Vimpat Filmtabl 150 Mg 56 Stk

Vimpat Filmtabl 150 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lacosamid.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten

Tablettenkern (alle Stärken): mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, kolloidales Silikondioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat.

Tablettenhülle (alle Stärken): Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Talk, Titandioxid (E171) und

50 mg Tablette: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Indigocarmin Aluminiumlack (E132).

100 mg Tablette: gelbes Eisenoxid (E172)

150 mg Tablette: gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172)

200 mg Tablette: Indigocarmin Aluminiumlack (E132).

Sirup

Glyzerol (E422), Carmellose-Natrium, Sorbitol (E420), Polyethylenglykol, Natriumchlorid, Zitronensäure, Acesulfam-Kalium (E950), Conserv.: Natriummethyl-p-hydroxybenzoat (E219), Propylenglykol, Maltol, Arom.: Vanillin, Aspartam, Erdbeergeschmack und überdeckendes Aroma, Wasser.

Infusionslösung (iv)

Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

50 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 50 mg Lacosamid.

100 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 100 mg Lacosamid.

150 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 150 mg Lacosamid.

200 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 200 mg Lacosamid.

Sirup

1 ml Sirup enthält 10 mg Lacosamid.

Infusionslösung (200 mg/20 ml)

1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Lacosamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vimpat ist als Zusatztherapie zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.

Bei Patienten >65 Jahre (N= 16) liegen nur limitierte Erfahrungen vor.

Verabreichung durch Ärztinnen und Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien.

Dosierung/Anwendung

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.

Die Behandlung mit Lacosamid kann auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit zweimal täglich 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden.

Mit einer Aufsättigungsdosis kann bei Patienten in Situationen begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-state-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung unter Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von insbesondere zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 400 mg (200 mg zweimal täglich).

Behandlungsabbruch

Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Vimpat wird in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).

Art der Anwendung

Vimpat muss zweimal täglich eingenommen werden.

Die Behandlung mit Vimpat kann entweder oral oder intravenös eingeleitet werden.

Vimpat Infusionslösung bietet eine Alternative bei Patienten, bei denen die orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.

Vimpat kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Sirup

Ein Messbecher mit 50 mg-Graduierungseinheiten (50 mg = 5 ml) ist dem Sirup beigelegt.

Infusionslösung

Die Infusionslösung wird zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 bis 60 Minuten angewendet. Vimpat Infusionslösung kann ohne weitere Verdünnung intravenös angewendet werden. Die Umstellung von intravenöser auf orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Gesamttagesdosis und die zweimal tägliche Anwendung beibehalten werden sollte.

Mit der zweimal täglichen Infusion von Vimpat liegen nur begrenzte Erfahrungen bis zu 5 Tagen vor.

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosistitration mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen(>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr ≤30 ml/min) oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird eine maximale Erhaltungdosis von 250 mg/Tag empfohlen.

Falls eine Aufsättigungsdosis angezeigt ist, sollte in der ersten Woche eine Initialdosis von 100 mg gefolgt von zweimal täglich 50 mg angewendet werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50% der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hämodialyse empfohlen.

Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium ist aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung sowie Akkumulation eines Metaboliten (mit keiner bekannten pharmakologischen Aktivität) besondere Vorsicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 300 mg pro Tag empfohlen.

Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Berücksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen da höheren Konzentrationen von Lacosamide in Plasma bei solchen Patienten zu erwarten sind. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht und eine Therapie mit Lacosamid wird somit bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren):

Bei älteren Patienten ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Bei älteren Patienten mit Epilepsie liegen zu Lacosamid nur eingeschränkte Erfahrungen vor (N= 16). Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu bedenken (siehe hierzu den obigen Absatz «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» und Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Kinder und Jugendliche:

Vimpat wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Bekannter atrioventrikulärer (AV-)Block 2. oder 3. Grades.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwindel und Koordinationsstörungen

Die Behandlung mit Lacosamid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefühl und Koordinationsstörungen in Verbindung gebracht, was die Häufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Stürzen erhöhen kann. Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzrhythmus und Erregungsleitung

In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bekanntermassen Störungen der Erregungsleitung (z.B. atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades) oder eine schwere Herzerkrankung wie Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte vorliegen.

