Myozyme Trockensub 50 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alglucosidase alfa, in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary Zellen) rekombinant hergestellt.

Hilfsstoffe: Mannitol, monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat, dibasisches Natrium-phosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80 (wird zum Teil aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche à 50 mg.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 5 mg Alglucosidase alfa/ml. Nach der Verdünnung variiert die Konzentration zwischen 0,5 mg und 4 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myozyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase) indiziert.

Bei Patienten mit später Verlaufsform ist die Datenlage zur Wirksamkeit eingeschränkt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Myozyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen oder neuromuskulären Krankheiten verfügt.

Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.

Der Dosierungsfahrplan mit 2wöchigen Intervallen bei «late onset M. Pompe» beruht nur auf präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten etabliert.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten allmählich um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.

Ausgehend von einer umfassenden Beurteilung der Patientenreaktion im Hinblick auf alle klinischen Manifestationen der Krankheit sollte das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung routinemässig untersucht werden.

Pädiatrische Population und ältere Menschen

Es sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei Kindern, Jugendlichen oder älteren Patienten zu beachten.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht untersucht worden und für diese Patienten können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen

Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer, infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme angemessene medizinische Hilfsmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Hypersensitivitäts- oder anaphylaktischer Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantil onset und 28% der Patienten einer klinischen Studie mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Lungenentzündung, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.

Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder generelle Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika, Antipyretika bzw. Corticosteroiden konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten grösser ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der Herz- und Atemfunktion vor. Dies kann sie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen bei infusionsbedingten Reaktionen machen. Diese Patienten sollten daher während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden.

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung nachweisen.

Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht voll untersucht. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern scheint bei CRIM-negativen Patienten (kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse kein endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse kein endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) zu sein.

Allerdings treten hohe und persistierende Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten regelmässig überwacht werden.

Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, haben ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.

Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit früher Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.

Immunvermittelte Reaktionen

Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschliesslich ulzerativ nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und hohe Antikörpertiter (≥102400) aufwiesen trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.

Patienten sollten während der Behandlung mit Algucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch derVerabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einer immunvermittelten Reaktion sind gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten verlief eine erneute Verabreichung erfolgreich, so dass die Verabreichung von Alglucosidase alfa bei ihnen unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden konnte.

Anwendung von Immunsuppressiva

Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Einer kleinen Anzahl von Patienten wurden Immunsuppressiva im experimentellen Rahmen verabreicht, um zu überprüfen, ob die Entwicklung von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa reduziert oder verhindert werden kann. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet. Die Behandlung mit Immunsuppressiva kann bei Patienten mit Morbus Pompe also das Risiko für die Entwicklung schwerer Atemwegsinfektionen erhöhen. Daher ist die Anwendung von Immunsuppressiva sorgfältig abzuwägen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Da Alglucosidase alfa ein rekombinantes humanes Protein ist, sind Wechselwirkungen durch Metabolisierung am Cytochrom-P-450-System unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Sofern nicht absolut erforderlich, sollte Myozyme nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Stillzeit

Alglucosidase alfa könnte in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten vorliegen, welche Wirkung über die Muttermilch aufgenommene Alglucosidase alfa auf Neugeborene hat, wird empfohlen, während der Anwendung von Myozyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

Die meisten unerwünschten Ereignisse bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten UAWs verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen) auf. Von schweren infusionsbedingten Reaktionen, u.a. Nesselsucht, Rasselgeräusche, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie, wurde berichtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Organklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «Sehr häufig» (≥10%), «Häufig» (≥1%-<10%), «Gelegentlich» (≥0,1%-<1%), «Selten» (≥0,01%-<0,1%), «Sehr selten» (<0,01%).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform

SystemorganklasseBevorzugte BezeichnungHäufigkeit
ImmunsystemAnaphylaktischer Schocksehr selten
Psychiatrische StörungenErregunghäufig
Störungen des NervensystemsTremorhäufig
Funktionsstörungen des HerzensTachykardiesehr häufig (10%)
Zyanosehäufig
Funktionsstörungen der GefässeErrötensehr häufig (13%)
Hypertoniehäufig
Blässehäufig
Respiratorische, thorakale und mediastinale FunktionstörungenHustensehr häufig (13%)
Tachypnoesehr häufig (13%)
Gastrointestinale StörungenErbrechensehr häufig (10%)
Würgereflexhäufig
Nauseahäufig
Funktionstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesUrtikariasehr häufig (18%)
Exanthemsehr häufig (15%)
Makulöses Exanthemhäufig
Erythemhäufig
Makulopapulöses Exanthemhäufig
Papulöses Exanthemhäufig
Pruritushäufig
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der InjektionsstelleFiebersehr häufig (28%)
Schüttelfrosthäufig
Reizbarkeithäufig
UntersuchungenVerminderte Sauerstoffsättigunghäufig

Morbus Pompe in später Verlaufsform

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10-70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 5% der Patienten auftraten.

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, waren ein angioneurotisches Ödem und zwei anaphylaktische Reaktionen (Thoraxschmerz, Halsenge, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde, war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.

Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28% der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23%. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.

Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5% der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Nausea, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindel, Thoraxschmerzen, Hyperhidrose, Erröten, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen bei mindestens 5% der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie

SystemorganklasseBevorzugte BezeichnungMyozyme (n=60)Häufigkeit (%)(Anzahl Patienten)Placebo (n=30)Häufigkeit (%)(Anzahl Patienten)
UntersuchungenErhöhter Blutdruck5.0 (3)0
Störungen des NervensystemsKopfschmerzen8.3 (5)20.0 (6)
Schwindel6.7 (4)6.7 (2)
AugenKatarakt6.7 (4)3.3 (1)
Ohr und InnenohrHypoakusis3.3 (2)6.7 (2)
Gastrointestinale StörungenNausea8.3 (5)10.0 (3)
Erbrechen5.0 (3)0
Funktionstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesUrtikaria8.3 (5)0
Hyperhidrose8.3 (5)0
Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der KnochenMuskelzucken6.7 (4)3.3 (1)
Myalgie5.0 (3)3.3 (1)
Funktionsstörungen der GefässeErröten5.0 (3)0
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der InjektionsstelleMüdigkeit5.0 (3)13.3 (4)
Thoraxschmerzen6.7 (4)3.3 (1)
Asthenie06.7 (2)

Bei 2 von 9 an adultem Morbus Pompe leidenden Patienten, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u. a. erhöhter Pulsschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsröte, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindel auf. Die beiden Patienten mit adultem Morbus Pompe zeigten unterschiedliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die UAW waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.

Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten bei mehr als 1 Patienten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen auf, wie Hautausschlag, Erröten, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Erregung, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, vermehrter Tränenfluss, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Unruhe und Atemnot. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patient in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines angioneurotisches Ödems schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (<1%) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was lebenserhaltende Massnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten allgemein kurz nach Beginn der Infusion auf. Die Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.

Einige Stunden oder Tage nach der Infusion und für gewöhnlich für ein paar Tage andauernd wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit, . Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.

Post-Marketing Daten: Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Bekanntgeworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Arthralgie, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.

In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB07

Pharmakodynamik, Klinische Wirksamkeit

Morbus Pompe

Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung, deren Häufigkeit auf 1 pro 40000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophe Kardiomyopathie und fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.

Die klinische Symptomatik von Morbus Pompe kann als Krankheitsspektrum beschrieben werden, das von einer schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform (Symptome treten normalerweise im ersten Lebensjahr auf, niedrige Lebenserwartung) bis hin zu einer weniger schnell verlaufenden späteren Verlaufsform reicht.

Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herz- oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.

In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n=168) traten die Symptome im Durchschnitt im Alter von 2,0 Monaten auf, das mittlere Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26%, 9% und 7%.

Es wurde eine untypische, langsamer fortschreitende Form von infantilem Morbus Pompe beschrieben, die durch eine weniger schwere Kardiomyopathie und somit eine längere Überlebensdauer gekennzeichnet ist.

Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugendlichen- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4% der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.

Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beteiligung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerer körperlicher Behinderung und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu Gehunfähigkeit und Atemversagen führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöst voneinander.

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur führt (einschliesslich der Atemmuskulatur). Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n=42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.

Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.

Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose zur unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (N=18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (N=42) (Risk Ratio 0.05 (KI 95% 0.015, 0.147); p<0.0001).

Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im grenzwertigen Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 8 Patienten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.

Sieben der 18 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion, gemessen als altersentsprechende motorische Leistung nach dem Alberta Infant Motor Scale (AIMS), und konnten nach der letzten Studienuntersuchung selbstständig gehen. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bis zu der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.

Nach 52 Wochen der Behandlung erreichten 14 der 18 Patienten (77,8%) stabile oder verbesserte altersentsprechende Perzentile für das Gewicht (oberhalb des 3. Perzentils), 14 der 15 Patienten (93,3%) lagen oberhalb des 3. Perzentils für die Körpergrösse und 12 der 15 Patienten (80,0%) oberhalb des 3. Perzentils für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich bei 15 von 17 Patienten die altersentsprechenden Perzentile für das Gewicht, bei 10 von 16 Patienten für die Körpergrösse und bei 11 von 15 Patienten für den Kopfumfang weiter verbessert. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 13 Patienten im Gewicht, 12 Patienten in Körpergrösse und im Kopfumfang oberhalb des 3. Perzentils.

Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.

Eine zweite offene Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahre, mit einer vorwiegend atypischen Ausprägung der infantilen Verlaufsform. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über 121 Wochen median fort.

Primärer Endpunkt der Zentralstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2%) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7%) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6%) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.

Die Überlebensdauer der behandelten Patienten (N=21) wurde mit der Überlebensdauer einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (N=48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0.301 (KI 95% 0.11, 0.81 ); p=0.018).

Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient starb vorher).

Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.

52 Wochen nach der Behandlung zeigten 3 der 8 Patienten, von denen Daten verfügbar waren, eine Zunahme der motorischen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen als Ausgangsdaten und altersentsprechende Werte nach dem AIMS Test. Sechs der 11 Patienten mit vorhandenen Daten erreichten nach Woche 52 eine weitere Zunahme der motorischen Funktion (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Veränderung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.

Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der Patienten - unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten - einen Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.

Die Gesamtheit der Daten legt nahe, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im frühen Krankheitsstadium äusserst wichtig ist, um die bestmöglichen Ergebnisse bei Patienten mit infantiler Verlaufsform zu erzielen.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10-70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n=60) oder Placebo (n=30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).

Die Kritereien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit bestanden in der zurückgelegten Distanz (Meter) in 6 Minuten (6-Minute Walk Test, 6MWT) und der vorhergesagten FVC in% in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemessen durch 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemessen durch die vorhergesagte FVC in %) auf. Die geschätzte mittlere Entfernung, die in 6 Minuten zurückgelegt wurde, erhöhte sich bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25.13 Meter und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2.99 Meter, was auf einen statistisch signifikanten Unterschied von Myozyme im Vergleich zu Placebo von +28.12 Metern (p=0.0347) hinweist. Die geschätzte, mittlere vorhergesagte FVC (%) stieg um 1.20% bei den Myozyme-Patienten, und nahm bei den Placebo-Patienten um 2.20% ab, was einen statistisch signifikanten Unterschied von 3.40% (p=0.0055) darstellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-kontrollierten Studie

Myozyme(N=60)Placebo(N=30)

Strecke (Meter) des 6-Minuten Geh-Tests (6MWT)

Ausgangswert (vor der Behandlung)Mittelwert ± s.d.332.20 ± 126.69317.93 ± 132.29
Woche 78/Letzte BeobachtungMittelwert ± s.d.357.85 ± 141.32313.07 ± 144.69
Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA)Mittelwert(95% CI)25.13*(10.07, 40.19)-2.99*(-24.16, 18.18)
Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA)Mittelwert(95% CI)p-Wert28.12*(2.07, 54.17)0.0347
Wilcoxon-Mann-Whitney Testp-Wert0.0283

Forcierte Vitalkapazität (FVC, in Prozent des vorhergesagten Normalwertes)

Ausgangswert (vor der Behandlung)Mittelwert ± s.d.55.43 ± 14.4453.00 ± 15.66
Woche 78/Letzte BeobachtungMittelwert ± s.d.56.67 ± 16.1750.70 ± 14.88
Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA)Mittelwert(95% CI)1.20*(-0.16, 2.57)-2.20*(-4.12, -0.28)
Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA)Mittelwert(95% CI)p-Wert3.40*(1.03, 5.77)0.0055
Wilcoxon-Mann-Whitney Testp-Wert0.0026

* Schätzwerte basierend auf ANCOVA Adjustierung für Randomisierungs-Strata und Baseline-Beobachtung.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen

Drei unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurden durchgeführt:

  • In eine Studie in Italien wurden 74 Patienten mit der späten Verlaufsform eingeschlossen und bis zu 48 Monate nachbeobachtet.
  • In eine Studie in Deutschland wurden 38 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen und 36 Monate nachbeobachtet.
  • In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten.

Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, und andere Patienten hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen.

In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei rollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.

In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).

Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität in sitzender Position von 58-67%) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5% und +16%). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.

Zehn Patienten im Alter von 9-54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20-40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35% bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. In dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.

Pharmakokinetik

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.

Distribution und Elimination

Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw. die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/ml. Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC- und Cmax-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2-3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6-15 Jahren alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit früher Verlaufsform.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren ähnlich zu den Visiten in Woche 0, 12 und 52, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).

Distribution und Elimination

ParameterWoche 0Woche 12Woche 52
Cmax (µg/ml)385 ± 106349 ± 79370 ± 88
AUC (µg•hr/ml)2672 ± 11402387 ± 5552700 ± 1000
CL (ml/h)633 ± 175700 ± 244645 ± 198
Vss (l)69 ± 9270 ± 9170 ± 92
Effektive Halbwertszeit (h)2.4 ± 0.42.4 ± 0.32.5 ± 0.4

Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres Cmax wurde bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen. ln einer embryofötalen Studie an der Maus und Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10-40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität und zur Karzinogenität durchgefuhrt.

Sonstige Hinweise

Weisses bis cremefarbiges Pulver.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 bis 8 °C konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.

Da Myozyme kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiellen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sein denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Hinweise für die Handhabung

Anwendung aseptischer Technik:

Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.

Aufgrund der Protein-Eigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und im fertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde sollte die Verabreichung über einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengrösse von 0,2 Mikrometer erfolgen. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2 Mikrometer-Leitungsfilters sichtbare Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen. Da Myozyme keine Konservierungsmittel enthält, ist jede Durchstechflasche Myozyme nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution:

Den Inhalt jeder 50 mg-Flasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Fläschchenwand eintropfen und nicht direkt auf die gefriergetrocknete Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Das Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Fläschchen unverzüglich auf Feststoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen.

Verdünnung:

Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Drücken Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel heraus. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchloridlösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.

Anwendung:

Die fertige Infusionslösung sollte möglichst rasch im Anschluss an die Zubereitung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58038 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2016.

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