Afinitor Tabl 5 Mg 30 Stk

Afinitor Tabl 5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Everolimus.

Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 2.5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «LCL» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabletten zu 5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «5» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabletten zu 10 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «UHE» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Exemestan zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor positivem, HER 2 negativem Brustkrebs nach Versagen einer Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol.

Behandlung von

  • Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten, gut oder mässig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs.
  • Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Behandlung mit Afinitor ist durch einen in der Anwendung von Krebsbehandlungen erfahrenen Arzt vorzunehmen.

Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne Mahlzeit (s. «Pharmakokinetik»).

Afinitor Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine untragbare Toxizität auftritt.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.

Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

  • Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
  • Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Afinitor in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Afinitor kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Afinitor abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Afinitor wird für die Anwendung bei pädiatrischen Krebspatienten nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  • Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
  • Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
  • Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
  • Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht-infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (siehe «Infektionen»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Afinitor ohne Dosisänderung fortführen.

Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Afinitor wieder begonnen werden.

Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 ist die Behandlung mit Afinitor bis zur Besserung auf weniger oder gleich Grad 1 zu unterbrechen. Abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten kann die Behandlung mit Afinitior mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Afinitor abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein.

Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.

Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet.

Infektionen

Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.

Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Afinitor sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung oder das Absetzen von Afinitor in Erwägung gezogen werden. Falls während der Behandlung mit Afinitor eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, sollte Afinitor umgehend und endgültig abgesetzt und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie behandelt werden.

Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).

Angioödem bei Monotherapie sowie gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)

Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein fünffach erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) gegenüber einer Monotherapie mit Afinitor alleine (annähernd 3% bzw. 0.6%).

Ereignisse von Nierenversagen

Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Afinitor behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Labortests und Überwachung»).

Orale Ulzerationen

Mundulzera, Stomatitis und orale Mukositis wurden bei Patienten unter Afinitor beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen wird eine topische Behandlung empfohlen, wobei alkohol-, peroxid-, jod- und thymianhaltige Mundspülungen vermieden werden sollten, da sie den Zustand verschlechtern können. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.

Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Afinitor wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyceridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor erreicht werden.

Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie) wurde bei Patienten unter Afinitor berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyceride vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.

Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Afinitor kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).

Impfungen

Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (s. «Interaktionen»).

Laktose

Patienten mit seltenen erblich bedingten Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit, einem Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:

Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.

Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und PgP-Inhibitoren bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Afinitor-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.

Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:

  • Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
  • Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
  • Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).

Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.

Die Anwesenheit bzw. Abwesenheit von Substraten von CYP3A4 und/oder PgP bei der Verabreichung von Everolimus verursachte keine erkennbaren Unterschiede der Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit Tagesdosen von 10 mg oder 5 mg.

Die gleichzeitige Verabreichung schwacher Inhibitoren von CYP3A4 mit oder ohne PgP-Inhibitoren hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit dem Regime 10 mg oder 5 mg täglich.

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:

Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen senken.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.

Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum),

Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:

Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Afinitor und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.

In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.

Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t1/2 von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.

Impfungen

Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Afinitor weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Afinitor zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Afinitor bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Afinitor sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Männliche Patienten, die Afinitor einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über. Deshalb sollten Frauen, die mit Afinitor behandelt werden, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode während der Behandlung mit Afinitor und bis 8 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Afinitor Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten zur Sicherheit bei Patienten, die mit Afinitor (N = 1175) behandelt wurden. Untersucht wurde die Wirkung von Afinitor in vier randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-vergleichenden, kontrollierten Phase-III-Studien, die als Basis für die aufgelisteten Indikationen dienen (s. Tabelle 1).

