Binocrit Inj Loes 6000 E/0.6ml 6 Fertigspr 0.6 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Epoetinum alfa ADNr.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 80, Glycinum, Natrii chloridum, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

Fertigspritzen

Epoetinum alfa ADNr.

1000 IE/0,5 ml, (8,4 µg/0,5 ml).

2000 IE/1,0 ml, (16,8 µg/1,0 ml).

3000 IE/0,3 ml, (25,2 µg/0,3 ml).

4000 IE/0,4 ml, (33,6 µg/0,4 ml).

5000 IE/0,5 ml, (42,0 µg/0,5 ml).

6000 IE/0,6 ml, (50,4 µg/0,6 ml).

7000 IE/0,7 ml, (58,8 µg/0,7 ml).

8000 IE/0,8 ml, (67,2 µg/0,8 ml).

9000 IE/0,9 ml, (75,6 µg/0,9 ml).

10'000 IE/1,0 ml, (84,0 µg/1,0 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Symptomatische, bluttransfusionsbedürftige, chronische Anämie bei chronischer, fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Prädialyse- und Dialysepatienten). Binocrit darf ausschliesslich i.v. verabreicht werden.

Präoperativ mit Eigenblutspende

Stimulierung der Erythropoese zwecks Erhöhung der Eigenblutspenden und Beschränkung des Hämoglobinabfalls bei Patienten, die für grössere Wahloperationen vorgesehen sind und die erwartungsgemäss nicht die erforderliche Anzahl Einheiten Eigenblut spenden können.

Die Behandlung mit Binocrit sollte nur bei Patienten ohne Eisenmangel mit mittelschwerer Anämie (Hb 10–13 g/dl) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Massnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, und der geplante operative Eingriff einen grossen Blutvolumenersatz fordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen; 5 oder mehr Einheiten Blut bei Männern).

Anwendungsbeispiele: Niedrige Hämoglobinwerte, Eigenblutbedarf ≥5 Einheiten, kurze präoperative Vorbereitungszeit.

Binocrit darf ausschliesslich i.v. verabreicht werden.

Binocrit darf nur i.v. für die oben erwähnten Indikationen eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

1. Chronische Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf das Arzneimittel ausschliesslich intravenös verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe soll über 1–5 Minuten erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Hämoglobin-Zielkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l).

Initialbehandlung: Zu Beginn der Behandlung empfiehlt sich folgende Dosierung: 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht.

Die Weiterbehandlung richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten, das durchschnittlich bei einem Hämoglobinanstieg von unter 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) liegt. Falls erforderlich, sollte die Dosierung in 4-wöchigem Intervall um 25 IE/kg Körpergewicht erhöht werden, d.h. nach 4-wöchiger Initialbehandlung Übergang auf 3-mal wöchentlich 75 IE/kg Körpergewicht bis zum Erreichen eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30−0,35 vol/vol).

Falls das Hämoglobin unter der Behandlung mit 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht über 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) ansteigt, ist eine Dosisanpassung durch Weglassen von einer Injektion pro Woche vorzunehmen.

Der optimale Hämoglobinwert bleibt der Entscheidung des behandelnden Arztes vorbehalten; er liegt im Rahmen dieser Therapie nach bisherigen Erfahrungen bei 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol).

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dauerbehandlung: Erfahrungsgemäss benötigen Patienten mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert unter 6 g/dl (3,7 mmol/l) höhere Erhaltungsdosen als solche, die einen Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) haben.

Bei Patienten mit einem Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) liegt die wöchentliche Erhaltungsdosis im Allgemeinen bei 100 IE/kg Körpergewicht oder leicht darüber.

Der Eisen-Status sollte sowohl vor als auch während der Behandlung kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eisen ist gegebenenfalls die Dosierung von Binocrit zu reduzieren, um einen zu raschen und zu starken Anstieg des Hämoglobins zu verhindern.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialysepflichtig ist:

Zur Aufrechterhaltung eines optimalen Hämoglobinwertes von 10−12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) genügt im Allgemeinen eine Weiterbehandlung mit einer wöchentlichen Erhaltungsdosis, die im Durchschnitt bei 100–300 IE/kg Körpergewicht liegt, verteilt auf 2 oder 3 Einzelgaben.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist:

Während der Dauerbehandlung kann Binocrit 3-mal wöchentlich i.v. verabreicht werden. Eine adäquate Anpassung der Dosis und der Dosierungsintervallen sollte durchgeführt werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zu halten: Hb von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Verlängerte Dosierungsintervallen können eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Binocrit mit kürzeren Dosierungsintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Die Maximaldosis von 200 IE/kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich sollte nicht überschritten werden.

2. Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Binocrit darf ausschliesslich intravenös appliziert werden. Binocrit sollte jeweils nach Abschluss der Eigenblutspende verabreicht werden.

Initialbehandlung: Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf Patienten, die 2-mal wöchentlich Eigenblut spenden während 3 Wochen vor einer Wahloperation. Die wirksame Dosis für die Erhöhung der Erythropoese bei diesen Patienten variiert erfahrungsgemäss zwischen 150 und 300 IE/kg intravenös, 2-mal wöchentlich über 3 Wochen. Eine Dosis von 600 IE/kg 2-mal wöchentlich intravenös während 3 Wochen wird empfohlen für Patienten, bei denen eine maximale Stimulation der Erythropoese erforderlich ist, wie zum Beispiel:

  • Patienten, die ≥4 Einheiten Eigenblut spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), oder
  • bei Patienten, die ≥5 Einheiten spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≥11 g/dl, oder
  • bei Patienten mit kürzerer präoperativer Vorbereitungszeit (1−3 Wochen).

Der Hämoglobinwert ist wöchentlich zu kontrollieren.

Dauerbehandlung: Eine Dauerbehandlung ist nicht vorgesehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Wie bei jedem parenteral zu verabreichenden Arzneimittel, ist die Injektionslösung vor der Applikation auf Schwebepartikel und Verfärbung zu kontrollieren.

Intravenöse Injektion

Die Injektion von Binocrit ist in Abhängigkeit der Gesamtdosis über 1−5 Minuten vorzunehmen. Bei Hämodialysepatienten kann die Bolusinjektion während der Dialyse durch einen geeigneten venösen Port im Dialysesystem erfolgen. Alternativ kann die Injektion am Ende der Dialyse in die arteriovenöse Fistel erfolgen. Anschliessend mit 10 ml isotoner Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) nachspülen, um sicherzustellen, dass Epoetin alfa vollständig in den Kreislauf gelangt.

Bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen und Knochenschmerzen nach Applikation von Erythropoetin empfiehlt sich eine langsame Injektion über etwa 5 Minuten.

Binocrit eignet sich nicht für die Verabreichung als intravenöse Infusion und darf nicht zusammen mit anderen Substanzen bzw. Lösungen verabreicht bzw. verdünnt werden.

Die erste Verabreichung von Binocrit sollte nur unter klinischen Bedingungen und unter Einhaltung einer Beobachtungszeit von mindestens 4 Stunden erfolgen.

Beim Absetzen von Binocrit kann die Hämoglobin-Konzentration um mindestens 0,5 g/dl/Woche absinken.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Patienten, welche aufgrund einer Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) entwickeln, dürfen weder Binocrit noch ein anderes Erythropoetin erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Unkontrollierte Hypertonie.

Bei Vorliegen einer schweren akuten Anämie, die einer sofortigen Korrektur bedarf, stellt Binocrit keinen Ersatz für eine Notfalltransfusion dar.

Patienten, die im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen keine adäquate Thrombose-Prophylaxe erhalten können.

Patienten, die für eine grössere chirurgische Wahloperation vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, dürfen nicht mit Binocrit behandelt werden.

Patienten mit einer Vorgeschichte von thrombo-embolischen Ereignissen.

Alle in Verbindung mit autologen Blutspende-Programmen stehenden Kontraindikationen sollten auch bei den Patienten berücksichtigt werden, die im Rahmen einer autologen Blutspende mit Binocrit behandelt werden.

