 mg/Tag × 10 Tage

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 2-10

6

NAs. Fussnote.

Sildenafil

100 mg an den Tagen 1 und 4

500 mg/Tag p.o. × 3 Tage

12

1.16(0.86-1.57)

0.92(0.75-1.12)

Theophyllin

4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25

500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/Tag an den Tagen 8-11

10

1.19(1.02-1.40)

1.02(0.86-1.22)

Theophyllin

300 mg p.o. BID × 15 Tage

500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 7-11

8

1.09(0.92-1.29)

1.08(0.89-1.31)

Triazolam

0.125 mg am 2. Tag

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag am 2. Tag

12

1.06*

1.02*

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

160 mg/800 mg/Tag p.o. × 7 Tage

1200 mg p.o. am 7. Tag

12

0.85(0.75-0.97)/ 0.90(0.78-1.03)

0.87(0.80-0.95)/ 0.96(0.88 1.03)

Zidovudin

500 mg/Tag p.o. × 21 Tage

600 mg/Tag p.o. × 14 Tage

5

1.12(0.42-3.02)

0.94(0.52-1.70)

Zidovudin

500 mg/Tag p.o. × 21 Tage

1200 mg/Tag p.o. × 14 Tage

4

1.31(0.43-3.97)

1.30(0.69-2.43)

NA – Not Available

* – 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutinkonzentrationen einen halben Tag nach der letzten Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. bei 71 ng/mL bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.

Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/106 Zellen × h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Tabelle 2

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktions­studie = Keine Dosierungs­empfehlung

Dosierung von Azithromycin in der Interaktions­studie

= Keine Dosierungs­empfehlung

N

Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmako­kinetischen Parameter von Azithromycin (90%CI);

Keine Auswirkung = 1.00

Mittlere Cmax

Mittlere AUC

Efavirenz

400 mg/Tag × 7 Tage

600 mg p.o. am 7. Tag

14

1.22(1.04-1.42)

0.92*

Fluconazol

200 mg p.o. Einzeldosis

1200 mg p.o. Einzeldosis

18

0.82(0.66-1.02)

1.07(0.94-1.22)

Nelfinavir

750 mg TID × 11 Tage

1200 mg p.o. am 9. Tag

14

2.36(1.77-3.15)

2.12(1.80-2.50)

Rifabutin

300 mg/Tag × 10 Tage

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/Tag an den Tagen 2-10

6

NAs. Fussnote.

NA – Not Available

* – 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithromycinkonzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva

Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax, Tmax) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierten Studien. Nachdem tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, darf Azithromycin in der Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn dies klar notwendig ist.

Azithromycin geht bei Menschen in die Muttermilch über. Es existieren jedoch keine adäquat und zuverlässig kontrollierte Studien bei stillenden Frauen, welche die Pharmakokinetik des Übergangs von Azithromycin in die Muttermilch beschreiben. Daher soll Zithromax Uno bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zithromax Uno kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Bei Auftreten von potentiellen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Folgende wurde bei Erwachsenen in klinischen Studien mit Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe berichtet:

Die im Folgenden beschriebenen Daten beruhen auf der Exposition von 1292 erwachsenen Patienten gegenüber Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe in Phase III-Studien. Die untersuchten Patienten litten an einer akuten bakteriellen Exazerbation einer chronischen Bronchitis, akuter bakterieller Sinusitis, ambulant erworbener Pneumonie oder Pharyngitis/Tonsillitis.

Insgesamt bestanden die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten, die eine Einzeldosis von 2 g Azithromycin Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension mit verzögerter Wirkstofffreigabe erhielten, in Diarrhö (10.9%), Übelkeit (4%), Bauchschmerzen (3%), Kopfschmerzen (1%) und Erbrechen (1%). Die Inzidenz gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen betrug 17% unter Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe und 10% für die gepoolten Vergleichssubstanzen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Gelegentlich: Pneumonie, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis, respiratorische Funktionsstörungen, Rhinitis, vaginale Infektionen, orale Candidosen.