Tabelle 1: Gepoolte Sicherheitsdaten der Onkologiestudien mit Afinitor

Indikation

Studienname

Aktiver Behandlungsarm

Vergleichs- oder Kontrollarm

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

RECORD-1 (C2240)

Everolimus,N = 274

Placebo,N = 137

Neuroendokrine Tumore – Pankreas

RADIANT-3 (C2324)

Everolimus,N = 204

Placebo,N = 203

Neuroendocrine Tumors – Gastrointestinal, Lunge

RADIANT-2 (C2325)

Everolimus+Octreotid,N = 215

Placebo+Octreotid,N = 211

ER+ Brustkrebs

BOLERO-2 (Y2301)

Everolimus+ExemestanN = 482

Placebo+Exemestan,N = 238

Die am häufigsten registrierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der kontrollierten Phase-III Studien stammen, sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Rash, Müdigkeit, Diarrhoe, Übelkeit, verminderter Appetit, Infektionen, Anämie, Dysgeusia, Pneumonitis, Gewichtsabnahme, periphere Oedeme, Asthenie, Epistaxis, Pruritus, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hyperglykämie, Husten, Hypercholesterolämie, Thrombocytopenie und Dyspnoe.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3-4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und vom Prüfarzt als im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet) waren Stomatitis, Hyperglykämie, Anämie, Müdigkeit, Infektionen, Pneumonitis, Diarrhoe, Thrombocytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Hypophosphatämie, Asthenie, AST erhöht, ALT erhöht und Rash.

Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeitsklassen behandlungsbedingter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten Daten, die in der doppelblinden Behandlungsphase der oben genannten kontrollierten Phase-III-Studien berichtet wurden.

Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionena (18%)

In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämie (17%), Thrombocytopenie (11%)

Häufig:

Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie

Gelegentlich

Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Hypersensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit (inkl. Anorexie) (19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (11%)

Häufig

erhöhte Triglyzeride, Hyperlipidämie, vermindertes Phosphat, Diabetes mellitus, vermindertes Kalium, Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%)

Gelegentlich

Ageusie

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis, Ödeme der Augenlider

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Herzinsuffizienz

Gefässerkrankungen

Häufig

Hypertonie, Blutungenb

Gelegentlich

Tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonal-alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (16%), Nasenbluten (12%), Husten (11%), Dyspnoe (10%)

Gelegentlich

Hämoptysis (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Stomatitisd (63%), Diarrhoe (24%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%)

Häufig

Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mundschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Hautausschlag (36%), Pruritus (12%)

Häufig

trockene Haut, Nagelveränderungen, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome

Selten

Angioödem

Muskelskelettsystem

Häufig

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Nierenversagen

Gelegentlich

Häufigeres Wasserlassen während des Tages, Proteinurie, akutes Nierenversagen

Reproduktionssystem und Brust

Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Afinitor eingeschränkt sein («s. Präklinische Daten»).

Gelegentlich

Es wurden menstruelle Unregelmässigkeitenf, sekundäre Amenorrhoe und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierendens Hormons (FSH) bei Frauenf beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit (27%), peripheres Ödem (13%), Asthenie (13%)

Häufig

Pyrexie, Entzündung der Mukosa

Gelegentlich

Nicht-kardialer Brustschmerz, Verzögerte Wundheilung

Untersuchungen

Sehr häufig

Gewichtsverlust (13%)

Häufig

Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhter Blutkreatininwert

a umfasst alle Reaktionen unter «Infektionen und Infestationen» einschliesslich häufig: Pneumonie und gelegentlich: Herpes zoster, Sepsis und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Aspergillose, Candidiasis und Hepatitis B)

b einschliesslich verschiedene, nicht einzeln aufgelistete Blutungsereignisse

c einschliesslich sehr häufig: Pneumonitis und häufig: interstitielle Lungenkrankheit, Lungeninfiltration; gelegentlich: Alveolitis, pulmonale alveolare Blutung, und pulmonale Toxizität

d einschliesslich sehr häufig: Stomatitis; häufig: aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera; gelegentlich: Glossitis, Glossodynie

e berichtet als palmar-plantares Erythrodysaesthesie-Syndrom

f Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit

Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse

In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Weiterhin wurde über Amenorrhoe berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überdosierung

In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE10

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade.

Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört. Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.

Everolimus in Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierenden Mammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.

In Brustkrebszellen kann die Resistenz gegenüber Aromataseinhibitoren infolge der Aktivierung von AKT mittels Koadministration von Everolimus rückgängig gemacht werden.

Klinische Studien

Brustkrebs

BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival, OS), Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.

Die finale Analyse der PFS zeigte für Everolimus + Exemestan einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen gegenüber Placebo + Exemestan in Form einer 2.5-fachen Verlängerung des medianen PFS (Median: 7.82 Monate gegenüber 3.19 Monaten, HR 0.45; 95% KI: 0.38, 0.54, p-Wert <0.0001).