Vorsicht ist besonders geboten bei der Behandlung von älteren Patienten, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen bestehen kann oder wenn Lacosamid in Kombination mit PR-verlängernden Arzneimitteln angewendet wird.

Seit der Markteinführung wurden Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet. In den placebokontrollierten Studien mit Lacosamid bei Epilepsiepatienten trat weder Vorhofflimmern noch -flattern auf. In den offenen Epilepsiestudien und im Rahmen der Post-Marketing Beobachtung wurde jedoch über diese Komplikationen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten die Symptome eines AV-Blocks zweiten oder dritten Grades (z.B. langsamer oder unregelmässiger Puls, Gefühl von Schwindel oder Ohnmacht) sowie die Symptome von Vorhofflimmern und -flattern (z.B. Palpitationen, schneller oder unregelmässiger Puls, Kurzatmigkeit) kennen. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten dieser Symptome ärztlichen Rat einzuholen.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,5fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,5fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,24%.

Patienten und deren Betreuer sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von passiven Todeswünschen, aktiven Suizidgedanken, selbstschädigenden Absichten oder suizidalem Verhalten hingewiesen werden. Patienten und deren Betreuer sollen im Falle des Auftretens derartiger Symptome sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren.

Lacosamid war in dieser Analyse nicht enthalten. Somit ist keine Aussage darüber möglich, ob die Befunde für Lacosamid in identischer Weise zutreffen.

Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Multiorgan-Beteiligung (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein, wie zum Beispiel Eosinophilie, Hepatitis, Nephritis, Lymphadenopathie und/oder Myocarditis. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.

Absetzen der Behandlung

Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Vimpat wird in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).

Reaktionen auf Inhaltstoffe

Vimpat Sirup enthält Natriummethylhydroxybenzoat (E219), das allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen kann. 10 ml Sirup enthalten 1.87 g Sorbitol (E420), was einem Brennwert von 4.86 kcal entspricht. Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollte berücksichtigt werden, dass der Sirup Aspartam (E951) enthält, eine Phenylalaninquelle. 10 ml Sirup enthalten ausserdem 0.62 mmol (oder 14.2 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

10 ml der Vimpat Infusionslösung enthalten 1.3 mmol (oder 29.9 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

Interaktionen

Lacosamid ist mit besonderer Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z.B. Carbamazepin, Lamotrigin, Pregabalin) und bei Patienten, die mit Klasse-I-Antiarrhythmika behandelt werden. In Subgruppenanalysen wurde jedoch bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin oder Lamotrigin kein erhöhtes Risiko für PR-Intervallverlängerungen im Rahmen klinischer Studien identifiziert.

In vitro-Daten

Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass Vimpat ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen aufweist. In-vitro-Studien zeigen, dass Lacosamid in Plasmakonzentrationen, wie sie in klinischen Studien beobachtet wurden, weder die Enzyme CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4 induziert noch CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 2A4/5 inhibiert. Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Lacosamid im Darm nicht vom P-Glykoprotein transportiert wird.

In vivo-Daten

Gemäss klinischen Daten zeigt Lacosamid keine Hemmung oder Induktion von CYP2C19 und CYP3A4.

Weiterhin zeigte eine Interaktionsstudie mit Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Lacosamid und keine hemmende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Omeprazol.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten die systemische Exposition von Lacosamid in moderatem Masse verringern. Daher ist bei Beginn oder beim Absetzen der Behandlung mit solchen Enzyminduktoren mit besonderer Vorsicht vorzugehen.

Antiepileptika

In Interaktionsstudien beeinflusste Lacosamid den Plasmaspiegel von Carbamazepin und Valproinsäure nicht signifikant. Der Lacosamid-Plasmaspiegel wurde durch Carbamazepin oder Valproinsäure nicht beeinflusst.

In placebokontrollierter klinischer Studie in Patienten mit partiellen Anfällen beeinflusste Lacosamid (in allen Dosierungen) die Steady State-Plasmakonzentrationen von Levetirazetam, Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin Monohydroxy-Derivate (MHD), Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Clonazepam und Zonisamid nicht.

Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik ergab, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyminduktoren bekannten Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25% führte.

Orale Kontrazeptiva

In einer Interaktionsstudie wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und den oralen Verhütungsmitteln Ethinylestradiol und Levonorgestrel festgestellt. Der Progesteronspiegel wurde bei gleichzeitiger Anwendung der Arzneimittel nicht beeinflusst.

Weitere Arzneimittel

Interaktionsstudien haben ergeben, dass Lacosamid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat. Es bestehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Metformin.

40 mg Omeprazol einmal täglich erhöhte die AUC von Lacosamid um 19%. Vermutlich hat dieser Effekt keine klinische Relevanz. Lacosamid hatte keinen Einfluss auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Omeprazol.

Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lacosamid hat keinen klinischen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin (in der Schweiz sind keine Arzneimittel mit dem Gerinnungshemmer Warfarin zugelassen).

Zu Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Alkohol liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, ein pharmakodynamischer Effekt kann nicht ausgeschlossen werden.

Lacosamid hat eine geringe Proteinbindung von weniger als 15%. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln infolge einer kompetitiven Verdrängung an den Proteinbindungsstellen gelten daher als unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen: Für alle Antiepileptika wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevölkerung, der bei ca. 3% liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem Masse jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfür verantwortlich sind, wurde nicht geklärt.

Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl für die Mutter als auch den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiken im Zusammenhang mit Lacosamid

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lacosamid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lacosamid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar (wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig übersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Lacosamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten die Exkretion von Lacosamid in die Muttermilch.

Es wird empfohlen, während einer Behandlung mit Lacosamid nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vimpat hat möglicherweise einen geringen bis mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Behandlung mit Vimpat kam es zu Schwindelgefühl und verschwommenem Sehen.

Deshalb sollten Patienten bzw. Patientinnen angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und die Arbeit mit potenziell gefährlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von Vimpat bezüglich der Fähigkeit solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien als Begleittherapie an 1'308 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass bei insgesamt 61,9% der Patienten, die nach Randomisierung mit Lacosamid behandelt wurden, und bei 35,2% der Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Nebenwirkung auftrat. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit und Diplopie. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf ZNS und Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.

Über alle kontrollierten Studien gesehen betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 12,2% in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 1,6% in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.

Die Inzidenz von insbesondere zentral-nervösen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Schwindel kann nach einer Aufsättigungsdosis erhöht sein.

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt, die in klinischen Studien gemeldet wurden. Die Häufigkeit ist dabei folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

SchwindelKopfschmerzen

GleichgewichtsstörungenKoordinationsstörungen GedächtnisstörungenKognitive StörungenAmnesieSomnolenzTremorNystagmusHypoästhesieDysarthrieAufmerksamkeitsstörungParästhesie

Augenerkrankungen

Diplopie

Verschwommen sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

VertigoTinnitus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

ErbrechenVerstopfungBlähungenDyspepsietrockener MundDurchfall

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelspasmen

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

SturzHautverletzungen Prellung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gangstörungen AsthenieErschöpfungReizbarkeitBetrunkenheitsgefühl

Psychiatrische Erkrankungen

DepressionVerwirrtheitSchlaflosigkeit

Die Anwendung von Lacosamid wird mit einer dosisabhängigen Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen, die mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z.B. atrioventrikulärer Block, Synkope, Bradykardie), können möglicherweise auftreten.

AV-Block ersten Grades tritt bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz «gelegentlich» auf (0,7%, 0%, 0,5% bzw. 0% unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). In diesen Studien wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet.

In klinischen Studien ist die Inzidenzrate für Synkopen «gelegentlich» und unterscheidet sich nicht zwischen mit Lacosamid (0,1%) und Placebo (0,3%) behandelten Epilepsiepatienten.

Laborauffälligkeiten

In kontrollierten Studien mit Lacosamid wurden im Rahmen von Leberfunktionstests auffällige Werte beobachtet bei erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika eingenommen haben. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥3fachen des oberen Normalwertes traten bei 0.7% (7/935) der Patienten unter Vimpat und bei 0% (0/356) der Patienten unter Placebo auf.