Maligne myeloische Erkrankungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binocrit wurde nur bei der i.v. Verabreichung in den unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» erwähnten Anwendungen untersucht bzw. belegt. Eine therapeutische Äquivalenz bzw. Austauschbarkeit von Binocrit mit anderen Epoetin-Präparaten bei weiteren Indikationen oder Anwendungsweisen ist NICHT gegeben. Unter anderem wurde die Sicherheit von Binocrit bei s.c. Gabe, u.a. im Hinblick auf das Auftreten einer Pure Red Cell Aplasia (PRCA) NICHT genügend untersucht und Binocrit ist in dieser Anwendungsweise NICHT zugelassen.

Bei allen Patienten, die mit Binocrit behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.

Binocrit sollte bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem oder schlecht kontrollierbarem Bluthochdruck nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, muss die Binocrit Behandlung abgebrochen werden. Binocrit sollte bei Patienten mit Epilepsie, epileptischen Anfällen in der Anamnese oder bei Erkrankungen, die mit einer Prädisposition für epileptische Anfälle assoziiert sind, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Binocrit sollte bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit von Binocrit wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund des verminderten Stoffwechsels, können Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine erhöhte Erythropoese unter Binocrit aufweisen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVE) wurde bei Patienten, die mit erythropoese-stimulierenden Produkten behandelt wurden, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang), wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolien, Thrombosen der Netzhaut und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet. Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetin alfa abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren.

Bei allen Patienten sind die Hämoglobinkonzentrationen engmaschig zu überwachen, da potenziell ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse mit tödlichem Ausgang besteht, wenn Patienten bei Hämoglobinkonzentrationen behandelt werden, die über den Zielwerten für die Indikation liegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Epoetin-alfa-Therapie bei Patienten mit zugrundeliegenden hämatologischen Erkrankungen (z.B. hämolytische Anämie, Sichelzellanämie, Thalassämie) wurde nicht untersucht.

Während der Binocrit-Behandlung kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten, dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmässig zu überwachen.

Vor Beginn einer Therapie mit Binocrit und vor einer Dosiserhöhung ist eine andere Ursache der Anämie abzuklären und zu behandeln, wie z.B. Vit. B12-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese, Aluminium-Intoxikation. In den meisten Fällen fallen die Serumferritinwerte simultan zum Anstieg des Hämatokrits. Um ein optimales Ansprechen auf Binocrit zu sichern, sollte ein ausreichender Eisenspeicher sichergestellt sein und wenn notwendig eine Eisensubstitution erfolgen:

  • Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritin unter 100 ng/ml liegt, wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200−300 mg täglich oral) empfohlen.
  • Patienten mit präoperativen Eigenblutspenden sollen mehrere Wochen vor der ersten Eigenblutspende eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten, um einen ausreichenden Eisenspeicher sicherzustellen. Die Eisensubstitution soll während der Behandlung mit Binocrit weitergeführt werden.

Unter Epoetin-alfa-Behandlung wurden sehr selten erste Anzeichen einer Porphyrie oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Porphyrie beobachtet. Bei Patienten mit bekannter Porphyrie sollte Epoetin alfa nur unter Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Das Arzneimittel darf nur intravenös verabreicht werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:

Unter Anwendung von Binocrit ist das Hämoglobin regelmässig zu bestimmen, bis ein stabiler Wert von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) erreicht ist. Anschliessend ist der Hämoglobinwert periodisch zu kontrollieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und sollte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko einer Zunahme des Bluthochdrucks zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10−12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindung gebracht werden.

Patienten mit chronischem Nierenversagen und unzureichender Hämoglobin-Antwort auf erythropoese-stimulierende Produkte können ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität aufweisen als andere Patienten.

In Einzelfällen wurde unter Epoetin alfa über Hyperkaliämie berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder steigendem Kaliumwert sollte, zusätzlich zu einer geeigneten Therapie für Hyperkaliämie, eine Unterbrechung der Binocrit Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte erwogen werden.

Bei Hämodialyse-Patienten sind Shunt-Thrombosen aufgetreten. Insbesondere bei Patienten, die eine Tendenz zu Hypotonie aufwiesen oder bei denen die Arteriovenöse Fistula Komplikationen bereitete (z.B. Stenosen, Aneurismen etc.). Für diese Patienten wird eine frühzeitige Shunt Revision und eine Thrombose-Prophylaxe durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure empfohlen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Binocrit-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.