Die Analyse durch das unabhängige zentrale Review zeigte eine 2.7-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate gegenüber 4.14 Monaten, HR 0.38; 95% KI: 0.31, 0.48; p-Wert <0.0001).

Zum Zeitpunkt der Schluss-Analyse der Daten für das OS, als 55.1% der Patienten der Everolismusgruppe und 59.8% der Patienten der Kontrollgruppe gestorben waren, betrug die mediane Dauer des OS 31 Monate für Everolismus + Exemestan gegenüber 26.6 Monaten für Plazebo + Exemestan (HR = 0.89; 95% KI: 0.73, 1.10; p-Wert = 0.1426).

Der geschätzte Effekt der Behandlung auf das progressionsfreie Überleben wurde durch die vorab geplanten Subgruppenanalysen des PFS gemäss der Beurteilung durch den Untersucher bestätigt. Für alle analysierten Subgruppen konnte unter der Behandlung mit Everolimus + Exemestan ein positiver Behandlungseffekt gezeigt werden, wobei die Hazard Ratios gegenüber der Behandlung mit Placebo + Exemestan zwischen 0.25 und 0.62 lagen.

Die Subgruppenanalysen zeigten einen homogenen und konsistenten Behandlungseffekt über die wesentlichen demografischen und prognostischen Subgruppen hinweg, der unabhängig von der Sensitivität gegenüber vorgängigen hormonellen Therapien und vom Vorliegen viszeraler Metastasen war.

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs

RADIANT‑3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p <0.0001) (siehe Tabelle 2).

In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.

Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Afinitor erhalten.

Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.

Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).

Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI)

Hazard Ratio (95%-KI)

p-Wertb

n = 410

Afinitorn = 207

Placebon = 203

Radiologische Beurteilung durch den Prüfer

11.04(8.41-13.86)

4.60(3.06-5.39)

0.35(0.27-0.45)

<0.0001

Unabhängige radiologische Beurteilunga

11.40(10.84-14.75)

5.39(4.34-5.55)

0.34(0.26-0.44)

<0.0001

a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung

b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test

Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Afinitor 34.2% im Vergleich zu 8.9% unter Placebo.

Die objektive Ansprechrate gemäss Beurteilung durch den Prüfer betrug im Everolimus-Arm 4.8% im Vergleich zu 2.0% im Placebo-Arm.

Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolismus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Afinitor (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.

Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Afinitor- (n=277) oder Placeboarm (n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).

Afinitor war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Resultate des progressionsfreien Überlebens

Population

n

Afinitorn=277

Placebon=139

Hazard Ratio (95% CI)

p-Wert

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)

Primäranalyse

Alle (verblindeter unabhängiger zentraler Review)

416

4.9(4.0 bis 5.5)

1.9(1.8 bis 1.9)

0.33(0.25 bis 0.43)

<0.001a

a Stratifizierter Log-Rank-Test

Die 6-Monats-Werte des progressionsfreien Überlebens betrugen 36% für Afinitor im Vergleich zu 9% für Placebo.

Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Afinitor und bei keinem unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der Afinitor-Behandlungsgruppe).

Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Gabe von Afinitor Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. Cmax ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist Cmax geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.

Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.

Distribution

Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig und beträgt 17% bis 73%. Die Menge Everolimus im Plasma ist ungefähr 20% bei Blutkonzentrationen, die bei Krebspatienten unter Afinitor 10 mg/Tag beobachtet wurden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%.

Metabolismus

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente im humanen Blut. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus wurden im Blut erkannt, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch in Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass überwiegend die Muttersubstanz zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus beiträgt.

Elimination

Es wurden keine spezifischen Eliminationsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Daten von Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Faeces gefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Afinitor wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Afinitor Tabletten an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.

In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus war durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/Min.) nicht beeinflusst.

Pädiatrische Patienten

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Everolimus-Clearance (CL/F: Bereich 4.5-54.7 Liter/Stunde) gefunden.

Ethnizität

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt um 20% höher.

Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen

Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen Cmin von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen Cmin-Werten vollständig.

Präklinische Daten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.

Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24 h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.

Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 3.9- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Nicht in Reich- und Sichtweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

59174 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

April 2016.

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