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.

Immunsystem

Selten: Anaphylaxis (selten tödlich verlaufend), Angioödem (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie, Benommenheit, Geschmacksstörungen.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Ohr und Innenohr

Selten: Schwindel, Ohrenschmerzen.

Herz

Selten: Herzklopfen.

Gefässe

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Epistaxis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (10.9%).

Häufig: Übelkeit, abdominelle Beschwerden, Erbrechen.

Gelegentlich: Dysphagie, abdominale Distension, Mundtrockenheit, Aufstossen, Mundulzera, übermässige Speichelsekretion, weicher Stuhl, Blähungen, Verdauungsstörungen, Gastritis, Verstopfung.

Haut

Gelegentlich: Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrose, Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen.

Niere und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Nierenschmerzen.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Metrorrhagie, Funktionsstörungen der Hoden.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Schmerzen, Fieber, Unwohlsein, Kraftlosigkeit, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: reduzierte Lymphozytenzahl, erhöhte Eosinophilenzahl, reduzierter Bicarbonatwert.

Gelegentlich: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhter Serum-Harnstoffspiegel, erhöhter Kreatininwert, veränderter Kaliumspiegel.

Labor

Bei Probanden mit normalen Ausgangswerten wurden in klinischen Studien mit Zithromax Uno folgende klinisch signifikante Veränderungen der Laborwerte (unabhängig von einem Kausalzusammenhang) beobachtet:

  • mit einer Inzidenz ≥1%: Erhöhte Basophilenzahl, erhöhte Eosinophilenzahl, erhöhte Monozytenzahl und erhöhte Neutrophilenzahl; reduzierter Bikarbonatwert; veränderte Lymphozyten (Reizformen).
  • mit einer Inzidenz <1%: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhter Bikarbonatwert, erhöhtes Bilirubin, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel, erhöhter Chloridspiegel, erhöhter Kreatininwert, erhöhter Glucosewert und erhöhte Thrombozytenzahl; erniedrigter Hämatokrit; veränderter Kalium- und Natriumspiegel sowie veränderte Leukozytenzahl.

Bei einigen Fällen ist eine Nachuntersuchung durchgeführt worden. Diese ergab, dass die Veränderungen der Laborwerte reversibel zu sein scheinen.

Verletzung und Vergiftung: Postprozedurale Komplikationen

Gelegentlich: Postprozedurale Komplikationen (diverse Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen).

Die Klinischen Erfahrungen mit Zithromax Uno sind noch sehr begrenzt, es muss auch mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gerechnet werden, die nach Einnahme von anderen galenischen Zubereitungen von Azithromycin beobachtet wurden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen von Zithromax aufgelistet:

Infektionen

Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Nervosität.

Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Nervensystem

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.

Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypästhesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.

Ohr und Innenohr

Selten: Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herz

Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhö (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen.

Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Haut

Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Selten: Arthralgien.

Niere und Harnwege

Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Labor

Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Häufigkeit nicht bekannt: Taubheit, Beeinträchtigung des Gehörs, Tinnitus, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Myasthenia gravis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Erfahrung mit Azithromycin hat gezeigt, dass bei höheren als den empfohlenen Dosierungen Nebenwirkungen auftreten, die ähnlich sind wie bei einer therapeutischen Dosis. Bei Überdosierung sind gegebenenfalls allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01FA10

Wirkungsmechanismus

Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.

Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50S-Ribosomenuntereinheit. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50S-Ribosomenuntereinheit.

Pharmakodynamik

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1000 mg bzw.1500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1000 bzw. 1500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegenüber Makroliden, wie z.B. Azithromycin, beruht vor allem auf zwei Mechanismen: zum einen der molekularen Veränderung der rRNA-Zielstruktur (meist durch Methylierung der 23S-rRNA) und zum anderen dem aktiven Efflux. Das Auftreten dieser Resistenzmechanismen variiert von Spezies zu Spezies und innerhalb einer Spezies variiert die Häufigkeit der Resistenz abhängig vom geografischen Standort.