Intravenöse Verabreichung

Die Nebenwirkungen der intravenösen Verabreichung und der oralen Formulierung sind generell gleich. Bei der intravenösen Verabreichung kam es dennoch zu lokalen Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle (2.5%), Reizungen (1%) und Erythemen (0.5%).

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen aus klinischen Studien, die oben angegeben sind, traten folgende Nebenwirkungen im Verlauf der post-marketing Beobachtung auf. Die Daten sind nicht ausreichend für eine Inzidenzabschätzung in der zu behandelnden Population.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen mit Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.

Psychiatrische Erkrankungen

Euphorie, Suizidversuch und Suizidgedanken, Aggression, Agitation, psychotische Störungen, Schlaflosigkeit, Halluzinationen

Herzerkrankungen:

Bradykardie, atrioventrikulärer Block, Vorhofflimmern und -flattern.

Leber- und Gallenerkrankungen:

abnormer Leberfunktionstest.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Ausschlag, Angioödem, Urtikaria.

Überdosierung

Symptome

In klinischen Studien

Die Art der unerwünschten Wirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die höhere Dosierungen als die therapeutische Dosis erhielten, von Patienten, denen die empfohlene Lacosamid-Dosis verabreicht wurde.

Nach Dosen von 1'200 mg/Tag wurden Symptome, die das zentrale Nervensystem (z.B. Schwindelgefühl) und den Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen) betreffen, beobachtet. Diese klangen nach Dosisanpassung ab.

Die höchste berichtete Überdosis von Lacosamid war 12'000 mg in Kombination mit toxischen Dosen mehrerer anderer Antiepileptika. Der Patient war anfänglich komatös mit AV-Block und erholte sich dann aber vollständig ohne bleibende Folgen

Post-Marketing-Erfahrung

Nach akuten, einzelnen Überdosierungen zwischen 1'000 mg und 12'000 mg wurden Anfälle (generalisiert tonisch-klonische Anfälle, Status epilepticus) und Reizleitungsstörungen des Herzens beobachtet. Ein tödlich verlaufender Herzstillstand wurde bei einem Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren nach einer akuten Überdosis von 7'000 mg Lacosamid berichtet

Massnahmen bei Überdosierung

Es liegt kein spezifisches Antidot für eine Überdosis Lacosamid vor. Die Behandlung einer Überdosierung von Lacosamid sollte allgemeine unterstützende Massnahmen umfassen und kann gegebenenfalls auch eine Hämodialyse beinhalten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX18

Antiepileptika

Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.

Wirkungsmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lacosamid schützte vor Anfällen in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.

In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit

Die pivotalen Studien sowie die Langzeitstudien wurden mit der Tabletten-Formulierung durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Vimpat als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.

Vimpat 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von Nebenwirkungen des ZNS und des Gastrointestinaltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag.

Ziel der Studien, in die 1'308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1-3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung.

Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50%igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23% (Placebo), 34% (Lacosamid 200 mg) bzw. 40% (Lacosamid 400 mg).

Es liegen nicht ausreichende Daten zum Absetzen der gleichzeitig angewendeten Antiepileptika vor, um so eine Monotherapie mit Lacosamid zu erreichen.

Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsättigungsdosis mit der intravenösen Darreichungsform von Lacosamid wurde in einer multizentrischen, offenen Studie untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid durch eine einzelne intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschliesslich 200 mg) gefolgt von einer zweimal täglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenösen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.

Pharmakokinetik

Absorption

Lacosamid wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Lacosamid Tabletten liegt bei annähernd 100%. Nach oraler Einnahme steigt der Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs rasch an und erreicht Cmax etwa 0,5-4 Stunden nach der Einnahme. Vimpat Tabletten und Sirup zum Einnehmen sind bioäquivalent. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption.

Nach intravenöser Gabe wird Cmax am Ende der Infusion erreicht. Der Plasmaspiegel steigt nach oraler (100-800 mg) und intravenöser (50-300 mg) Gabe proportional zur Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,6 l/kg. Lacosamid bindet zu weniger als 15% an Plasmaproteine.