Bei einigen Patientinnen mit Niereninsuffizienz setzte die Menstruation nach einer Therapie mit Epoetin alfa wieder ein. Die Möglichkeit einer eventuellen Schwangerschaft sollte diskutiert und die Notwendigkeit einer Kontrazeption beurteilt werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wurde Monate bis Jahre nach der Behandlung mit Epoetin alfa oder anderen Erythropoetinen, u.a. bei s.c. Verabreichung in seltenen Fällen eine Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia) festgestellt. Dieses zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Binocrit-Dosis.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust von Erythropoetinen, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1–2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen untersucht werden (z.B. Eisen-, Folsäure- und Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese). Wenn der Retikulozytenwert erniedrigt ist (<20'000/mm³), die Thrombozyten- und Leukozytenzahlen normal sind, und wenn kein anderer Grund eines Wirkverlustes gefunden wird, sollten die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt und eine Untersuchung des Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA erwogen werden. Falls eine PRCA (Erythroblastopenie) diagnostiziert wird, sollte Binocrit sofort abgesetzt werden. Aufgrund des Risikos von Kreuzreaktionen sollte keine andere Erythropoetin-Therapie begonnen werden. Falls indiziert, können diesen Patienten Blutkonserven transfundiert werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist:

Einige Patienten mit verlängerten Dosierungsintervallen (grösser als einmal wöchentlich) können keine ausreichenden Hämoglobinwerte erreichen und benötigen allenfalls eine Dosiserhöhung von Binocrit. Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Binocrit mit kürzeren Dosisintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Anämie-Behandlung mit Binocrit bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Auswirkungen auf das Tumorwachstum

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, welche in erster Linie die Produktion roter Blutzellen stimuliert. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden. Es gibt Bedenken, dass erythropoesestimulierende Produkte das Tumorwachstum stimulieren könnten. Binocrit ist nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie bei Krebspatienten.

Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemässiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.

Bei anämischen Patienten, die für einen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind, sollte die Ursache der Anämie untersucht und vor Beginn der Binocrit Therapie entsprechend behandelt werden. Thrombotische Ereignisse können ein Risiko für diese Patientengruppe darstellen. Diese Möglichkeit sollte sorgfältig gegenüber dem zu erwartenden Vorteil der Behandlung dieser Patientengruppe abgewogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ein routinemässiger Volumenersatz sollte berücksichtigt werden.

Zur besonderen Beachtung

Vor der Verabreichung von Binocrit an gesunde oder nicht-anämische Personen muss gewarnt werden (Thromboserisiko bei Polyglobulie).

Falls sich eine Hypertonie entwickelt, sollte eine Flüssigkeitsüberlastung ausgeschlossen werden. Eine strikte Behandlung der Hypertonie mit blutdrucksenkenden Präparaten, vorzugsweise mit Vasodilatatoren, ist angebracht, bevor auf «Trockengewicht» reduziert wird, da solches ein weiteres Ansteigen des Hämatokrits und damit der Viskosität bewirken kann.

Bei gegebenen Situationen ist eine Dosisreduktion resp. eine Unterbrechung der Binocrit-Therapie oder ein Aderlass vorzunehmen, insbesondere wenn die obere Grenze des Zielhämoglobin-Wertes überschritten wird oder das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) zugenommen hat (siehe auch indikationsspezifische Dosierungsempfehlungen).

Falls trotz energischer antihypertensiver Behandlung eine akute hypertensive Enzephalopathie mit oder ohne Krampfanfälle auftritt, ist die Behandlung mit Binocrit abzubrechen. Die Hämoglobin-Konzentration fällt danach wöchentlich um 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) ab.

EEG und CT sind hilfreich, um andere Ursachen für Krampfanfälle auszuschliessen.

Erneute Gaben von Binocrit sollten nur unter strenger Überwachung von Hämoglobin und Blutdruck gegeben werden, bis das Hämoglobin im Bereich von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) stabilisiert ist.

Interaktionen

Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Epoetin alfa den Metabolismus anderer Arzneimittel verändert. Arzneimittel, welche die Erythropoese verringern, können auch die Antwort auf Binocrit reduzieren.