Die Resistenzdaten des Schweizerischen Zentrums für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) für die Jahre 2010 bis 2012 sind in der Tabelle 1 aufgeführt, wobei sich die Angaben spezifisch auf Azithromycin* oder auf die Gruppe der Makrolide** (Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Josamycin und Roxithromycin) beziehen.

Tabelle 1: Azithromycin* bzw. Makrolid**-Empfindlichkeit der Keime Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) in den Jahren 2010 bis 2012.

Staphylococcus aureus**Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent**Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich**
Jahr%N%N%N
201085.32325131.6222091.120703
201185.32355633.3221390.720992
201285.22239238.1207990.119910
Staphylococcus saprophticus**Haemophilus influenzae*Streptococcus pneumoniae**
Jahr%N%N%N
201058.543197.578784.32281
201157.354193.868284.22322
201259.55707755382

1968

Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich**Streptococcus pneumoniae, Penicillin-empfindlich**
Jahr%N%N
201036.318290.61777
201138.016690.61720
201235.315389.91383

Quelle anresis.ch

Breakpoints

Methode zur Bestimmung der In-vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin

Untersuchungen auf Empfindlichkeit können unter Verwendung von standardisierten Laborverfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert sind. Dazu gehören Dilutionsverfahren (MHK-Ermittlung) und Testblättchen-Empfindlichkeitsverfahren.

Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die In-vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.

EUCAST-Empfindlichkeits-Breakpoints für Azithromycin

MHK (mg/l)

Empfindlich

Resistent

Staphylococcus Spezies

≤1

>2

Streptococcus pneumoniae

≤0.25

>0.5

β-hämolysierende Streptokokken a

≤0.25

>0.5

Haemophilus influenzae

≤0.12

>4

Moraxella catarrhalis

≤0.25

>0.5

Neisseria gonorrhoeae

≤0.25

>0.5

a Umfasst die Gruppen A, B, C, G

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

MHK = minimale Hemmkonzentration.

Quelle: EUCAST-Website

Antibakterielles Spektrum:

Im Folgenden wird die Empfindlichkeit bakterieller Spezies gegenüber Azithromycin angegeben.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheint.

Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe B. Eine Abnahme in der Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.

Zu den Organismen, die im Allgemeinen empfindlich gegenüber Azithromycin sind, zählen:

Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus Viridans-Gruppe.

Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).

Aerobe und fakultativ gramnegative Bakterien: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* und Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.

Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.

Andere bakterielle Spezies: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum und Ureaplasma urealyticum.

Mit HIV-Infektionen assoziierte opportunistische Pathogene: MAC* und die eukaryontischen Mikroorganismen Pneumocystis jirovecii und Toxoplasma gondii.

* Die Wirksamkeit von Azithromycin gegen die angegebenen Spezies wurde in klinischen Studien gezeigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist eine Darreichungsform, die Azithromycin langsam im Dünndarm freisetzt. Daten aus separaten pharmakokinetischen Studien bei gesunden Erwachsenen zeigen, dass höhere Spitzenkonzentrationen im Serum (Cmax) und eine höhere systemische Exposition (AUC) von Azithromycin am Tag der Dosierung nach einer Einzel­dosis Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe erreicht werden als bei konventionellen, unretardierten Darreichungsformen.

Im Vergleich zu Azithromycin Sachet Formulierung beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe 83% und die Spitzenserumkonzentrationen werden ca. 2.5 Stunden später erreicht.

Nach Einnahme von Azithromycin-Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe durch gesunde Probanden nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit waren die Spitzenserumkonzentrationen und die systemische Exposition erhöht (115% bzw. 23%). Bei Verabreichung an gesunde Probanden nach einer normalen Mahlzeit erhöhten sich die Spitzenserumkonzentrationen um 119%, aber es zeigte sich kein Einfluss auf die systemische Exposition.