Metabolismus

95% der Dosis werden unverändert oder als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollständig geklärt.

Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverändertes Lacosamid (rund 40% der Dosis) und sein O-Desmethyl-Metabolit (weniger als 30%).

Eine polare Fraktion, vermutlich Serinderivate, die rund 20% im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Mengen (0-2%) im Humanplasma einiger Personen nachgewiesen werden. Weitere Metaboliten wurden in geringen Mengen (0,5-2%) im Urin gefunden.

Vor allem CYP2C19, 2C9 und 3A4 sind für die Bildung des O-Desmethyl-Metaboliten verantwortlich. Der pharmakokinetische Vergleich der Lacosamid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfähigem CYP2C19) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfähiges CYP2C19).

Der Plasmaspiegel von O-Desmethyl-Lacosamid beträgt rund 15% des Lacosamid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Aktivität.

Elimination

Die Elimination von Lacosamid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion und durch Biotransformation. Nach oraler und intravenöser Anwendung von radiomarkiertem Lacosamid wurden rund 95% der verabreichten Radioaktivität im Urin wiedergefunden und weniger als 0,5% in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs beträgt etwa 13 Stunden. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady-State-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit einem Akkumulationsfaktor von rund 2.

Steady-state-Konzentrationen einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg sind ungefähr vergleichbar mit einer zweimal täglichen oralen Einnahme von 100 mg.

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

Geschlecht

Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Lacosamid-Plasmaspiegel hat.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von Lacosamid bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung um 30%, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60%. Cmax war nicht beeinflusst.

Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50% verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war der Lacosamid-Plasmaspiegel erhöht (rund 50% höhere AUCnorm). Die höhere Exposition war zum Teil auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen. Die Verminderung der nicht-renalen Clearance bei den Patienten in der Studie führte schätzungsweise zu einem 20%igen Anstieg der AUC von Lacosamid. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht beurteilt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In einer Studie an älteren Männern bzw. Frauen, darunter 4 Patienten über 75 Jahren, war die AUC im Vergleich zu jungen Männern um rund 30% bzw. 50% erhöht. Dies hängt zum Teil mit dem geringeren Körpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Körpergewichts 26% bzw. 23%. Es wurde auch eine erhöhte Expositions-Variabilität beobachtet. Die renale Clearance von Lacosamid war bei den älteren Patienten dieser Studie nur geringfügig verringert.

Eine grundsätzliche Dosisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal höhere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht wie bei Patienten; die Spanne für die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.

In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Leberveränderungen beobachtet. Diese Veränderungen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Leberenzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Ausser der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach intravenöser Gabe von Lacosamid an anästhesierte Hunde eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrscheinlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese vorübergehenden Veränderungen begannen im gleichen Konzentrationsbereich wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus Affen wurden nach intravenösen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikulären Erregungsfähigkeit, AV-Block und atrioventrikuläre Dissoziation beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität

Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im in vitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.

Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1 und 3fachen der Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 400 mg/Tag).

Reproduktionstoxikologie

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgrösse und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da höhere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das embryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollständig charakterisiert werden.

Studien an Ratten haben ergeben, dass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.

Fertilität

Es wurden keine unerwünschten Wirkungen in Ratten auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet, mit Dosen, die Plasmakonzentrationen (AUC) erzeugten bis zu ungefähr die 2-fache Plasmakonzentration (AUC) im Mensch nach maximaler empfohlener Dosis für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Lacosamid Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» genannt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Bei 15-30 °C lagern.

Sirup: Bei 15-30 °C lagern. Nach dem Öffnen 4 Wochen haltbar.

Infusionslösung: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vimpat Infusionslösung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen, jede nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vimpat Infusionslösung ist bei Verdünnung mit den folgenden Lösungen für 24 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil. Sie sollte in Glas oder PVC-Beuteln bei Raumtemperatur gelagert werden:

Lösungen zur Verdünnung:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke.

Dextrose 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

Ringer-Laktat-Lösung für Injektionszwecke.

Arzneimittel mit Partikeln oder Verfärbungen sollte nicht verwendet werden.

Zulassungsnummer

59002, 59003, 59004 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

November 2014.

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