Die erythropoetische Wirkung von Binocrit kann, im Falle von Eisenmangel, bei gleichzeitiger Gabe von Eisenpräparaten verstärkt werden.

Bei Patienten mit Aluminium-Intoxikation oder Infektionen kann die Wirkung von Binocrit verzögert oder abgeschwächt auftreten.

Die durch Binocrit bewirkte Erhöhung der Hämoglobin-Konzentration kann Substanzen gegen Angina pectoris in ihrer Wirkung verstärken.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antihypertensiva kann reduziert sein.

Es liegen Daten vor, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern die Wirkung beeinflusst.

Bei gleichzeitiger antikonvulsiver Therapie kann es zu einer Erhöhung der Krampfneigung kommen.

Weil Cyclosporin A an Erythrozyten gebunden wird, ist eine potentielle Interaktion mit Cyclosporin A gegeben. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A und Binocrit die Konzentration von Cyclosporin A im Blut bestimmt werden. Gegebenenfalls ist die Cyclosporin A Dosierung anzupassen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen mit einer fast 20-fachen der zur Anwendung bei Menschen empfohlenen Wochendosis führte Epoetin alfa zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn dies offensichtlich notwendig ist.

Stillzeit

Erythropoetin ist in der humanen Milch vorhanden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Epoetin alfa in die humane Milch übertritt, deshalb sollte während der Anwendung des Präparates abgestillt werden. Bei schwangeren und stillenden Patientinnen, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, wird die Anwendung von Binocrit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Epoetin alfa auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung während der Behandlung mit Binocrit ist ein dosisabhängiger Anstieg des Blutdruckes oder eine Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hypertonie. Der Blutdruck sollte, speziell zu Beginn der Behandlung, überwacht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Epoetin alfa berichtet wurden sind: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippe-ähnliche Symptome können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit erythropoese-stimulierenden Produkten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Hautausschlag (einschliesslich Urtikaria), anaphylaktische Reaktionen und Angioödem wurden berichtet.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die eine sofortige ärztliche Versorgung und intensivmedizinische Behandlung erforderten, traten unter Behandlung mit Epoetin alfa auch bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck auf. Als mögliches Warnsignal sollte besonders auf plötzlich auftretende stechende migräneartige Kopfschmerzen geachtet werden.

Klinische Studien

Aus insgesamt 3559 Patienten, die in 27 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten oder kontrollierten Standard of Care Studien teilnahmen, wurde das globale Sicherheitsprofil von Epoetin alfa bei 2136 anämischen Patienten untersucht. Für das Sicherheitsprofil wurden 228 mit Epoetin alfa behandelte Patienten mit chronischem Nierenversagen aus 4 klinischen Studien (2 Studien in der Prädialyse und 2 Studien in der Dialyse), 1404 Tumorpatienten aus 16 Studien bei Chemotherapie bedingter Anämie, 144 Patienten aus 4 Studien zur HIV Infektion, 147 Patienten aus 2 Studien mit Eigenblutspende-Programm und 213 Patienten aus 1 präoperativen Studie eingeschlossen. Unerwünschte Wirkungen, die in diesen Studien, bei ≥0,1% der mit Epoetin alfa behandelten Patienten beschrieben wurden, werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Hierunter werden nur Frequenzen zu den für Binocrit zugelassenen Indikationen aufgeführt.

Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten in klinischen Studien mit Epoetin alfa aufgetreten sind:

SystemorganklasseChronische NiereninsuffizienzEigenblutspende-Programm
PrädialyseDialyse
EPOPlazeboEPOPlazeboEPONicht ESA
N=131N=79N=97N=46N=147N=112
n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperkalämie3 (2)3 (4)10 (10)2 (4)NBNB

Nervensystem

Krampfanfälle1 (1)2 (3)2 (2)NBNBNB
Kopfschmerzen22 (17)14 (18)33 (34)20 (43)17 (12)16 (14)