Resultate aus klinischen Studien deuten auf eine bessere Verträglichkeit von Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe bei Verabreichung im nüchternen Zustand hin (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 51% bei 0.02 µg/ml bis 7% bei 2 µg/ml. Nach oraler Verabreichung verteilt sich Azithromycin im gesamten Organismus mit einem Verteilungsvolumen von 31.1 l/kg im Steady State.

Die Konzentrationen von Azithromycin sind im Gewebe höher als in Plasma und Serum. Die starke Verteilung von Arzneimitteln im Gewebe kann für die klinische Wirksamkeit wichtig sein. Die antibiotische Wirkung von Azithromycin hängt vom pH-Wert ab und scheint bei einem geringeren pH-Wert reduziert zu sein. Daher sollten hohe Gewebekonzentrationen nicht quantitativ mit der klinischen Wirksamkeit in Beziehung gebracht werden.

Metabolismus

Der überwiegende Teil des systemisch vorhandenen Azithromycin wird unverändert über die Galle ausgeschieden (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N‑Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind. In vitro und in vivo Studien zur Bestimmung des Metabolismus von Zithromax Uno wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Nach einer Dosis von 2.0 g Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe verringerten sich die Konzentrationen von Azithromycin im Serum polyphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 59 Stunden. Es wird angenommen, dass die verlängerte terminale Halbwertszeit auf ein grösseres Verteilungsvolumen zurückzuführen ist.

Azithromycin wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. Im Laufe einer Woche, werden ca. 6% der verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g unretardiertem Azythromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10 bis 80 ml/min). Statistisch signifikante Unterschiede von AUC 0-120 (8.8 mcg × h/ml vs. 11.7 mcg × h/ml), Cmax (1.0 mcg/ml vs. 1.6 mcg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg) wurden zwischen der Gruppe mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) und der Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter (Child Pugh Klasse A) bis mässiger (Child Pugh Klasse B) Leberinsuffizienz ergab sich kein deutlicher Unterschied der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Nierenclearance von Azithromycin scheint bei diesen Patienten erhöht zu sein, wohl um die verminderte Leberclearance zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe von Zithromax Uno (verzögerte Wirkstofffreigabe) ist in geriatrischen Patienten nicht untersucht worden. Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5‑tägiger Azithromycineinnahme mit Immediate Release Darreichungsformen (500 mg am ersten Tag, 250 mg an den folgenden 4 Tagen) die AUC‑Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax‑Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD50 liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen die Konzentrationen bei beiden Spezies überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen die Azithromycin-Konzentrationen nach 100 Dosierungen nur ¼ bis ½ der Werte, die nach kontinuierlicher Behandlung über den gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.

Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrösserte Vakuolen dar, die ein lamellenartig angeordnetes Muster von Myelinkörpern beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen Geweben gefunden, die untersucht worden sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig, und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/Tag (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/Tag (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/Tag die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Reproduktiostoxizität

Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/Tag, nicht jedoch von 10 mg/kg/Tag) eine geringfügige Verminderung der Fertilität verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/Tag nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

Mutagenität

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Zithromax Uno darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

Unterhalb 30 °C, in der Originalpackung, dicht verschlossen und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Zubereitete Suspension

Die zubereitete Suspension ist während 12 Stunden stabil und sollte unterhalb 30 °C aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Herstellung der Zithromax Uno Suspension:

  1. Leicht an der Flasche klopfen, um das Granulat aufzulockern.
  2. Flasche bis zur Markierung auf der Etikette mit Wasser füllen (= 60 ml Wasser).
  3. Kappe wieder aufsetzen
  4. Gut schütteln
  5. Unmittelbar vor der Anwendung gut schütteln
  6. Den gesamten Inhalt der Flasche trinken.

Die fertig zubereitete Suspension ist innerhalb von 12 Stunden anzuwenden.

Zulassungsnummer

57524 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2015.

LLD V010

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