Gefässe

Embolie & Thromboseb2 (2)NB15 (15)2 (4)6 (4)3 (3)
Tiefe VenenthromboseNBNBNBNB2 (1)2 (2)
ThromboseNBNB4 (4)1 (2)2 (1)NB
Hypertoniec35 (27)20 (25)32 (33)5 (11)NB2 (2)

Atmungsorgane

Husten5 (4)1 (1)9 (9)8 (17)2 (1)2 (2)
Kongestion der AtemwegeNBNB9 (9)2 (4)NBNB

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit14 (11)10 (13)23 (24)13 (28)26 (18)11 (10)
Durchfall16 (12)8 (10)7 (7)4 (9)5 (3)7 (6)
Erbrechen12 (9)6 (8)9 (9)8 (17)7 (5)1 (1)

Haut

Hautausschlaga8 (6)6 (8)11 (11)2 (4)3 (2)2 (2)

Muskelskelettsystem

Arthralgie16 (12)6 (8)23 (24)3 (7)3 (2)3 (3)
Knochenschmerzen1 (1)NB6 (6)1 (2)NB1 (1)
Myalgie3 (2)1 (1)6 (6)NB2 (1)3 (3)
Schmerzen in den Extremitäten7 (5)7 (9)15 (5)2 (4)6 (4)2 (2)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Schüttelfrost6 (5)2 (3)10 (10)3 (7)8 (5)4 (4)
Grippeartige Erkrankung1 (1)NB9 (9)6 (13)4 (3)1 (1)
Reaktionen an der Applikationsstelle14 (11)16 (29)1 (1)NBNB1 (1)
Fieber4 (3)4 (5)9 (9)6 (13)7 (5)3 (3)
Periphere Ödeme9 (7)10 (13)NBNB2 (1)2 (2)

EPO: Erythropoetin alfa.

ESA: Erythropoese stimulierendes Arzneimittel.

NB: nicht berichtet.

a Hautausschlag beinhaltet Urtikaria und Angioödem.

b Beinhaltet arterielle und venöse, fatale und nicht fatale Ereignisse wie tiefe venöse Thrombosen, pulmonare Embolien, Retinalthrombosen, arterielle Thrombosen (einschliesslich Myokardinfarkt), zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall einschliesslich Zerebralinfarkt und zerebrale Blutungen), transitorische ischämische Attacken und Shunt-Thrombosen (einschliesslich Dialyse-Geräte) und Thrombosen zwischen arteriovenösen Shunt Aneurismen.

c Hypertonie beinhaltet hypertenisve Krisen.

Postmarketing Überwachung

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung unter Binocrit berichtet wurden. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte).

Sehr selten (<1/10'000 Fälle pro Patientenjahr) wurde über eine durch Erythropoietin-Antikörper vermittelte reine Erythrozytenaplasie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) Monate bis Jahre nach Behandlung mit Binocrit berichtet.

Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von Binocrit berichtet wurden (die Häufigkeit ist geschätzt aufgrund der Spontanberichtsrate):

Blut

Sehr selten: durch Erythropoietin-Antikörper vermittelte reine Erythrozytenaplasie.

Sehr selten: Thrombozytämie.

Überdosierung

Das Ansprechen auf Binocrit ist dosisabhängig und individuell unterschiedlich. Von einer einmalig verabreichten Überdosis sind keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten, doch kann eine wiederholte Überdosierung zu Polyglobulie und Hypertonie führen. Entsprechende Massnahmen sind in den Kapiteln «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Zur besonderen Beachtung» angegeben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA01

Wirkmechanismus

Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das vorwiegend in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird. Es ist der entscheidende Regulator bei der Produktion von Erythrozyten. EPO greift in alle Phasen der erythroiden Reifung ein und hat seinen Haupteffekt auf der Stufe der erythroiden Vorläuferzellen. Nach Bindung von EPO an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Signalwege aktiviert, die die Apoptose beeinflussen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. In Ovarialzellen chinesischer Hamster exprimiertes, rekombinantes human-EPO (Epoetin alfa) hat eine Sequenz aus 165 Aminosäuren, die mit der Aminosäuresequenz von humanem EPO im Urin identisch ist. Mit funktionellen Untersuchungen sind beide nicht zu unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32'000 bis 40'000 Dalton.

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Produktion von Erythrozyten stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Zelloberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen (chronic renal failure = CRF) einschliesslich dialysepflichtigen sowie noch nicht dialysepflichtigen Patienten zur Behandlung einer Anämie und Aufrechterhaltung des Hämatokrits innerhalb des Konzentrationsbereichs von 30−36% geprüft.

In klinischen Studien mit Startdosen zwischen 50−150 IU/kg dreimal pro Woche sprachen etwa 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten bestand bei so gut wie allen Patienten kein Transfusionsbedarf mehr. Sobald der Hämatokrit-Konzentrationsbereich erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell angepasst.

In den drei grössten klinischen Studien an dialysepflichtigen Erwachsenen betrug die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Aufrechterhaltung eines Hämatokrits von 30−36% etwa 75 IU/kg dreimal pro Woche.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei Hämodialysepatienten mit chronischem Nierenversagen wurden nach sechsmonatiger Therapie anhand einer Bewertung von Fatigue, physischen Symptomen, sozialen Beziehungen und Depression («Kidney Disease Questionnaire») klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe aufgezeigt. Patienten der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden zudem in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sich zeigte, dass die Verbesserungen der Lebensqualität für weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.

Erwachsene mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien bei Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse, die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf eine Epoetin-alfa-Therapie ähnlich an wie Dialyse-Patienten. Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokritanstieg, wenn Epoetin alfa intravenös gegeben wurde. Weiterhin wurde gezeigt, dass Epoetin-alfa-Dosierungen von 75−150 IU/kg pro Woche einen Hämatokrit von 36−38% bis zu sechs Monate aufrechterhalten.

Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin-alfa-Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13,5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11,3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3; 95% Konfidenzintervall: 1,0; 1,7; p= 0,03).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binocrit bei der i.v. Verabreichung wurde in einer randomisierten, kontrollierten Phase III Studie belegt. Die Studie umfasste 478 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mit dem Referenzpräparat behandelt wurden. Im ersten verblindeten Teil der Studie wurden die Patienten randomisiert: Sie wurden zu einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung (n=164) oder einer Umstellung auf Binocrit (n=314) zugeteilt. In der Evaluierungsphase (Woche 25 bis 28) zeigten die Patienten, die mit Binocrit behandelt wurden einen Hämoglobinspiegel der mit ihrem Hämoglobinausgangswert vergleichbar war. Auch wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der wirksamen Dosierung beobachtet. Binocrit und das Referenzpräparat erwiesen sich als therapeutisch äquivalent. In einem anschliessenden zweiten, offenen Teil der Studie zur Erfassung weiterer Sicherheitsdaten wurden auch die Patienten der Referenzgruppe auf Binocrit umgestellt und für weitere 28 Wochen behandelt. Die Konversion vom Referenzpräparat zu Binocrit führte zu keinen relevanten Veränderungen in Bezug auf die Sicherheit. Das Sicherheitsprofil von Binocrit und dem Referenzpräparat zeigten sich als vergleichbar bei i.v. Anwendung.

Pharmakokinetik

Intravenöse Applikation

Elimination

Die Halbwertszeit von Erythropoetin nach intravenöser Gabe von 50−100 IE/kg beträgt bei gesunden Personen etwa 4 Stunden und 5 Stunden, bei Patienten mit Nierenerkrankungen nach intravenöser Gabe von 50, 100 und 150 IE/kg.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität: In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreodismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht.

Kanzerogenität: Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in-vitro Befunde mit Zellen aus humanen Gewebsproben. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist zurzeit unklar.

Mutagenität: Epoetin alfa zeigte keine Veränderungen im Mutagenitäts-(Ames) und Mikrokerntest.

Reproduktionstoxikologie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren oder schütteln. Nicht einnehmen. Binocrit Fertigspritzen können einmalig für maximal 3 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C!) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Binocrit darf nicht angewendet werden,

  • wenn die Lösung trüb ist oder Partikel enthält;
  • wenn die Versiegelung aufgebrochen ist;
  • wenn die Lösung versehentlich eingefroren wurde.

Die Fertigspritzen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt und nach Gebrauch fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59055 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

März 2015.

Verwendung dieser Informationen

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